欧斯芬那

1适应症和用途

Osphena适用于：

中度至重度的性交困难，更年期引起的外阴和阴道萎缩的症状。

中度至重度阴道干燥的治疗，更年期引起的外阴和阴道萎缩症状。

Osphena剂量和给药

Osphena是一种雌激素激动剂/拮抗剂，对子宫内膜具有激动作用[见警告和注意事项（5.2） ]。

使用Osphena的时间应最短，与治疗目标和个别女性的风险相符。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

中度至严重的性交困难，更年期引起的外阴和阴道萎缩的症状

每天一次服用一粒60毫克含食物的片剂。

中度至重度阴道干燥的治疗，更年期引起的外阴和阴道萎缩症状

每天一次服用一粒60毫克含食物的片剂。

剂型和优势

Osphena片剂为白色至灰白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣的片剂，其中含有60 mg ospemifene，并在一侧刻有“ 60”。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均禁用Osphena：

• 未经诊断的生殖器异常出血。
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
• 活动性DVT，肺栓塞（PE）或这些病史。
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病[例如中风和心肌梗塞（MI）]或这些病史。
• 对Osphena或任何成分的超敏反应（例如，血管性水肿，荨麻疹，皮疹，瘙痒）。
• Osphena禁用于已怀孕或可能怀孕的女性。对孕妇服用奥芬菊可能会对胎儿造成伤害。在低于临床暴露量的剂量下，Ospemifene对胚胎胎具有致命的劳动困难，并增加了幼鼠的死亡，而在兔子中，以mg / m 2为基础，其胚胎胎致死率是临床暴露量的10倍。如果在怀孕期间使用了该药物，或者如果妇女在服用该药物时怀孕了，则应告知她对胎儿的潜在危害。

警告和注意事项

心血管疾病

心血管疾病，动脉血管疾病（例如高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和全身性疾病）的危险因素红斑狼疮）应适当处理。

中风

在Osphena的临床试验（治疗期长达15个月）中，Osphena 60 mg治疗组的血栓栓塞和出血性中风的发生率分别为每千妇女年1.13和3.39，而安慰剂中每千妇女年3.15和0 。

如果发生或怀疑有血栓栓塞性或出血性中风，应立即停用Osphena。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）单独治疗的50至79岁女性中，脑卒中的风险有统计学上的显着增加（每10例中有45例与33例相比）千妇女年）。风险增加已在第1年得到证实并持续存在。

冠状动脉心脏疾病

在Osphena临床试验中，接受60 mg ospemifene的女性发生了2例心肌梗塞（MI）。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂相比，单独接受雌激素的女性对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响。

静脉血栓栓塞

在Osphena临床试验中，接受Osphena 60 mg的女性发生了2例DVT。如果发生或怀疑有VTE，应立即停用Osphena。

如果可行，应在与血栓栓塞风险增加相关的类型的手术前或至少长期固定期间中止Osphena。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单独使用安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性发生VTE（DVT和PE）的风险有所增加（每千名女性30岁与22岁相比），尽管仅有DVT达到统计学显着性（每千名女性年23位对比15位）。在最初的两年中，VTE风险有所增加。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

Osphena是具有组织选择性作用的雌激素激动剂/拮抗剂。在子宫内膜中，Osphena具有激动作用。在Osphena临床试验（60 mg治疗组）中，未见子宫内膜癌病例暴露至52周。仅有一例单纯性增生而无异型性。在Osphena长达52周的治疗组中，子宫内膜增厚等于5 mm或更大，安慰剂组的比率为101.4 /千名女性，而20.9 /千名女性。直至52周治疗组，Osphena中任何类型的增生（弱，活跃，活动失调）子宫内膜的发生率为每千名女性26.3名，而安慰剂为每千名女性0名。在长达52周的治疗组中，子宫息肉的发生率在Osphena中为每千名女性19.6，而安慰剂为每千名女性8.3。

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素疗法会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到1年的时间内，与使用雌激素相关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长时间使用有关，在5至10年或更长的时间内，风险会增加15至24倍。停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。已显示在绝经后雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。在临床试验中未评估黄体酮与Osphena疗法的配合使用。

对所有使用Osphena的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

乳腺癌

乳腺癌女性中Osphena 60 mg尚未得到充分研究。因此，它不应该用于已知或怀疑患有乳腺癌的女性。

严重肝功能不全

Osphena不应用于患有严重肝功能不全的妇女[请参阅在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]
• 恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Osphena的安全性已在十项2/3期试验（N = 2209）中进行了评估，剂量为每天5至90 mg。这些研究的治疗持续时间从6周到15个月不等。大多数妇女（N = 1683）的治疗暴露时间长达12周。 847暴露时间长达52周（1年）。

Osphena 60 mg治疗组的血栓栓塞和出血性中风的发生率分别为每千妇女年1.13（报道血栓性中风1例）和每千妇女年3.39（报道的出血性中风3例）。血栓栓塞性中风）和每千名女性0年（分别在安慰剂中）。 Osphena 60 mg治疗组的1459名妇女中有2例DVT报道，安慰剂组的1136名妇女中1例DVT报道。

表1列出了在Osphena 60 mg治疗组中发生的不良反应比在安慰剂中发生的频率更高，在12周，双盲，安慰剂对照的临床试验中，不良反应的发生频率≥1％。表2列出了在Osphena 60 mg治疗组中发生的不良反应比在安慰剂中发生的频率更高，在所有长达52周的临床试验中，不良反应的发生频率均≥1％。

上市后经验

在批准使用奥司米芬的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

良性，恶性和非特异性肿瘤（包括囊肿和息肉）：子宫内膜增生，子宫内膜癌

免疫系统疾病：过敏性疾病，包括超敏反应，血管性水肿

神经系统疾病：头痛

血管疾病：深静脉血栓形成，血栓形成，肺栓塞

皮肤和皮下组织疾病：皮疹，皮疹红斑，全身性皮疹，瘙痒，荨麻疹

药物相互作用

Osphena主要由CYP3A4和CYP2C9代谢。 CYP2C19和其他途径有助于ospemifene的代谢。

雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂

不要将Osphena与雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂同时使用。尚未研究将Osphena与雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂同时使用的安全性。

氟康唑

氟康唑，一种中度CYP3A /强效CYP2C9 /中度CYP2C19抑制剂，不应与Osphena一起使用。氟康唑使ospemifene的全身暴露量增加了2.7倍。将氟康唑与奥司匹米芬一起给药可能会增加与奥斯芬纳有关的不良反应的风险[见临床药理学（12.3） ] 。

利福平

利福平是一种强CYP3A4 /中度CYP2C9 /中度CYP2C19诱导剂，可使ospemifene的全身暴露降低58％。因此，预期将Osphena与可诱导CYP3A4，CYP2C9和/或CYP2C19活性的利福平等药物合用会降低ospemifene的全身暴露，这可能会降低临床疗效[见临床药理学（12.3） ] 。

酮康唑

酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂，使ospemifene的全身暴露增加1.4倍。长期与ospemifene一起使用酮康唑可能会增加与Osphena相关的不良反应的风险[参见临床药理学（12.3） ] 。

华法林

重复使用奥司哌米芬对单次10 mg华法林剂量的药代动力学没有影响。没有进行过多次华法林剂量的研究。尚未研究过ospemifene对凝血时间（如国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT））的影响[见临床药理学（12.3） ] 。

高蛋白结合药物

奥司米芬与血清蛋白的结合超过99％，并可能影响其他药物的蛋白结合。将Osphena与蛋白高度结合的其他药物一起使用可能会导致该药物或ospemifene的暴露增加[见临床药理学（12.3） ] 。

多种酶抑制

将Osphena与已知抑制CYP3A4和CYP2C9同工酶的药物合用可能会增加与Osphena相关的不良反应的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

怀孕期间不建议

Osphena禁用于已怀孕或可能怀孕的女性。如果在怀孕期间使用了该药物，或者如果妇女在服用该药物时怀孕，则应告知她对胎儿的潜在危害[见禁忌症（4） ]。

根据动物数据，Osphena可能会增加妊娠和分娩期间不良结局的风险。母体毒性剂量的不利发现包括大鼠和兔子的胚胎胎儿致死率，以及大鼠的新生儿死亡率和难产。观察到的生殖作用与欧斯芬的雌激素受体活性一致并被认为与之有关。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

从植入到器官发生过程中观察了大鼠（0.1、1或4 mg / kg /天）和大鼠（3、10或30 mg / kg /天）对奥司米芬对胚胎胎儿发育的影响[妊娠日] （GD）在大鼠中为6-16，在兔中为GD6-18。在兔子中，以30 mg / kg / day的总吸收率增加（是人体暴露的10倍，基于体表面积mg / m 2 ）。在大鼠或兔子中均未观察到药物引起的畸形。

在从植入（GD6）到哺乳期（泌乳日（LD）21）处理的怀孕大鼠（0.01、0.05和0.25 mg / kg /天）中研究了欧司哌米芬对出生前和产后发育的影响。给予0.05或0.25 mg / kg /天的奥司哌米芬（以人体表面积mg / m 2为基础的人暴露量的0.8％至4％）的妊娠大鼠妊娠时间明显延长且困难，植入后损失增加，死幼仔数量增加出生时，产后流失的发生率增加。当药物暴露量高达人类暴露量的4％时，Ospemifene不会在妊娠大鼠的存活后代中引起不利影响。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Osphena是否会在人乳中排泄。没有关于Osphena对母乳喂养的孩子的影响或对产奶的影响的数据。服用Osphena时请勿母乳喂养。奥司米芬通过大鼠乳汁排出[见数据]。

数据

在一项非临床研究中，奥司哌米芬从大鼠乳汁中排泄，并以高于母体血浆中的浓度进行检测。

儿科用

儿童不宜使用Osphena。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老人用

在10项Osphena的2/3期临床试验的2209名接受Osphena治疗的女性中，> 19％的年龄在65岁以上。在这些女性和65岁以下的年轻女性之间，在安全性或有效性方面没有观察到有意义的临床差异。

肾功能不全

严重肾功能不全（CrCL <30 mL / min）的女性中奥司哌米芬的药代动力学与肾功能正常的女性相似[见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全的女性无需调整Osphena的剂量。

肝功能不全

尚未对严重肝功能不全的妇女（Child-Pugh C级）中的奥司哌米芬药代动力学进行研究；因此，对于严重肝功能不全的女性，请勿使用Osphena [请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ]。

在轻度至中度肝功能不全的女性与健康女性之间，未观察到与Osphena具有重要临床意义的药代动力学差异[见临床药理学（12.3） ]。

对于轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的女性，无需调整Osphena的剂量。

Osphena说明

Osphena是雌激素激动剂/拮抗剂。 Osphena不是一种激素。欧司哌米芬的化学结构如图1所示。

图1：化学结构

化学名称是Z-2- [4-（4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯基）苯氧基]乙醇，其化学式为C 24 H 23 ClO 2 ，其分子量为378.9 。欧司米芬为白色至类白色结晶粉末，不溶于水，可溶于乙醇。

每个Osphena片剂均含60毫克的欧司哌米芬。非活性成分包括胶体二氧化硅，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，聚乙二醇，聚维酮，预胶化淀粉，羟乙酸淀粉钠，二氧化钛和三醋精。

Osphena-临床药理学

作用机理

Osphena是具有组织选择性作用的雌激素受体激动剂/拮抗剂。它的生物学作用是通过与雌激素受体结合而介导的。这种结合导致某些组织中雌激素途径的激活（激动作用）和其他组织中雌激素途径的阻断作用（拮抗作用）。

药代动力学

吸收性

在禁食状态下对绝经后妇女单次口服Osphena 60 mg片剂后，在给药后约2小时（范围：1至8小时）达到峰值血清中值（见图2 ）。欧司哌米芬C max和AUC 0-inf的平均值分别为533 ng / mL和4165 ng∙hr / mL。在高脂/高卡路里（860 kcal）餐的绝经后妇女单次口服Osphena 60 mg片剂后，在给药后约2.5小时（范围：1至6小时）达到C max 。欧司哌米芬C max和AUC 0-inf的平均值分别为1198 ng / mL和7521 ng∙hr / mL。未评估ospemifene的绝对生物利用度。在使用奥司米芬胶囊制剂的情况下，奥司米芬显示出小于25至200 mg的剂量比例药代动力学。每日给药12周后，ospemifene相对于AUC 0-inf的累积约为2。欧司哌米芬给药9天后达到稳态。

图2：在美联储（N = 28）和禁食（N = 91）的绝经后妇女中，单次口服Osphena 60 mg片剂后，Ospemifene的平均血清浓度分布

食物效应

通常，食物使奥司米芬的生物利用度提高约2-3倍。在一项交叉研究比较中，与禁食相比，绝经后女性服用高脂/高热量餐（860 kcal）的单剂量欧斯芬纳60毫克片剂可使C max和AUC 0-inf分别比禁食增加2.3倍和1.7倍。健康）状况。在有食物的情况下，消除半衰期和达到最大浓度的时间（T max ）不变。在两项使用不同的欧司哌米芬片剂配方对健康男性进行的食品效果研究中，低脂/低热量餐（300 kcal）下的C max和AUC 0-inf分别增加了2.3倍和1.8倍，分别增加了3.6倍和3.6倍。与禁食相比，高脂肪/高热量餐（860大卡）分别高2.7倍。 Osphena应与食物一起服用[见剂量和用法（2.1） ]。

分配

Osphena与血清蛋白高度结合（> 99％）。表观分布体积为448L。

代谢

用人肝微粒体进行的体外实验表明，ospemifene主要通过CYP3A4，CYP2C9和CYP2C19进行代谢。主要代谢物是4-羟基ospemifene。使用总体方法，表观总体清除率为9.16 L / hr。

排泄

绝经后妇女中奥司哌米芬的表观终末半衰期约为26小时。口服奥司哌米芬后，约有75％和7％的剂量分别从粪便和尿中排出。尿中不到ospemifene剂量的0.2％不变地排泄。

在特定人群中使用

小儿科

尚未评估ospemifene在儿科患者中的药代动力学[请参见在特定人群中的使用（8.4） ]。

老年医学

在年龄（40至80岁）方面，未发现ospemifene药代动力学的差异[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

种族

种族对Ospemifene药代动力学没有临床相关影响。

肾功能不全

在患有严重肾功能不全（CrCL <30 mL / min）的女性中，高脂/高卡路里餐后单次60 mg剂量后，ospemifene的C max和AUC 0-inf降低21％，而升高20％ ，分别[参见在特定人群中使用（8.6） ]。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全的妇女（Child-Pugh A级），高脂/高卡路里餐后单次60 mg剂量的欧司哌米芬的C max和AUC 0-inf分别降低21％和9.1％，与肝功能正常的女性相比。在患有中度肝功能不全的妇女（Child-Pugh B级）中，高脂/高热量餐单次60 mg剂量后，ospemifene的C max和AUC 0-inf分别升高1％和29％，与肝功能正常的女性相比。尚未评估严重肝功能损害对ospemifene药代动力学的影响[参见警告和注意事项（5.3） ，以及在特定人群中的使用（8.7） ]。

药物相互作用

Ospemifene主要由CYP3A4和CYP2C9代谢。 CYP2C19和其他途径有助于ospemifene的代谢。为了降低药效，在体外研究中提示奥司哌米芬是CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8，CYP2D6和CYP3A4的弱抑制剂。欧司米芬不是体外重要的P-糖蛋白底物;没有进行体内转运蛋白研究。

共同给药药物对欧斯米芬的药代动力学的影响

氟康唑（CYP3A4 / CYP2C9 / CYP2C19抑制剂）

在禁食的情况下，在第1天给予400 mg氟康唑（一种中度CYP3A /强效CYP2C9 /中度CYP2C19抑制剂），然后在禁食后第2至5天给予200 mg。在氟康唑给药后大约一小时的第5天，早餐后给药ospemifene 60 mg（两片面包加火腿，奶酪，几片黄瓜和/或西红柿以及果汁）。在禁食的条件下，再服用三天的氟康唑200 mg。十四名绝经后妇女多次服用氟康唑后，奥司哌米芬的C max和AUC 0-inf分别增加了1.7倍和2.7倍[见药物相互作用（7.2） ]。

利福平（CYP3A4 / CYP2C9 / CYP2C19诱导剂）

利福平600毫克每天下午一次，连续5天（午饭前至少一小时或饭后两小时）。在禁食过夜后的第6天，在喂食条件下（两片面包加火腿，奶酪，几片黄瓜和/或西红柿以及果汁）在早上服用60毫克欧司哌米芬。十二名绝经后妇女多次服用利福平600毫克后，欧司哌米芬的C max和AUC 0-inf分别降低了51％和58％。利福平和CYP3A4的其他诱导剂预计会降低ospemifene的全身暴露[见药物相互作用（7.3） ]。

酮康唑（CYP3A4抑制剂）

早餐后连续4天每天一次给予酮康唑400 mg。在禁食过夜后的第5天，在喂食条件下（两片面包加火腿，奶酪，几片黄瓜和/或番茄以及果汁）共同服用400毫克的酮康唑和60毫克的欧司哌米芬。每天一次给予酮康唑连续3天（第6至8天）。在十二名绝经后妇女中，单剂量60 mg的ospemifene和多剂量的酮康唑的共同给药分别使C max和AUC 0-inf分别增加1.5倍和1.4倍[见药物相互作用（7.4） ]。

奥美拉唑（CYP2C19抑制剂）

给予40毫克奥美拉唑（一种中度CYP2C19抑制剂）5天。在第5天，奥美拉唑给药后约1个小时，早餐后服用欧司哌米芬60 mg（两片面包加火腿，奶酪，几片黄瓜和/或西红柿以及果汁）。十四名绝经后妇女多次服用奥美拉唑后，C max和AUC 0-inf分别升高了1.20和1.17倍。

欧司米芬对共同给药药物药代动力学的影响

华法林

在16例绝经后妇女中测定其为CYP2C9的快速代谢者（CYP2C9 * 1 / * 1或CYP2C9 *）的轻食早餐（两片面包，火腿和奶酪以及果汁），每天一次，持续12天后，给予60 mg奥司米芬1 / * 2）。在第8天，清淡早餐一小时后服用10毫克华法林和10毫克维生素K。有和没有ospemifene的S-华法林的C max和AUC 0-inf的几何平均比（90％CI）分别为0.97（0.92-1.02）和0.96（0.91-1.02）。多剂量的ospemifene不会显着影响单剂量的华法林的药代动力学。没有进行过多次华法林剂量的研究。

奥美拉唑

十四名绝经后妇女在午后便餐后7天，每天一次服用奥司米芬60 mg。在禁食过夜后的第8天，至少在10小时的早晨服用20毫克的奥美拉唑。在第8天不给予ospemifene。在有和没有ospemifene的情况下，在3小时时间浓度下的代谢指数（omeprazole / 5- hydroxyomeprazole ）和AUC 0-8hr的几何平均比为0.97。由于奥司哌米芬与奥美拉唑的给药之间存在明显的时间间隔，目前尚不清楚奥司哌米芬是否会影响CYP2C19代谢药物的药代动力学。

安非他酮

十六名绝经后妇女（非CYP2B6 * 6纯合子）在晚餐后连续7天每天一次给予Ospemifene 60 mg。在禁食过夜后的第8天，早晨在禁食条件下服用单次150 mg剂量的缓释安非他酮。有和没有ospemifene的安非他酮的C max和AUC 0-inf的几何平均比率（90％CI）分别为0.82（0.75-0.91）和0.81（0.77-0.86）。羟基安非他酮（通过CYP2B6形成的活性代谢物，含和不含ospemifene的Cmax和AUC 0-inf ）的几何平均比（90％CI）分别为1.16（1.09-1.24）和0.98（0.92-1.04）。

咪达唑仑

15名绝经后妇女每天服用一次Ospemifene 60 mg，持续14天。在第14天，给予单次5 mg剂量的咪达唑仑（一种CYP3A4底物）。所有剂量的咪达唑仑和欧司哌米芬在喂养状态下于早晨（即，在标准早餐后和每天的同一时间）给药。具有和不具有欧司哌米芬的咪达唑仑的C max和AUC 0-inf的几何平均比（90％CI）分别为1.05（0.95-1.16）和0.87（0.82-0.92）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在对雌性小鼠进行的为期2年的致癌性研究中，欧司哌米芬的口服剂量为100、400或1500 mg / kg /天。没有在雄性小鼠中进行致癌性评估。基于AUC，在人暴露量的4和5倍时，肾上腺荚膜下细胞腺瘤显着增加，而在人暴露量的5倍时，肾上腺皮质肿瘤显着增加。在卵巢中，还发现了性索/间质肿瘤，肾小管间质瘤，颗粒细胞瘤和黄体瘤的增加。这些发现的发生量是基于AUC的人暴露剂量的2至5倍，并且可能与奥司哌米芬对小鼠的雌激素/抗雌激素作用有关。

在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，以10、50或300 mg / kg /天的剂量口服欧司哌米芬。在所有ospemifene剂量水平下，男性胸腺瘤明显增加，女性胸腺瘤明显增加，是基于AUC的人暴露的0.3到1.2倍。在肝脏中，在所有欧司哌米芬剂量水平下，雌性肝细胞瘤均增加。

诱变

在没有和有代谢激活剂系统的情况下，在鼠伤寒沙门氏菌菌株或小鼠淋巴瘤L5178Y细胞的胸苷激酶（tk）基因座的Ames试验中，Ospemifene在体外没有遗传毒性。在体内测试中，ospemifene在标准小鼠骨髓微核测试中或在大鼠肝脏中确定DNA加合物时没有遗传毒性。

生育能力受损

没有直接评估ospemifene对生育力的影响。在雌性大鼠和猴子中，每天重复口服，观察到卵巢和子宫重量减少，黄体数量减少，卵巢囊肿增加，子宫萎缩和周期中断。在雄性大鼠中，注意到前列腺和精囊的萎缩。在动物中观察到的对生殖器官的影响与奥司哌米芬的雌激素受体活性以及对生育能力的损害相一致。

临床研究

在4项安慰剂对照临床试验（3项12周疗效试验和1项52周长期安全试验）中，检查了Osphena对绝经后妇女中度至重度外阴和阴道萎缩症状的有效性和安全性。在四项安慰剂对照试验中，共有1100名妇女接受了安慰剂，而1416名妇女接受了60毫克的Osphena。

试验1是一项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照，平行组的试验，纳入了826名年龄在41至81岁（平均59岁）之间的健康状况良好的绝经后女性，她们的基线水平≤5％阴道涂片上的浅表细胞，阴道pH值大于5.0，并且识别出至少一种中度至重度的阴道症状，被认为对她最困扰（阴道干燥，性交时疼痛[性交困难]或阴道刺激/痒）。治疗组包括30 mg ospemifene（n = 282），60 mg ospemifene（n = 276）和安慰剂（n = 268）。评估所有妇女从基线到第12周的平均主要变化的改善，其主要共同功效变量为：外阴和阴道萎缩的最严重症状（MBS）（定义为该妇女确定的个体中度至重度症状） （在基线时最麻烦），阴道涂片上的阴道浅表和阴道副基底细胞百分比以及阴道pH值。在完成12周后，允许子宫完整的女性参加40周的双盲延伸研究，而没有子宫完整的女性被允许参加52周的开放标签延伸研究。

Trial 2 was a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial that enrolled 919 generally healthy postmenopausal women between 41 to 79 years of age (mean 59 years of age) who at baseline had ≤5 percent superficial cells on a vaginal smear, a vaginal pH >5.0, and who identified either moderate to severe vaginal dryness (dryness cohort) or moderate to severe dyspareunia (dyspareunia cohort) as most bothersome to her at baseline. Treatment groups included 60 mg ospemifene (n=463) and placebo (n=456). Primary endpoints and study conduct were similar to those in Trial 1.

Trial 3 was a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial that enrolled 631 generally healthy postmenopausal women between 40 and 80 years of age (mean 60 years of age) who at baseline had ≤5 percent superficial cells on a vaginal smear, a vaginal pH >5.0, and had moderate to severe vaginal dryness as the self-reported most bothersome symptom of VVA. Treatment groups included 60 mg ospemifene (n=316) and placebo (n=315). Primary endpoints and study conduct were similar to those in Trials 1 and 2. In Trial 3, 52 healthy postmenopausal women in the 60 mg ospemifene treatment group and 53 in placebo received treatment for up to 52-weeks.

Trial 4 was a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, long-term safety trial that enrolled 426 generally healthy postmenopausal women between 49 to 79 years of age (mean 62 years of age) with an intact uterus. Treatment groups included 60 mg ospemifene (n=363) and placebo (n=63).

Effects on Dyspareunia

In Trials 1 and 2, the modified intent-to-treat population of women treated with ospemifene when compared to placebo demonstrated a statistically significant improvement (least square mean change from baseline to Week 12) in the moderate to severe most bothersome symptom of dyspareunia (Trial 1, p=0.0012 and Trial 2, p<0.0001). See Table 3 . A statistically significant increase in the proportion of superficial cells and a corresponding statistically significant decrease in the proportion of parabasal cells on a vaginal smear were also demonstrated (p<0.0001 for both trials). The mean reduction in vaginal pH between baseline and Week 12 was also statistically significant (p<0.0001 for both trials).

Effects on Vaginal Dryness

All three trials evaluated the most bothersome symptom of vaginal dryness. Trial 2 did not demonstrate a statistically significant improvement in the moderate to severe most bothersome symptom of vaginal dryness. In Trials 1 and 3, the modified intent-to-treat population of women treated with ospemifene when compared to placebo demonstrated a statistically significant improvement in the moderate to severe most bothersome symptom of vaginal dryness (Trial 1, p=0.0136 and Trial 3, p<0.0001). See Table 4 . A statistically significant increase in the proportion of superficial cells and a corresponding statistically significant decrease in the proportion of parabasal cells on a vaginal smear were also demonstrated (p<0.0001 for both trials). The mean reduction in vaginal pH between baseline and Week 12 was also statistically significant (p<0.0001 for both trials).

供应/存储和处理方式

供应方式

Osphena tablets are white to off-white, oval, biconvex, film coated tablets containing 60 mg of ospemifene and engraved with "60" on one side. They are available as follows:

储存和处理

Store at 20ºC to 25ºC (68ºF to 77ºF);允许在15ºC到30ºC（59ºF到86ºF）之间进行偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved labeling (Patient Information).

过敏反应

Inform postmenopausal women who have had hypersensitivity reactions to Osphena, such as angioedema, urticaria, rash, and pruritus, that they should not take Osphena [see Contraindications (4) ] .

Vaginal Bleeding

Inform postmenopausal women of the importance of reporting unusual vaginal bleeding to their healthcare providers as soon as possible [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Hot Flashes or Flushes

Osphena may initiate or increase the occurrence of hot flashes in some women [see Adverse Reactions (6.1) ] .

US Patent Nos. 6,245,819 – 9,566,252 – 8,236,861 – 8,470,890 – 8,772,353 – 9,241,915 – 9,855,224 – 8,642,079