普力马奶油

普力马霜的适应症和用法

萎缩性阴道炎和阴茎外阴的治疗

中度至严重的性交困难，更年期引起的外阴和阴道萎缩的症状

普力马奶油的剂量和给药

通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，还应考虑使用孕激素以减少子宫内膜癌的风险。

没有子宫的女人不需要孕激素。但是，在某些情况下，有子宫内膜异位病史的接受子宫切除术的妇女可能需要孕激素[见警告和注意事项（5.3，5.15）] 。

单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低有效剂量，最短持续时间使用，以符合个别女性的治疗目标和风险。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

2. 1萎缩性阴道炎和乌头瘤菌外阴的治疗

PREMARIN阴道霜以循环方案经阴道内给药（每天21天，然后停药7天）。通常，女性应以0.5克的剂量开始服用。剂量可根据个人反应进行调整（0.5至2 g） [请参见剂量形式和强度（3）] 。

2. 2中度至严重的性交困难，更年期引起的外阴和阴道萎缩的症状

PREMARIN阴道霜（0.5 g）每周两次（例如，星期一和星期四）连续治疗或在21天治疗后7天停药的循环治疗中经阴道给药[请参阅剂型和强度（3 ）] 。

剂型和优势

每克含有0.625 mg的共轭雌激素（USP）。

组合包装：每个包装净重。 1.06盎司（30克）带有塑料涂抹器的试管，以0.5 g的增量校准到最大2 g。

禁忌症

患有以下任何一种状况的女性均不应使用PREMARIN阴道霜疗法：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或有乳腺癌史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史
• 已知对PREMARIN阴道霜的过敏反应或血管性水肿
• 已知的肝功能障碍或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 已知或怀疑怀孕

警告和注意事项

全身吸收的风险

使用PREMARIN阴道霜会发生全身吸收。应考虑与口服PREMARIN治疗相关的警告，注意事项和不良反应。

心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。

中风

在仅WHI的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中，脑卒中的风险有统计学上的显着增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第1年得到证实并持续[见临床研究（14.2）]。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）的卒中风险没有增加。 1个

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与同年龄组接受安慰剂的妇女相比，每日接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁妇女中风的风险有统计学意义的显着增加（33）相比之下，每10,000妇女年中只有25人） （请参阅临床研究（14.2）） 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[见临床研究（14.2 ）] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ）。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，34例） ）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（14.2）]。

在患有心血管疾病的二级预防（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]）的对照临床试验中，患有心血管病的绝经后妇女（n = 2,763），平均年龄为66.7岁，每天接受CE（0.625 mg ）和MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的202名女性（2,321名）同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单独使用安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性发生VTE（DVT和PE）的风险有所增加（每10,000妇女年30相比22），尽管仅增加DVT达到统计学显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究（14.2）] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年观察到VTE风险的增加并持续4 [见临床研究（14.2）]。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8至15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在绝经后雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

在一项52周的临床试验中，仅使用PREMARIN阴道霜（0.5 g每周或每天两次，连续21天，然后停用7天），没有发现子宫内膜增生或子宫内膜癌的迹象。

乳腺癌

提供单独乳腺癌相关信息的最重要的随机临床试验是每天单独服用CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独使用CE不会增加浸润性乳腺癌的风险[相对风险（RR）0.80] 5 [请参阅临床研究（14.2）] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 6 ]（见临床研究（14.2）） 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单独使用雌激素相比，使用雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。但是，这些研究通常没有发现在不同雌激素与孕激素的组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素疗法会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。平均随访5.6年后，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77–3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和近期使用（在癌症诊断前5年内停用）合并使用相关的相对风险为1.37（95％CI为1.27-1.48），对于单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品，升高的风险均显着。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比，可能患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆的绝对风险是每10,000名妇女-年有37例，而有25例病例[ 8] （请参阅“在特定人群中使用（8. 5）和临床研究（14.3）”） 。

在WHIMS的雌激素加孕激素辅助研究中，将4532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625毫克）加MPA（2.5毫克）或安慰剂。

平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为45比22例/万名女性-年8 [请参阅在特定人群中使用（8. 5）和临床研究（14.3）] 。

当按照WHIMS方案的计划汇总来自WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.3）”） 。

胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素治疗对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，则应停止用药。

甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

体液潴留

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受该因素影响的女性，例如心脏或肾脏功能障碍，在开具雌激素处方时应仔细观察。

低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

子宫内膜异位症恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，已有几例残留子宫内膜植入物发生恶变的报道。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

过敏反应和血管性水肿

上市后已经报道了口服口服PREMARIN后数分钟至数小时内出现过敏反应的情况，需要紧急处理。已经注意到皮肤（荨麻疹，瘙痒，嘴唇舌面肿胀）和呼吸道（呼吸系统损害）或胃肠道（腹部疼痛，呕吐）受累。

口服PREMARIN的患者上市后已发生涉及需要医疗干预的舌，喉，面部和足部的血管性水肿。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞。口服PREMARIN治疗后出现过敏反应或有或没有血管性水肿的患者不应再次接受口服PREMARIN。

遗传性血管性水肿

外源性雌激素可加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

其他情况的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在这些情况下的女性应谨慎使用。

对屏障避孕的影响

据报道，PREMILIN阴道霜暴露可削弱乳胶避孕套。应当考虑PREMARIN阴道霜削弱和导致由乳胶或橡胶制成的避孕套，隔膜或子宫颈帽失效的可能性。

实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗。

药物实验室测试的相互作用

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗凝血因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

甲状腺结合球蛋白（TBG）增加，导致循环总甲状腺激素增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

血清中的其他结合蛋白可能会升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）]
• 恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在实践中观察到的不良反应率。

在一项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照的PREMARIN阴道霜（PVC）试验中，共有423名绝经后妇女接受了至少1剂研究药物的治疗，并纳入所有安全性分析：143名妇女PVC-21 / 7治疗组（每天0.5 g PVC，连续21天，然后停用7天），相匹配的安慰剂治疗组中有72名妇女； PVC-2×/ wk治疗组中有140名妇女（0.5 g PVC每周两次），相匹配的安慰剂治疗组中有68名妇女。随后进行了为期40周的开放标签扩展，其中共有394名妇女接受了PVC治疗，包括那些在基线时随机分配给安慰剂的受试者。在这项研究中，双盲期中最常见的不良反应≥1％如下（表1） [见临床研究（14.1）] 。

上市后经验

在PREMARIN阴道霜的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统

异常子宫出血或斑点，痛经或骨盆疼痛，子宫平滑肌瘤增大，阴道炎（包括念珠菌性阴道炎），宫颈分泌物变化，膀胱炎样综合征，外阴不适的应用部位反应（包括烧灼，刺激和生殖器）瘙痒），子宫内膜增生，子宫内膜癌，性早熟，白带。

乳房

男性的压痛，肿大，疼痛，分泌物，纤维囊性变，乳腺癌，男性乳房发育症。

心血管的

深静脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗塞，中风，血压升高。

胃肠道

恶心，呕吐，腹部绞痛，腹胀，胆囊疾病的发生率增加。

皮肤

停药后可能会持续出现黄褐斑，头皮脱发，多毛症，皮疹。

眼睛

视网膜血管血栓形成，对隐形眼镜不耐受。

中枢神经系统

头痛，偏头痛，头晕，精神抑郁，神经质，情绪障碍，易怒，痴呆。

杂

体重增加或减少，葡萄糖耐量下降，水肿，关节痛，腿抽筋，性欲改变，荨麻疹，哮喘加重，甘油三酸酯增加，超敏反应。

据报道，接受其他形式的激素治疗的患者还有其他上市后不良反应。

药物相互作用

PREMARIN阴道霜尚未进行药物相互作用研究。

代谢相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂，例如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁，可能会增加血浆雌激素的浓度，并可能导致副作用。

在特定人群中的使用

怀孕

在怀孕期间不应使用PREMARIN阴道霜[参见禁忌症（4）] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

护理母亲

哺乳期不宜使用PREMARIN阴道霜。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素治疗的妇女的母乳中，已经鉴定出可检测量的雌激素。给哺乳妇女服用PREMARIN阴道霜时应谨慎。

儿科用

儿童不宜使用PREMARIN阴道霜。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老人用

尚无足够的老年妇女参与使用PREMARIN阴道霜的临床研究，以确定65岁以上的人群对PREMARIN阴道霜的反应是否与年轻受试者不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄在65岁以上的女性中风的相对危险性较高[见警告和注意事项（5.2），以及临床研究（14.2） ）] 。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅警告和注意事项] （5.2、5.3）和临床研究（14.2）] 。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.4），以及临床研究（14.3）] 。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参阅警告和注意事项（5.4）和临床研究（14.3）） 。

肾功能不全

尚未研究肾功能损害对PREMARIN阴道霜药代动力学的影响。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对PREMARIN阴道霜药代动力学的影响。

过量

Overdosage of estrogen may cause nausea, vomiting, breast tenderness, abdominal pain, drowsiness and fatigue, and withdrawal bleeding may occur in women. Treatment of overdose consists of discontinuation of PREMARIN therapy with institution of appropriate symptomatic care.

Premarin Cream Description

Each gram of PREMARIN (conjugated estrogens) Vaginal Cream contains 0.625 mg conjugated estrogens, USP in a nonliquefying base containing cetyl esters wax, cetyl alcohol, white wax, glyceryl monostearate, propylene glycol monostearate, methyl stearate, benzyl alcohol, sodium lauryl sulfate, glycerin, and mineral oil. PREMARIN Vaginal Cream is applied intravaginally.

PREMARIN Vaginal Cream contains a mixture of conjugated estrogens obtained exclusively from natural sources, occurring as the sodium salts of water-soluble estrogen sulfates blended to represent the average composition of material derived from pregnant mares' urine. It is a mixture of sodium estrone sulfate and sodium equilin sulfate. It contains as concomitant components, sodium sulfate conjugates, 17 α-dihydroequilin, 17 α-estradiol, and 17 β-dihydroequilin.

Premarin Cream - Clinical Pharmacology

作用机理

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。 After menopause, most endogenous estrogen is produced by conversion of androstenedione, which is secreted by the adrenal cortex, to estrone in the peripheral tissues. Thus, estrone and the sulfate-conjugated form, estrone sulfate, are the most abundant circulating estrogens in postmenopausal women.

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

Circulating estrogens modulate the pituitary secretion of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and FSH, through a negative feedback mechanism. Estrogens act to reduce the elevated levels of these gonadotropins seen in postmenopausal women.

药效学

Currently, there are no pharmacodynamic data known for PREMARIN Vaginal Cream.

药代动力学

吸收性

Conjugated estrogens are water soluble and are well-absorbed through the skin, mucous membranes, and the gastrointestinal (GI) tract. The vaginal delivery of estrogens circumvents first-pass metabolism.

A bioavailability study was conducted in 24 postmenopausal women with atrophic vaginitis. The mean (SD) pharmacokinetic parameters for unconjugated estrone, unconjugated estradiol, total estrone, total estradiol and total equilin following 7 once-daily doses of PREMARIN Vaginal Cream 0.5 g is shown in Table 2.

分配

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。 Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentration in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin.

代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。 Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant portion of the circulating estrogens exists as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.

排泄

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

在特定人群中使用

No pharmacokinetic studies were conducted in specific populations, including patients with renal or hepatic impairment.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Long-term continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis, and liver.

临床研究

Effects on Vulvar and Vaginal Atrophy

A 12-week, prospective, randomized, double-blind placebo-controlled study was conducted to compare the safety and efficacy of 2 PREMARIN Vaginal Cream (PVC) regimens 0.5 g (0.3 mg CE) administered twice weekly and 0.5 g (0.3 mg CE) administered sequentially for 21 days on drug followed by 7 days off drug to matching placebo regimens in the treatment of moderate to severe symptoms of vulvar and vaginal atrophy due to menopause. The initial 12-week, double-blind, placebo-controlled phase was followed by an open-label phase to assess endometrial safety through week 52. The study randomized 423 generally healthy postmenopausal women between 44 to 77 years of age (mean 57.8 years), who at baseline had ≤ 5 percent superficial cells on a vaginal smear, a vaginal pH ≥ 5.0, and who identified a most bothersome moderate to severe symptom of vulvar and vaginal atrophy. The majority (92.2 percent) of the women were Caucasian (n = 390); 7.8 percent were Other (n = 33). All subjects were assessed for improvement in the mean change from baseline to Week 12 for the co-primary efficacy variables of: most bothersome symptom of vulvar and vaginal atrophy (defined as the moderate to severe symptom that had been identified by the woman as most bothersome to her at baseline); percentage of vaginal superficial cells and percentage of vaginal parabasal cells; and vaginal pH.

In the 12-week, double-blind phase, a statistically significant mean change between baseline and Week 12 in the symptom of dyspareunia was observed for both of the PREMARIN Vaginal Cream regimens (0.5 g daily for 21 days, then 7 days off and 0.5 g twice weekly) compared to matching placebo, see Table 3. Also demonstrated for each PREMARIN Vaginal Cream regimen compared to placebo was a statistically significant increase in the percentage of superficial cells at Week 12 (28 percent, 21/7 regimen and 26 percent, twice a week compared to 3 percent and 1 percent for matching placebo), a statistically significant decrease in parabasal cells (-61 percent, 21/7 regimen and -58 percent, twice a week compared to -21 percent and -7 percent for matching placebo) and statistically significant mean reduction between baseline and Week 12 in vaginal pH (-1.62, 21/7 regimen and -1.57, twice a week compared to -0.36 and -0.26 for matching placebo).

Endometrial safety was assessed by endometrial biopsy for all randomly assigned subjects at week 52. For the 155 subjects (83 on the 21/7 regimen, 72 on the twice-weekly regimen) completing the 52-week period with complete follow-up and evaluable endometrial biopsies, there were no reports of endometrial hyperplasia or endometrial carcinoma.

Women's Health Initiative Studies

The WHI enrolled approximately 27,000 predominantly healthy postmenopausal women in two substudies to assess the risks and benefits of daily oral CE (0.625 mg)-alone or in combination with MPA (2.5 mg) compared to placebo in the prevention of certain chronic diseases. The primary endpoint was the incidence of CHD (defined as nonfatal MI, silent MI and CHD death), with invasive breast cancer as the primary adverse outcome. A "global index" included the earliest

注意：本文档包含有关局部结合雌激素的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Premarin Vaginal品牌。

对于消费者

适用于外用共轭雌激素：阴道乳霜

需要立即就医的副作用

连同其所需的作用，局部结合的雌激素（Premarin阴道中所含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

立即服用复合雌激素时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 乳房胀痛
• 白带改变
• 咳嗽或声音嘶哑
• 发烧或发冷
• 透明或白带增多
• 阴道或生殖器部位瘙痒
• 下背部或侧面疼痛
• 性交时的疼痛
• 骨盆疼痛或压迫感
• 排尿困难或困难
• 白带厚实，白带，无异味或有轻微气味
• 阴道流血

不常见

• 感到晕眩，头晕或头晕
• 温暖或热的感觉
• 皮肤潮红或发红，尤其是在脸部和颈部
• 头痛
• 出汗

发病率未知

• 腹部或胃胀
• 异常子宫出血或斑点
• 粉刺
• 焦虑
• 血尿或浑浊
• 乳房压痛，肿大，疼痛或分泌物
• 胸痛或不适
• 视力下降或其他视力改变
• 吞咽困难
• 阴茎或睾丸增大
• 快速的心跳
• 尿频
• 阴毛的生长
• 麻疹
• 瘙痒
• 阴道或外生殖器瘙痒
• 恶心
• 性交时的疼痛
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 身高迅速增加
• 气促
• 肚子痛
• 突然呼吸急促或呼吸困难
• 出汗
• 胸闷
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 喘息

不需要立即就医的副作用

可能会发生局部使用共轭雌激素的一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃痛
• 背疼
• 腹泻
• 头痛
• 力量不足或丧失

不常见

• 身体酸痛或疼痛
• 拥塞
• 喉咙干燥或酸痛增加
• 流鼻涕
• 脖子上的腺体肿胀
• 吞咽麻烦
• 声音变化

发病率未知

• 腹部或腹部绞痛
• 体重变化
• 对性交的兴趣减少或增加
• 萧条
• 移动困难
• 头痛，剧烈和跳动
• 大量出血
• 无法勃起或勃起
• 增加头发生长，尤其是在脸上
• 易怒
• 阴道或生殖器瘙痒
• 腿抽筋
• 头皮脱发
• 性能力，欲望，动力或表现的丧失或增加
• 情绪变化
• 肌肉疼痛或僵硬
• 紧张
• 疼痛
• 关节疼痛
• 皮肤出现斑褐色或暗褐色
• 缺乏洞察力和判断力
• 记忆或言语问题
• 男性和女性乳房肿胀或乳房酸胀
• 难以识别物体
• 麻烦的思想和计划
• 弱点

对于医疗保健专业人员

适用于外用共轭雌激素：阴道涂药器

泌尿生殖

常见（1％至10％）：乳房疼痛，白带，排尿困难，阴道出血，阴道念珠菌病，阴道炎，外阴阴道疾病

罕见（0.1％至1％）：乳房增大，尿急

上市后报道：异常子宫出血或斑点，痛经或骨盆痛，子宫平滑肌瘤大小增加，宫颈分泌物改变，膀胱炎样综合征，外阴不适的应用部位反应（包括烧灼感，刺激性和生殖器瘙痒），子宫内膜增生，子宫内膜癌，性早熟，乳房压痛，乳房分泌物，纤维囊性乳房改变，乳腺癌，男性男性乳房发育^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：血管舒张

上市后报道：深静脉血栓形成，心肌梗塞，血压升高^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛

罕见（0.1％至1％）：头晕

上市后报告：中风，偏头痛，痴呆症^[参考]

胃肠道

上市后报告：恶心，呕吐，腹部绞痛，腹胀^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：痤疮，瘙痒

上市后报道：停药后黄褐斑可能会持续，头皮掉发，多毛症，皮疹^[参考]

其他

常见（1％至10％）：念珠菌病，疼痛

上市后报告：体重增加或减少，水肿^[参考]

精神科

上市后报告：精神抑郁症，情绪障碍，神经质，烦躁不安，性欲改变^[参考]

呼吸道

上市后报道：肺栓塞，哮喘加重^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉抽筋

上市后报告：关节痛，腿抽筋^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏^[参考]

肝的

上市后报道：胆囊疾病的发生率增加^[参考]

新陈代谢

上市后报告：葡萄糖不耐症，甘油三酸酯增加^[参考]

眼科

上市后报道：视网膜血管血栓形成，对隐形眼镜不耐受^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。