帕地西兰钠

介绍

靶向运甲状腺素蛋白mRNA的小干扰RNA（siRNA）。 ^1个

帕地西兰钠的用途

遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性

遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性病（由FDA指定为这种用途的孤儿药）的患者的多发性神经病的治疗。 ^{1 2 3 4}

Patisiran钠剂量和给药

一般

• 由医疗专业人员进行准备和管理。 ^1个

• 在输液期间以及输注后（如果有临床指征）监视患者输液相关反应的体征和症状。 ^1个

• 含IV皮质类固醇（如磷酸地塞米松10 mg或同等），口服对乙酰氨基酚（500 mg），IV H ₁受体拮抗剂（盐酸苯海拉明50 mg或同等水平）和IV H ₂受体拮抗剂（例如雷尼替丁50）至少在输注开始前60分钟服用。 ¹可以根据需要给予更多或更高剂量的处方药；如果无法使用或不能耐受静脉注射制剂，请使用等效的口服剂量。 ^1个

• 在耐受patisiran输注但正在经历与糖皮质激素类药物治疗相关的不良反应的患者中，应将皮质类固醇的剂量减少2.5 mg增量，直至静脉注射地塞米松的最低磷酸盐剂量为5 mg或同等水平。 ^1个

行政

IV管理

有关溶液和药物的兼容性信息，请参见稳定性下的兼容性。

使用非卧式输液泵通过静脉输注进行管理。 ^1个

请勿与其他静脉注射药物混合或稀释。 ^1个

仅可通过自由流动的专用IV管线以及带有内置聚醚砜过滤器（孔径为1.2 µm）的输液器进行输液。 ¹静脉输液管线和输液器应不含邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）。 ^1个

输注后用0.9％氯化钠注射液冲洗IV管线。 ^1个

稀释

在静脉输注之前，必须过滤并稀释市售的patisiran钠脂质复合物注射浓缩液。 ^1个

根据患者的体重和建议的剂量确定所需的小瓶数量。 ¹从冰箱中取出样品瓶，使其达到室温。 ^1，不要摇动或旋涡小瓶。 ^1个

注射浓缩液应为白色至类白色均匀溶液；如果观察到变色或颗粒物，请勿使用。 ¹在药瓶内表面可见的白色至灰白色涂层不应影响药物的质量。 ^1个

将小瓶的全部内容物抽入单个注射器中。 ¹取下针头，然后用0.45 µm的聚醚砜注射器过滤器更换。 ¹使用过滤针将注射器的内容物注入无菌容器中。 ¹要准备最终的稀释溶液以进行输注，请将适量的过滤后的溶液从无菌容器转移到无DEHP的输液袋中，并用0.9％氯化钠注射液稀释至200 mL的总体积。 ¹轻轻倒置输液袋进行混合。 ^1个

小瓶不含防腐剂；仅用于单次使用。 ¹丢弃所有未使用的部分。 ^1个

稀释后立即给药；如果无法立即使用，则可在室温（≤30°C）下将输液袋存放长达16小时（包括输液时间）。 ¹不要冻结。 ^1个

管理率

在最初的15分钟内以大约1 mL / min的初始速率注入大约80分钟，然后以大约3 mL / min的速度注入其余的输液。 ^1个

如果发生与输液有关的反应，请根据严重程度考虑减慢或中断输液。 ¹如果输液中断，则症状消失后，可以考虑以较慢的速度恢复输液。 ¹ （请参阅“注意事项”中与输注相关的反应。）

剂量

以patisiran表示的patisiran钠剂量。 ^1个

大人

遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性

多发性神经病

剂量基于实际体重。 ^1个

体重≥100kg的患者：每3周一次静脉输注0.3 mg / kg。 ^1个

体重<100 kg的患者：每3周静脉输注30 mg。 ^1个

如果错过了剂量，则应在3天内尽快给予错过的剂量，并在定期安排的时间（即从错过的剂量发生之日起3周）给予下一次剂量。 ¹如果未在3天内给予错过的剂量，请调整给药时间表以维持建议的3周给药间隔。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全（AST> ULN且胆红素浓度正常，或胆红素浓度> ULN的1-1.5倍）的患者无需调整剂量。 ^1个

未在中度或重度肝功能不全患者或先前接受肝移植的患者中进行过研究。 ^1个

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全的患者（估计GFR 30至<90 mL /分钟/1.73 m ² ），无需调整剂量。 ^1个

没有对患有严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者进行研究。 ^1个

老年患者

≥65岁的老年患者无需调整剂量。 ^1个

帕地西兰钠的注意事项

禁忌症

• 制造商未声明。 ^1个

警告/注意事项

输注相关反应

已报告了与输液有关的反应（例如潮红，背痛，恶心，腹痛，呼吸困难，头痛）。 ^{1 4 5 6}

在输液开始前至少60分钟对患者进行药物治疗。 ¹ （请参阅“剂量和管理”下的“常规”。）

在输液过程中监视患者输液相关反应的体征和症状。 ¹如果发生与输液有关的反应，请考虑减慢或中断输注，并根据临床指示提供适当的药物治疗（例如皮质类固醇）。 ¹如果输液中断，请在症状缓解后考虑以较慢的速度恢复输液。 ¹如果发生严重或危及生命的反应，请永久停止输液。 ^1个

维生素A浓度降低

用patisiran治疗可能会降低血清维生素A浓度。 ^1个

接受patisiran的患者应补充建议的每日维生素A（RDA） ^。1制造商指出，不应尝试超过RDA的剂量以达到正常的血清维生素A浓度，因为血清浓度不能反映总维生素A在身体里。 ^1个

将出现提示维生素A缺乏症（例如夜盲症）的眼部症状的患者转诊给眼科医生。 ^1个

免疫原性

检测到抗Patisiran抗体（通过测量对药物制剂脂质成分具有特异性的抗体）。 ¹抗体似乎并未影响patisiran的功效，安全性，药代动力学或药效学；但是，没有足够的数据得出明确的结论。 ^1个

特定人群

怀孕

没有关于孕妇使用patisiran的数据。 ^1个

在动物研究中观察到发育毒性（例如，胚胎胎儿死亡率，胎儿体重减少）和母体毒性。 ^1个

哺乳期

不知道是否分配到人乳中。 ¹哺乳期大鼠乳汁中未检测到药物；但是，该制剂中存在一些脂质成分。 ¹该药物对哺乳婴儿或产奶量的影响尚不清楚。 ^1个

考虑母乳喂养的好处和药物对妇女的重要性；还应考虑药物或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的潜在不利影响。 ^1个

儿科用

小儿患者的安全性和疗效尚未确立。 ^1个

老人用

相对于年轻人，安全性或疗效没有总体差异，但不能排除敏感性增加的可能性。 ^1个

肝功能不全

未对中度或重度肝功能不全患者进行研究。 ¹轻度肝功能损害预计不会影响patisiran暴露。 ^1个

肾功能不全

没有对患有严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者进行研究。 ¹预期轻度或中度肾功能损害不会影响patisiran暴露。 ^1个

常见不良反应

上呼吸道感染， ¹输液相关反应， ^{1 4}消化不良， ¹呼吸困难， ¹肌肉痉挛， ¹关节痛， ¹红斑， ¹支气管炎， ¹眩晕。 ^1个

帕地西兰钠的相互作用

迄今为止，尚无正式的药物相互作用研究。 ¹不是CYP同工酶或转运蛋白的底物，抑制剂或诱导剂。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物

在人群药代动力学分析中，同时使用强效或中度CYP3A诱导剂或抑制剂不会影响patisiran药代动力学。 ^1个

预计不会受到CYP同工酶抑制剂或诱导剂的影响。 ^1个

Patisiran钠药代动力学

年龄，种族，性别和抗体发育不会影响patisiran的稳态药代动力学。 ^1个

吸收性

生物利用度

推荐剂量在24周后达到稳态。 ^1个

发病时间

单剂量0.3 mg / kg服用后10-14天内，血清平均甲状腺素浓度降低了约80％。 ^{1 6}

持续时间

在整个3周的给药间隔中，血清甲状腺素蛋白的浓度持续降低。 ^1个

血浆浓度

静脉注射单剂量后，在0.01-0.5 mg / kg的剂量范围内，血浆峰值浓度和全身暴露以线性和剂量比例的方式增加。 ^{1 5 6}

特殊人群

轻度肝功能不全（AST> ULN，胆红素正常，或胆红素> ULN的1-1.5倍）：对全身暴露无影响。 ^1个

轻度或中度肾功能不全（估计GFR≥30至<90 mL /分钟/1.73 m ² ）：对全身暴露无影响。 ^1个

分配

程度

主要分布于肝脏； ^{1 5}小部分分布在其他有开窗上皮的器官（例如脾脏）中。 ⁵不散布到CNS或眼睛中。 ⁵

不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

低（≤2.1％结合血清白蛋白和人_α1 -酸糖蛋白）。 ^1个

消除

代谢

被核酸酶代谢成各种长度的核苷酸。 ^1个

淘汰路线

清除主要是通过新陈代谢。 ^1个

<1％的尿液原样排泄。 ^1个

半衰期

3.2天^1个

稳定性

存储

肠胃外

注射浓缩液

2–8°C。 ¹不要冻结；如果冷冻，则丢弃小瓶。 ^1个

稀释后立即给药；或者，可以在室温（<30°C）下保存长达16小时（包括输注时间）。 ¹不要冻结。 ^1个

兼容性

有关伴随使用引起的系统性相互作用的信息，请参见相互作用。

肠胃外

解决方案兼容性1

药物相容性

请勿与其他药物混合或稀释。 ^1个

动作

• 双链siRNA，靶向并引起转甲状腺素蛋白mRNA的野生型和突变体的遗传保守序列降解；通过这种RNA干扰机制，可降低遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性患者的甲状腺素转运蛋白（致病蛋白）。 ^{1 3 4 5 7 8}

• 产生高水平的运甲状腺素蛋白“抑制”（抑制基因表达），并降低血清运甲状腺素蛋白浓度约80–88％。 ^{1 4 5 6 7 8}

• 可商购获得的脂质复合物，其由封装在脂质纳米颗粒中的siRNA分子组成；基于脂质的递送系统对于将药物靶向递送至主要产生运甲状腺素蛋白的肝脏至关重要。 ^{3 6 7 8 9}

给病人的建议

• 输注相关反应的风险。 ¹劝告患者，如果出现与输液有关的反应的体征和/或症状（例如潮红，呼吸困难，胸痛，皮疹，心律加快，面部水肿），应立即通知临床医生。 ^1个

• 建议患者服用维生素A的RDA的重要性^。1劝告患者，如果他们遇到暗示维生素A缺乏症的眼部症状（例如，夜盲症），请告知临床医生，并将出现这种症状的患者转诊给眼科医生。 ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品，以及任何伴随疾病（例如，肾脏疾病，肝病）的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于patisiran：静脉注射液

需要立即就医的副作用

除了所需的效果，patisiran可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用patisiran时，请立即咨询您的医生或护士是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 身体疼痛或疼痛
• 胸部紧迫感
• 发冷
• 咳嗽
• 呼吸困难
• 耳部充血
• 温暖的感觉
• 发热
• 头痛
• 失去声音
• 鼻充血
• 恶心
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 模糊的视野
• 胸痛
• 咳嗽产生粘液
• 头晕
• 干眼症
• 晕倒
• 剧烈的心跳缓慢
• 在眼前看到漂浮的黑斑或物质

罕见

• 注射部位起泡，结,、发炎，瘙痒或变红，皮肤灼热，疼痛，发红或肿胀
• 皮肤颜色，疼痛，压痛或脚或腿肿胀的变化
• 龟裂，干燥，鳞屑状的皮肤

不需要立即就医的副作用

可能会发生patisiran的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• Belching
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 胃灼热
• 消化不良
• 肌肉痉挛
• 旋转感
• 胃部不适，不适或疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于patisiran：静脉注射液

一般

最常见的不良反应包括与输液有关的反应，例如潮红，背痛，恶心，腹痛，呼吸困难和头痛。 ^[参考]

心血管的

据报道房室心脏传导阻滞（2.7％）；在3个案例中，这是一个完整的AV块。

常见（1％至10％）：房室传导阻滞

呼吸道

上呼吸道感染包括鼻咽炎，上呼吸道感染，呼吸道感染，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，病毒性上呼吸道感染，上呼吸道充血。据报道，接受安慰剂治疗的患者中有21％患有上呼吸道感染。

非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（29％）

常见（1％至10％）：呼吸困难，支气管炎

眼科

常见（1％至10％）：干眼，视力模糊，玻璃体漂浮物

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉痉挛，关节痛

其他

普通（1％至10％）：眩晕

皮肤科

常见（1％至10％）：红斑

胃肠道

常见（1％至10％）：消化不良

免疫学的

没有证据表明抗药物抗体的存在会影响该药物的临床功效，安全性或药代动力学或药效动力学特征，但是，数据有限。

常见（1％至10％）：抗体形成

本地

输注相关反应（IRR）包括但不限于：关节痛或疼痛（包括背部，颈部或肌肉骨骼疼痛），潮红（包括面部或皮肤红斑疼痛），恶心，腹痛，呼吸困难或咳嗽，胸闷或胸痛，头痛，皮疹，发冷，头晕，疲劳，心率或心increased增加，低血压，高血压和面部浮肿。在临床试验期间，所有患者均接受了处方药治疗。大多数经历IRR的患者在前2次输注中都经历过IRR。 IRR导致5％的患者输液中断，导致永久中断的患者不到1％。最常见的IRR是潮红，背痛，恶心，腹痛，呼吸困难和头痛。输注过程中发生了严重的低血压和晕厥反应。少于0.5％的输液中观察到外渗;体征和症状包括静脉炎或血栓性静脉炎，输注或注射部位肿胀，皮炎（皮下炎症），蜂窝组织炎，红斑或注射部位发红，灼热感或注射部位疼痛。

非常常见（10％或更多）：与输液有关的反应（19％）

罕见（0.1％至1％）：外渗

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人剂量用于淀粉样变性甲状腺素蛋白淀粉样变性病

剂量基于实际体重；应在输注开始前至少60分钟进行服药

体重少于100千克：每3周通过静脉输注0.3毫克/千克
体重100公斤或以上：每3周静脉输注30毫克

在最初的15分钟内，初始输注速度应约为1 mL / min，然后在其余输注时应提高至约3 mL / min；如果发生输液相关反应，则输液时间可能会延长；请参阅管理建议以获取输液说明

预防：在输液当天至少在输液开始前60分钟服用：
-对乙酰氨基酚500毫克口服
-IV皮质类固醇（例如地塞米松10毫克或同等水平）
-IV H1阻滞剂（例如苯海拉明50毫克或同等剂量）
-IV H2阻滞剂（例如雷尼替丁50 mg或同等水平）

评论：
-需要采取药物治疗以减少与输注相关的反应（IRR）的风险。
-如果没有或不能耐受静脉内的前药治疗，可以使用口服等效药物
-如果患者耐受输注，但对糖皮质激素类药物的用药有不良反应，则以2.5 mg的增量减少皮质类固醇，以最小的地塞米松IV剂量5 mg或等效
-一些患者可能需要额外或更高剂量的一种或多种处方药以降低IRR的风险。

用途：用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病。

肾脏剂量调整

轻度或中度肾功能不全：不建议调整
严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：无可用数据

肝剂量调整

轻度肝功能损害（胆红素为正常[1xULN]上限的1倍，AST小于1 x ULN；或胆红素大于1且小于1.5 x ULN）：不建议调整
中度至重度肝功能损害：无可用数据

预防措施

禁忌症：无

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物应由医疗专业人员进行管理
-所有患者均应接受处方药治疗，以减少输注相关反应（IRR）的风险

静脉输液
-使用专用输液器，其输液器包含1.2微米聚醚砜在线输液过滤器和不含邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（不含DHEP）的输液器
-通过自由流动的静脉通路进行管理；监测可能的渗透；涉嫌外流应根据当地非农操作标准进行管理
-在最初的15分钟内，初始输注速率应约为1 mL / min，然后在其余输注中增加至约3 mL / min
-如果发生IRR，则输注时间可能会延长
-完成输液后冲洗线

错过剂量：如果错过剂量，应尽快服用
-如果在错过剂量的3天内给药，可以按原定时间表恢复给药
-如果在错过剂量后超过3天给药，则每3周继续给药，此后

储存要求：
-小瓶应在36F至46F（2C至8C）的温度下冷藏保存；不要冻结；如果冻结则丢弃
-可以在室温（最高77F [25C]）下保存14天

重构/准备技术：
-给药前应过滤此药物（0.45微米聚醚砜注射器），并在0.9％氯化钠（总体积200 mL）输液袋中稀释
-输液袋应不含邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（不含DHEP）
-轻轻倒袋混合溶液；不要摇请勿与其他药物混合或稀释
-制备后应立即施用稀释液；但是，可以在室温（最高86F [30C]）下保存长达16小时（包括输注时间）；不要冻结

一般：
-血清TTR是视黄醇结合蛋白的载体（参与血液中维生素A的运输）；治疗超过18个月时，血清视黄醇结合蛋白平均降低了45％，血清维生素A降低了62％。

监控：
-监测输液相关反应
-监测维生素A缺乏症

患者建议：
-患者应了解可能发生与输液有关的反应，并且将提供处方药以减少反应的机会。
-患者应了解治疗会导致血清维生素A水平降低，患者需要补充建议的每日维生素A补充量。
-出现提示维生素A缺乏症的眼部症状（例如，夜视或夜盲症，持续干眼，眼睛发炎，角膜发炎或溃疡，角膜增厚或角膜穿孔）的患者应通知其医疗保健专业人员。
-即将怀孕或打算怀孕的患者应与他们的医疗保健提供者交谈。