Precedex的适应症和用法

重症监护室镇静

Precedex适用于在重症监护环境中对最初插管和机械通气的患者进行镇静。 Precedex应通过连续输注给药，不超过24小时。

Precedex已在拔管前，拔管期间和拔管后连续注入机械通气患者中。拔管前不必中断Precedex。

程序性镇静

Precedex适用于在外科手术和其他手术之前和/或期间对非插管患者进行镇静。

Precedex剂量和管理

剂量指导

• Precedex剂量应个性化并滴定至所需的临床反应。
• Precedex不适用于持续时间超过24小时的输液。
• Precedex应使用可控输注设备进行给药。

剂量信息

剂量调整

由于可能的药效相互作用，因此，与其他药物合用时，可能需要减少Precedex或其他伴随麻醉剂，镇静剂，催眠药或阿片类药物的剂量[见药物相互作用（7.1） ] 。

成年肝功能不全患者和老年患者可能需要考虑减少剂量[参见警告和注意事项（5.7） ，在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ] 。

溶液制备

在处理Precedex期间，必须始终保持严格的无菌技术。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

Precedex注射液200 mcg / 2 mL（100 mcg / mL）

Precedex必须在注射前用0.9％氯化钠注射液稀释至所需浓度（4 mcg / mL）。溶液的制备方法相同，无论是用于负荷剂量还是用于维持输注。

要准备输液，请撤回2 mL Precedex注射液，然后添加到48 mL的0.9％氯化钠注射液中，总计50 mL。轻轻摇动以使其混合均匀。

Precedex在0.9％氯化钠注射液，80 mcg / 20 mL（4 mcg / mL），200 mcg / 50 mL（4 mcg / mL），400 mcg / 100 mL（4 mcg / mL）和1,000 mcg / 250 mL中（4微克/毫升）

0.9％氯化钠溶液中的Precedex注射液装在装有预先混合的，准备使用的盐酸右美托咪定盐酸盐在0.9％氯化钠水溶液中的玻璃容器中。这些制剂无需进一步稀释。

使用其他液体进行管理

Precedex输液不应与血液或血浆通过同一静脉内导管共同给药，因为尚未建立物理相容性。

已证明Precedex与以下药物一起使用时不相容：两性霉素B，地西epa。

已证明Precedex与以下静脉注射液兼容时：

• 水中0.9％氯化钠
• 5％葡萄糖水溶液
• 20％甘露醇
• 乳酸林格氏液
• 100 mg / mL硫酸镁溶液
• 0.3％氯化钾溶液

与天然橡胶的相容性

兼容性研究表明，Precedex可能被某些类型的天然橡胶吸收。尽管Precedex具有一定的作用，但建议使用由合成或涂层的天然橡胶垫圈制成的给药组件。

剂型和优势

Precedex注射液透明无色，可按以下方式使用。

Precedex注射

Precedex注射液，在玻璃瓶中注入200 mcg右美托咪定/ 2 mL（100 mcg / mL）。稀释后使用。

Precedex在0.9％氯化钠注射液中

Precedex注射液，在玻璃小瓶中80 mcg右美托咪定/ 20 mL（4 mcg / mL）。可以使用。

Precedex注射液，玻璃瓶中200 mcg右美托咪定/ 50 mL（4 mcg / mL）。可以使用。

Precedex注射液，在玻璃瓶中加入400 mcg右美托咪定/ 100 mL（4 mcg / mL）。可以使用。

Precedex注射液，在玻璃瓶中加入1,000 mcg右美托咪定/ 250 mL（4 mcg / mL）。可以使用。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

药物管理

Precedex应该仅由在重症监护或手术室环境中管理患者的技术人员服用。由于Precedex具有已知的药理作用，因此在接受Precedex时应持续监测患者。

低血压，心动过缓和窦性发作

据报道，Precedex给药在年轻，健康的成人迷走神经张力高或采用不同的给药途径（包括快速静脉内或推注给药）的年轻人中，Precedex给药具有临床上重要的心动过缓和窦性发作发作。

低血压和心动过缓的报道与Precedex输注有关。其中一些案件导致死亡。如果需要医学干预，则治疗可包括减少或停止Precedex的输注，增加静脉输液的速率，下肢抬高以及使用加压药。由于Precedex具有增加迷走神经刺激引起的心动过缓的潜力，因此临床医生应做好干预的准备。应考虑静脉给予抗胆碱能药（例如格隆溴铵，阿托品）以改变迷走神经张力。在临床试验中，格隆溴铵或阿托品有效治疗大多数Precedex诱发的心动过缓。但是，在一些患有严重心血管功能障碍的患者中，需要采取更先进的复苏措施。

对患有严重心脏传导阻滞和/或严重心室功能不全的患者服用Precedex时应谨慎。由于Precedex会降低交感神经系统的活动，低血容量，糖尿病或慢性高血压的患者以及老年患者的低血压和/或心动过缓可能更为明显。

在临床试验中，将其他血管扩张药或阴性变时药与Precedex并用，未观察到药物药效的累加作用。但是，当此类药物与Precedex并用时应谨慎。

短暂性高血压

暂时性高血压主要是在负荷剂量期间与Precedex的初始外周血管收缩作用相关。尽管降低负荷输注速率可能是理想的，但通常并不需要治疗短暂性高血压。

可燃性

已经观察到一些接受Precedex的患者在被刺激时会引起唤醒和警觉。在没有其他临床体征和症状的情况下，仅此一项不应视为缺乏疗效的证据。

退出

重症监护室镇静

不论剂量如何，给药期长达7天，在停用研究药物后的最初24小时内，有12（5％）名Precedex成年受试者经历了至少1次与停药有关的事件，而有7名（3％）Precedex成年受试者经历了至少1次事件。研究药物终止后24至48小时。最常见的事件是恶心，呕吐和躁动。

在成年受试者中，研究停药后48小时内需要干预的心动过速和高血压的发生频率<5％。如果在停止Precedex支持治疗后出现心动过速和/或高血压。

程序性镇静

在成年受试者中，在中断Precedex的短期输注（<6小时）后没有出现戒断症状。

耐受和速动

右美托咪定超过24小时的使用与耐受性和速激肽作用以及不良反应的剂量相关增加有关[见不良反应（6.1） ] 。

肝功能不全

由于Precedex清除率随肝功能损害的严重程度而降低，因此，对于肝功能受损的患者，应考虑减少剂量[见剂量和给药方法（ 2.2，2.3） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 低血压，心动过缓和鼻窦停止[参见警告和注意事项（5.2） ]
• 短暂性高血压[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

重症监护病房和程序镇静研究中，发生在2％以上患者中的最常见的治疗性不良反应包括低血压，心动过缓和口干。

重症监护室镇静

不良反应信息来自于Precedex在重症监护室中进行的镇静镇静的持续输注试验，其中1,007名成年患者接受了Precedex。平均总剂量为7.4 mcg / kg（范围：0.8至84.1），每小时平均剂量为0.5 mcg / kg / hr（范围：0.1至6.0），平均输注时间为15.9小时（范围：0.2至157.2） ）。人口年龄在17-88岁之间，43％≥65岁，男性77％，白人93％。表2中提供了发生率> 2％的治疗紧急不良反应。最常见的不良反应是低血压，心动过缓和口干[参见警告和注意事项（5.2） ] 。

不良反应信息还来自Precedex的安慰剂对照连续输注试验，用于外科重症监护室，其中387名成年患者接受了Precedex的治疗时间少于24小时。最常观察到的治疗紧急事件包括低血压，高血压，恶心，心动过缓，发烧，呕吐，缺氧，心动过速和贫血（见表3 ）。

在一项对照临床试验中，在成人患者中，将Precedex与咪达唑仑的ICU镇静时间超过24小时进行了比较。表4提供了在随机对照长期连续重症监护室镇静研究中右美托咪定或咪达唑仑治疗的患者中发生的关键治疗紧急不良事件。表4列出了与剂量相关的受试者增加的百分比（％）表5提供了Precedex组中通过维持调整剂量率范围的紧急不良事件。

Precedex和Midazolam的下列不良事件分别发生在2％至5％之间：急性肾衰竭（2.5％，0.8％），急性呼吸窘迫综合征（2.5％，0.8％）和呼吸衰竭（4.5％，3.3％） 。

程序性镇静

不良反应信息来自两项程序性镇静试验[见临床研究（14.2） ] ，其中318名成年患者接受了Precedex。平均总剂量为1.6 mcg / kg（范围：0.5至6.7），每小时平均剂量为1.3 mcg / kg /小时（范围：0.3至6.1），平均输注时间为1.5小时（范围：0.1至6.2） ）。人口年龄在18至93岁之间，ASA I–IV为30％≥65岁，男性为52％，白种人为61％。

表6提供了发生时> 2％的发生治疗急救不良反应。最常见的不良反应是低血压，心动过缓和口干[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。下表中注明了应报告为不良反应的生命体征的预定标准。在两项研究中，Precedex组和比较组之间呼吸频率和低氧的减少相似。

上市后经验

在Precedex的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

低血压和心动过缓是在药物批准后使用Precedex相关的最常见不良反应。

药物相互作用

麻醉剂，镇静剂，催眠药，阿片类药物

Precedex与麻醉剂，镇静剂，催眠药和阿片类药物并用可能会增强疗效。专门研究证实七氟醚，异氟烷，异丙酚，阿芬太尼和咪达唑仑具有这些作用。 Precedex和异氟烷，异丙酚，阿芬太尼和咪达唑仑之间没有药代动力学相互作用。但是，由于可能的药效相互作用，当与Precedex并用时，可能需要减少Precedex或伴随麻醉剂，镇静剂，催眠药或阿片类药物的剂量。

神经肌肉阻滞剂

在一项针对10名健康成人志愿者的研究中，以1 ng / mL的血浆浓度给予Precedex 45分钟后，与罗库溴铵给药相关的神经肌肉阻滞程度没有临床意义的增加。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

没有对孕妇使用Precedex进行充分且对照良好的研究。在体外人胎盘研究中，发生了右美托咪定的胎盘转移。在怀孕大鼠的一项研究中，皮下注射放射性标记的右美托咪定可观察到右美托咪定的胎盘转移。因此，应该预期人类会接触到胎儿，并且只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Precedex。

在胎儿器官发生期间（从妊娠第5天到第16天）皮下注射右美托咪定后，大鼠未观察到致畸作用，剂量最高为200 mcg / kg（代表的剂量约等于人体最大推荐人静脉注射剂量）胎儿器官形成期间（从妊娠第6至18天）静脉内注射右美托咪定后的剂量，最高剂量为96 mcg / kg（约等于人体暴露量的一半，基于最大血浆剂量）时间曲线比较）。然而，在皮下注射剂量为200 mcg / kg的大鼠中，观察到胎儿毒性，如植入后损失增加和幼崽减少所证明。大鼠的无效剂量为20 mcg / kg（根据体表面积比较，该剂量小于推荐的最大人类静脉注射剂量）。在另一项生殖毒性研究中，从妊娠第16天到断奶，从妊娠第16天开始以8和32 mcg / kg皮下注射右美托咪定给怀孕大鼠皮下注射（根据体表面积比较，该剂量小于人推荐的最大静脉注射剂量）被观察。另外，当允许32 mcg / kg组的后代交配时，在第二代后代中观察到胎儿和杀胚胎毒性升高，运动发育延迟。

人工与分娩

尚未研究Precedex在人工和分娩过程中的安全性。

护理母亲

尚不清楚Precedex是否从人乳中排泄。皮下注射给哺乳雌性大鼠的放射性标记的右美托咪定从牛奶中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此在对哺乳妇女服用Precedex时应格外小心。

儿科用

尚未确定小儿患者手术或ICU镇静的安全性和有效性。进行了一项针对儿童患者的评估者盲试验和两项针对新生儿的开放标签研究，以评估ICU镇静效果。这些研究未达到其主要功效终点，所提交的安全性数据不足以全面表征Precedex对该患者人群的安全性。尚未评估Precedex在儿科患者中用于程序镇静的用途。

老人用

重症监护室镇静

临床研究中共有729名患者年龄在65岁以上。共有200位年龄在75岁以上的患者。在65岁以上的患者中，服用Precedex后观察到心动过缓和低血压的发生率较高[参见警告和注意事项（5.2） ] 。因此，可以考虑在65岁以上的患者中降低剂量[参见剂量和用法（ 2.2，2.3） ，临床药理学（12.3） ]。

程序性镇静

临床研究中共有131位患者年龄在65岁以上。共有47位年龄在75岁以上的患者。与65岁以下（47％）的患者相比，在65岁以上（72％）和75岁以上（74％）的Precedex治疗患者中低血压发生率更高。建议在10分钟内减少0.5 mcg / kg的负荷剂量，对于65岁以上的患者应考虑减少维持输注。

肝功能不全

由于Precedex清除率随肝功能损害严重程度的增加而降低，因此应考虑在肝功能受损的患者中降低剂量[见剂量和给药方法（ 2.2，2.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Precedex（右美托咪定盐酸盐）不是受控物质。

依存关系

Precedex的潜在依赖性尚未在人类中进行研究。但是，由于对啮齿动物和灵长类动物的研究表明，Precedex表现出与可乐定相似的药理作用，因此，在突然停药时，Precedex可能会产生可乐定样戒断综合征[见警告和注意事项（5.5） ] 。

过量

在一项研究中对Precedex的耐受性进行了研究，在该研究中，健康成人受试者的给药剂量为推荐剂量0.2至0.7 mcg / kg / hr或更高。在这项研究中达到的最大血药浓度约为治疗范围上限的13倍。在达到最高剂量的两个受试者中观察到的最显着效果是一级房室传导阻滞和二级心脏传导阻滞。房室传导阻滞未发现血液动力学损害，心脏传导阻滞在一分钟内自发消退。

在重症监护室的镇静研究中，有五名成年患者接受了过量的Precedex。这些患者中有两个没有症状报告。一名患者在10分钟内接受了2 mcg / kg的负荷剂量（是推荐负荷剂量的两倍），一名患者接受了0.8 mcg / kg / hr的维持输液。另外两名在10分钟内接受2 mcg / kg负荷剂量的患者出现心动过缓和/或低血压。一名接受未稀释Precedex负荷快速推注剂量（19.4 mcg / kg）的患者因心脏骤停而成功复活。

Precedex说明

Precedex（右美托咪定盐酸盐）注射液是一种无菌，无热原的溶液，适合稀释后静脉输注。 0.9％氯化钠注射液中的Precedex（盐酸右美托咪定）是适合于静脉输注的无菌，无热原的即用型溶液。盐酸右美托咪定是美托咪定的S-对映异构体，化学上描述为（+）-4-（S）-[1-（2,3-二甲基苯基）乙基] -1H-咪唑单盐酸盐。 Precedex的分子量为236.7，经验式为C 13 H 16 N 2 ∙HCl，结构式为：

盐酸右美托咪定是一种白色或几乎白色的粉末，易溶于水，pKa为7.1。其在辛醇中的分配系数：pH 7.4的水为2.89。

Precedex注射液是透明无色的等渗溶液，pH值为4.5至7.0。每毫升在水中含有118 mcg右美托咪定盐酸盐，相当于100 mcg（0.1 mg）右美托咪定和9 mg氯化钠在水中，稀释后使用。该溶液不含防腐剂，不含任何添加剂或化学稳定剂。

含0.9％氯化钠注射液的Precedex为无色等渗的透明溶液，pH为4.5至8.0。每毫升水中含有4.72 mcg右美托咪定盐酸盐，相当于4 mcg（0.004 mg）右美托咪定和9 mg氯化钠，可随时使用。该溶液不含防腐剂，不含任何添加剂或化学稳定剂。

Precedex-临床药理学

作用机理

Precedex是相对选择性α2 -肾上腺素能受体激动剂与镇静性质。缓慢静脉注射中低剂量（10–300 mcg / kg）的动物后，观察到Alpha 2选择性。两者的α1和α2的活性，观察到下列高剂量的缓慢静脉输注（≥1,000微克/ kg）或快速静脉内给药。

药效学

在一项针对健康志愿者（N = 10）的研究中，当在推荐剂量范围（0.2–0.7 mcg / kg）内通过静脉输注Precedex时，呼吸频率和血氧饱和度保持在正常范围内，没有呼吸抑制的迹象。 / hr）。

药代动力学

静脉内给药后，右美托咪定表现出以下药代动力学参数：快速分布阶段，分布半衰期（t 1/2 ）约为6分钟；最终消除半衰期（t 1/2 ）约为2小时；稳态分配量（V ss ）约为118升。间隙估计约为39 L / h。与清除率估计相关的平均体重为72千克。

当通过静脉内输注给药长达24小时时，右美托咪定在0.2至0.7mcg / kg / hr的剂量范围内表现出线性药代动力学。表8显示了在以0.17 mcg / kg / hr的维持输注速率（0.3 ng / mL的目标血浆浓度），0.33 mcg / kg / hr的维持输注速率输注Precedex（在适当的加载剂量后）后的主要药代动力学参数（目标血浆浓度为0.6 ng / mL）（24小时）和0.70 mcg / kg / hr（目标血浆浓度为1.25 ng / mL）24小时。