空前的NapraPAC

兰索拉唑®NapraPAC®500是含有两个单独的药物产品的组合包：兰索拉唑®（兰索拉唑）延迟释放胶囊，质子泵抑制剂（PPI），和NAPROSYN®（萘普生片剂），非类固醇抗炎药（NSAID）具有止痛和解热作用。此标签中描述的信息仅涉及此组合包装中指示的这些产品的使用，并不包括所有单独的使用信息。有关在该组合包装之外作为单独药物分配时使用的成分的信息，请参阅PREVACID延迟释放胶囊和NAPROSYN片剂的包装插页。

Prevacid NapraPAC说明

Prevacid NapraPAC 500是包含500 mg NAPROSYN片剂和PREVACID 15 mg胶囊的组合包装。

萘普生

萘普生是与NSAID的芳酸基团有关的丙酸衍生物。萘普生的化学名称为（S）-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸，萘普生具有以下结构：

萘普生的分子量为230.26，分子式为C 14 H 14 O 3 。

萘普生是一种无味的白色至灰白色结晶物质。它是脂溶性的，在低pH值下几乎不溶于水，而在高pH值下则易溶于水。萘普生在pH 7.4时的辛醇/水分配系数为1.6至1.8。

NAPROSYN（萘普生片）为黄色片剂，含有500毫克萘普生用于口服。非活性成分是交联羧甲基纤维素钠，氧化铁，聚维酮和硬脂酸镁。

预防

PREVACID延迟释放胶囊中的活性成分是兰索拉唑，一种取代的苯并咪唑，2-[[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]亚甲基]亚磺酰基]苯并咪唑抑制胃酸分泌。它的经验公式为C 16 H 14 F 3 N 3 O 2 S，分子量为369.37。 PREVACID具有以下结构：

兰索拉唑是白色至棕白色无味的结晶性粉末，在约166°C时分解熔化。兰索拉唑易溶于二甲基甲酰胺；溶于甲醇；微溶于乙醇；微溶于乙酸乙酯，二氯甲烷和乙腈；极易溶于乙醚；几乎不溶于己烷和水。

兰索拉唑在光照下长达两个月是稳定的。化合物在水溶液中的降解速率随pH降低而增加。药物在25°C的水溶液中的降解半衰期在pH值为5时约为0.5小时，在pH值为7时约为18小时。

PREVACID延迟释放胶囊包含由15毫克兰索拉唑（活性成分）和以下非活性成分组成的肠溶颗粒：糖球，蔗糖，甲基丙烯酸共聚物，低取代的羟丙基纤维素，淀粉，碳酸镁，滑石粉，聚乙二醇，二氧化钛，聚山梨酸酯80，羟丙基纤维素，胶体二氧化硅，D＆C红色28号，FD＆C蓝色1号，FD＆C绿色3号和FD＆C红色40号。

Prevacid NapraPAC-临床药理学

药代动力学

吸收性

萘普生可从胃肠道迅速完全吸收，体内生物利用度为95％。服用NAPROSYN片剂后，在2-4小时内达到血浆峰值水平。萘普生的消除半衰期为12至17小时。萘普生的稳态水平在4到5天内达到，萘普生的积累程度与此半衰期一致。

分配

萘普生的分配量为每公斤0.16L。在治疗水平上，萘普生的白蛋白结合率大于99％。萘普生的剂量大于每天500 mg时，由于较高剂量时血浆蛋白结合饱和引起的清除率增加（稳态下的平均谷浓度分别为36.5、49.2和56.4 mg每升分别含500、1000和1500 mg萘普生的每日剂量）。

在哺乳期妇女的牛奶中发现萘普生阴离子的浓度约等于血浆中萘普生最大浓度的1％（请参见预防措施，哺乳母亲）。

代谢

萘普生在肝脏中广泛代谢为6-0-去甲基萘普生，并且亲本和代谢物均不诱导代谢酶。萘普生和6-0-去甲基萘普生都被进一步代谢为它们各自的酰基葡糖醛酸结合的代谢物。

排泄

萘普生的清除率为每千克每分钟0.13 mL。任何剂量中约有95％的萘普生从尿中排出，主要是萘普生（少于1％），6-0-去甲基萘普生（少于1％）或它们的结合物（66％至92％）。萘普生阴离子在人体中的血浆半衰期为12至17小时。萘普生代谢物和结合物的相应半衰期均短于12小时，并且已发现它们的排泄速率与血浆中萘普生的消失速率非常接近。少量（占给药剂量的3％或更少）从粪便中排出。在肾衰竭患者中，代谢产物可能会积累（请参阅警告，肾脏影响）。

特殊人群

小儿患者

尚未在儿科患者中研究萘普生和兰索拉唑的组合（请参阅《临床药理学》，《预防特殊人群–儿童用药》 ）。

老年患者

研究表明，尽管萘普生的血浆总浓度没有变化，但老年人中萘普生的血浆未结合部分却增加了，尽管血浆中萘普生的未结合部分少于萘普生总浓度的1％。据报道，老年受试者中未结合的谷萘普生的浓度范围为萘普生总浓度的0.12％至0.19％，而年轻受试者为0.05％至0.075％。这一发现的临床意义尚不清楚。尽管在某些老年患者中，给定剂量的萘普生游离浓度增加可能与不良事件发生率增加有关。

种族

尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全

在肝功能不全的受试者中尚未确定萘普生的药代动力学。

肾功能不全

在肾功能不全的受试者中尚未确定萘普生的药代动力学。鉴于萘普生，其代谢物和结合物主要是通过肾脏排泄的，因此存在肾功能不全时萘普生代谢物可能会积聚（请参阅《临床药理学》，PREVACID特殊人群-肾功能不全）。严重肾功能不全患者的萘普生清除率降低。不建议将含萘普生的产品用于中度至重度和重度肾功能不全的患者–（肌酐清除率每分钟低于30 mL –见警告，肾脏影响）。

PREVACID延迟释放胶囊包含兰索拉唑的肠溶颗粒剂。兰索拉唑仅在颗粒离开胃后才开始吸收。吸收迅速，大约1.7小时后出现了兰索拉唑的平均血浆峰值水平。单剂口服15毫克至60毫克兰索拉唑后，兰索拉唑的血浆峰值浓度（C max ）和兰索拉唑的血浆浓度曲线下面积（AUC）与所用剂量大致成正比。兰索拉唑不会累积，其药代动力学不会因多次给药而改变。

吸收性

兰索拉唑吸收迅速，平均C max在口服后约1.7小时出现，绝对生物利用度超过80％。在健康受试者中，血浆平均半衰期（±SD）为1.5（±1.0）小时。与禁食相比，如果在饭后30分钟服用兰索拉唑，则C max和AUC都会减少约50％至70％。如果饭前服用兰索拉唑，则没有明显的食品效果。

分配

兰索拉唑与血浆蛋白的结合率为97％。血浆蛋白结合在0.05至5 mcg / mL的浓度范围内是恒定的。

代谢

兰索拉唑在肝脏中广泛代谢。在血浆中已鉴定出两种可测量的代谢物（兰索拉唑的羟基化亚磺酰基和砜衍生物）。这些代谢物几乎没有或没有抗分泌活性。兰索拉唑被认为可通过阻断质子泵[（H + ，K + ）-ATPase系统]抑制胃酸分泌，从而转变为两个抑制酸分泌的活性物质。这两种活性物质不存在于体循环中。兰索拉唑的血浆消除半衰期少于2小时，而酸抑制作用持续超过24小时。因此，兰索拉唑的血浆消除半衰期不能反映其抑制胃酸分泌的持续时间。

消除

单剂量口服PREVACID后，几乎没有不变的兰索拉唑从尿中排出。在一项研究中，单次口服14 C-兰索拉唑后，大约三分之一的放射线从尿液中排出，三分之二从粪便中回收。这意味着兰索拉唑代谢产物的大量胆汁排泄。

特殊人群

儿科用

尚未在儿童患者中研究兰索拉唑和萘普生的组合（请参阅《临床药理学》，《萘普生》特殊人群–儿科用药）。

老人用

老年人的兰索拉唑清除率降低，消除半衰期增加约50％至100％。由于老年人的平均半衰期保持在1.9到2.9小时之间，因此每天一次重复给药不会导致兰索拉唑的积累。老年人血浆峰值水平并未增加。

性别

在一项比较接受兰索拉唑的12位男性和6位女性人类受试者的研究中，在药代动力学和胃内pH结果中均未发现性别差异（请参见注意事项，女性预防性使用）。

肾功能不全

在患有严重肾功能不全的患者中，服用60毫克兰索拉唑后血浆蛋白结合率降低1％至1.5％。肾功能不全患者的消除半衰期缩短，总AUC（游离和结合）降低。血浆中游离兰索拉唑的AUC与肾功能不全的程度无关。以及C max和t最大（时间达到最大浓度）没有比C max和t最大从具有正常肾功能的受试者不同（见临床药理学，NAPROSYN特殊人群-肾功能不全）。

肝功能不全

在患有各种程度的慢性肝病的患者中，兰索拉唑的平均血浆半衰期从1.5小时延长至3.2至7.2小时。与健康受试者相比，肝功能受损患者在稳态下平均AUC最高可提高500％。重症肝病患者应考虑减少剂量。

种族

将来自美国12项I期研究（N = 513）的PREVACID的合并平均药代动力学参数与两项亚洲研究（N = 20）的平均药代动力学参数进行比较。亚洲受试者中PREVACID的平均AUC约为美国汇总数据的两倍；然而，个体间的变异性很高。 C max值是可比较的。

药效学

萘普生是一种具有镇痛和解热特性的NSAID。像其他NSAID一样，萘普生阴离子的作用机理尚未完全了解，但可能与前列腺素合成酶的抑制有关。

作用机理

PREVACID（兰索拉唑）属于一类抗分泌化合物，即取代的苯并咪唑类，可通过特异性抑制胃壁细胞分泌表面的（H + ，K + ）-ATPase系统来抑制胃酸分泌。因为该酶系统被认为是壁细胞内的酸（质子）泵，所以兰索拉唑已被表征为一种胃酸泵抑制剂，因为它阻止了酸产生的最终步骤。该作用与剂量有关，并且与刺激无关地导致基础胃酸分泌和刺激胃酸分泌受到抑制。兰索拉唑不具有抗胆碱能或2型组胺拮抗剂的活性。

抗分泌活动

口服后，兰索拉唑显示可显着降低基础酸输出量，并显着提高平均胃pH值和胃pH值大于3和大于4的时间百分比。兰索拉唑还显着降低餐食刺激的胃酸输出量和分泌量以及五肽胃泌素刺激的酸输出。在酸分泌过多的患者中，兰索拉唑显着降低了基础和五肽胃泌素刺激的胃酸分泌。兰索拉唑抑制胰岛素诱导的分泌量，酸度和酸输出的正常增加。

表1列出了为期5天，每次15毫克和30毫克兰索拉唑的药效学交叉研究的胃内pH结果。

在这项研究中的初始剂量后，使用30毫克兰索拉唑在1-2小时内观察到胃pH升高，而使用15毫克兰索拉唑在2至3小时内观察到胃pH升高。每天多次服用后，在服用30毫克兰索拉唑后的第一小时内和服用15毫克兰索拉唑的后1至2小时内，胃pH值升高。

通过胃内pH测量的胃酸分泌的抑制在多次给药后的两到四天内逐渐恢复到正常。没有迹象表明胃酸反弹。

肠嗜铬样（ECL）细胞效应

在每周7天每天服用高达150 mg / kg兰索拉唑的大鼠的一生中，观察到明显的高胃泌素血症，随后是ECL细胞增殖和类癌肿瘤的形成，尤其是在雌性大鼠中（参见注意事项，PREVACID致癌作用，诱变，生育能力障碍）。

大约150名接受兰索拉唑连续治疗至少一年的患者的胃体胃活检标本没有显示出与大鼠研究相似的ECL细胞效应证据。需要长期数据以排除接受兰索拉唑长期治疗的患者发生胃肿瘤的风险增加的可能性。

对人类的其他胃影响

兰索拉唑对胃底黏膜血流没有明显影响。由于抑制胃酸分泌引起的正常生理作用，胃窦，幽门和十二指肠球血流减少了约17％。兰索拉唑显着减缓了可消化固体的胃排空。在基础条件下以及对进餐刺激或注射胰岛素的反应中，兰索拉唑可增加血清胃蛋白酶原水平，并降低胃蛋白酶活性。与其他升高胃内pH值的药物一样，胃溃疡患者胃pH的升高与硝酸盐还原菌的增加以及胃液中亚硝酸盐浓度的升高有关。没有观察到亚硝胺浓度的显着增加。

血清胃泌素作用

在2100多例患者中，空腹血清胃泌素水平中值较基线水平增加了50％至100％，但在口服15-60 mg兰索拉唑治疗后仍保持在正常范围内。这些升高在治疗后的两个月内达到平稳状态，并在停止治疗后的四周内恢复到治疗前的水平。

内分泌作用

长达一年的人体研究尚未发现对内分泌系统有任何临床显着影响。研究的激素包括睾丸激素，黄体生成激素（LH），卵泡刺激素（FSH），性激素结合球蛋白（SHBG），硫酸脱氢表雄甾酮（DHEA-S），催乳素，皮质醇，雌二醇，胰岛素，醛固酮，副激素，胰高血糖素，甲状腺刺激激素（TSH），三碘甲状腺素（T 3 ），甲状腺素（T 4 ）和生长激素（STH）。兰索拉唑口服剂量15至60 mg长达一年，对性功能没有临床显着影响。另外，兰索拉唑口服剂量为15至60 mg，持续2至8周对甲状腺功能没有临床显着影响。

在兰索拉唑日剂量最高至150 mg / kg的Sprague-Dawley大鼠的24个月致癌性研究中，与正常对照组相比，包括良性肿瘤在内的睾丸Leydig细胞的增殖变化增加了。

其他影响

在人类中尚未发现兰索拉唑对中枢神经系统，淋巴样，造血，肾，肝，心血管或呼吸系统的全身作用。在56位接受广泛基线眼评估的患者中，兰索拉唑治疗（每天180 mg）持续58个月后未观察到视觉毒性。

在大鼠终生暴露于兰索拉唑后，观察到局灶性胰腺萎缩，胸腺弥漫性淋巴样增生和自发性视网膜萎缩。

临床研究

降低NSAID相关性胃溃疡的风险

美国一项大型，多中心，双盲，安慰剂和米索前列醇对照（米索前列醇对内镜医师不知情）为期12周的研究针对需要长期使用NSAID且有内镜记录的胃溃疡病史的患者进行。患者被随机分为以下四个治疗组之一：PREVACID每天15 mg，PREVACID每天30 mg，米索前列醇200毫克QID和安慰剂。在研究期间，允许患者服用一种或多种非甾体抗炎药并同时服用低剂量的阿司匹林（每天≤325 mg）。基线上内镜下有胃溃疡，十二指肠溃疡，糜烂性食管炎或胃/十二指肠糜烂≥25的患者被排除在外。通过CLO测试和组织学测试，患者必须为幽门螺杆菌阴性。

共有537名患者参加了该研究，并治疗了535名患者。患者年龄为23至89岁（中位年龄为60岁），其中女性患者占65％，男性患者占35％。种族分布如下：90％的白种人，6％的黑人和4％的其他种族。约有20％的患者使用了低剂量的阿司匹林。另外，约99％的患者先前有胃溃疡病史，约50％的患者先前有十二指肠溃疡病史。

服用PREVACID 15或30 mg的患者在第4、8和12周仍未患胃溃疡（通过上内镜诊断）的比例明显高于安慰剂（见表2 ）。与15 mg剂量相比，PREVACID的30 mg剂量在降低NSAID相关胃溃疡的风险方面无其他益处。在为期12周的研究中，任何一个治疗组的患者均未出现与NSAID相关的严重GI并发症（例如出血，穿孔或阻塞）。但是，该研究并非旨在证明降低与NSAID相关的严重GI并发症的风险。此外，本研究并非旨在证明十二指肠溃疡的风险降低。

在双盲，安慰剂和米索前列醇对照研究的537名患者中，对119名患者的回顾性亚组分析进行了回顾性分析，这些患者的NSAID为萘普生或萘普生和阿司匹林。患者年龄为37至84岁（中位年龄为58岁），其中女性患者为61％，男性患者为39％。种族分布如下：88％的白人，8％的黑人和4％的其他种族。 15％的患者同时使用小剂量阿司匹林。在两个PREVACID治疗组的61位患者中：5、54和2位患者分别接受了少于750 mg，750至1000 mg和大于1000 mg的每日萘普生治疗。

服用PREVACID 15或30 mg的患者在第4，第8和第12周仍未患胃溃疡（通过上镜检查）的比例明显高于安慰剂（见表3 ）。 30 mg剂量的PREVACID证明与15 mg剂量相比，在降低与NSAID相关的胃溃疡的风险方面没有其他益处。

萘普生

萘普生已在类风湿性关节炎，骨关节炎和强直性脊柱炎患者中进行了研究。由研究人员和患者共同评估，关节肿胀的减少，晨僵的持续时间的减少，疾病活动的减少以及步行时间的减少证明了活动性的提高，证明了风湿性关节炎治疗患者的改善。 。通常，尚未发现对萘普生的反应取决于类风湿关节炎的年龄，性别，严重程度或持续时间。

在骨关节炎患者中，萘普生的治疗作用表现为关节痛或压痛的减轻，膝关节活动范围的增加，活动性的增加（如步行时间的减少）和活动能力的提高。该疾病损害了日常生活。

在一项比较萘普生375 mg bid（每天750 mg）与750 mg每天两次（每天1500 mg）的标准制剂的临床试验中，750 mg组中有9名患者因不良事件而提前终止治疗。 1500 mg组中有19名患者因不良事件而提前终止治疗。这些不良事件大多数是胃肠道事件。

在风湿性关节炎或骨关节炎患者的临床研究中，萘普生在控制上述疾病活动的措施方面可与阿司匹林和消炎痛相媲美，但对胃肠道不良反应（恶心，消化不良，烧心）的频率和严重程度和接受萘普生治疗的患者的神经系统不良反应（耳鸣，头晕，头晕）比接受阿司匹林或消炎痛的患者少。

在强直性脊柱炎患者中，萘普生已被证明可以减轻夜间疼痛，早晨僵硬和休息时的疼痛。在双盲研究中，该药物被证明与阿司匹林一样有效，但副作用较少。

萘普生可与金盐和/或皮质类固醇安全地结合使用；但是，在对照临床试验中，当将其添加到接受皮质类固醇激素的患者的治疗方案中时，似乎没有比单独使用皮质类固醇激素引起的改善更大。萘普生是否具有“保留类固醇”作用尚未得到充分研究。当添加到接受金盐的患者的治疗方案中时，萘普生确实可以带来更大的改善。不建议将其与水杨酸酯结合使用，因为有证据表明阿司匹林会增加萘普生的排泄率，并且数据不足以证明萘普生和阿司匹林比单独使用阿司匹林能产生更大的改善。此外，与其他NSAID一样，与单独使用任一产品相比，该组合可能导致更高的不良事件发生率。

在对正常志愿者进行的51 Cr失血和胃镜检查研究中，与3250 mg阿司匹林相比，每天施用1000 mg萘普生和1000 mg NAPROSYN（萘普生）的胃出血和糜烂发生率在统计学上显着降低。

老年患者

在两项涉及586例患者的双盲临床试验中，研究了长期服用萘普生的肝和肾耐受性。在研究的患者中，有98位患者年龄在65岁及以上，在98位患者中，有10位年龄在75岁及以上。萘普生的剂量为每天两次375 mg或每天两次750 mg，最多6个月。尽管在不同年龄组之间，异常值的出现没有差异，但在一些患者中注意到了评估肝和肾功能的实验室检查的短暂异常。

前空NapraPAC的适应症和用法

在决定使用Prevacid NapraPAC之前，请仔细考虑Prevacid NapraPAC和其他治疗方案的潜在收益和风险。与各个患者的治疗目标相一致，请在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

预先空腹的NapraPAC可以减少有胃溃疡病史的患者的NSAID相关性胃溃疡的风险，这些患者需要使用NSAID来治疗类风湿性关节炎，骨关节炎和/或强直性脊柱炎的体征和症状脊柱炎（参见临床研究及用法和用法）。对照研究未超过12周。

禁忌症

Prevacid NapraPAC禁用于对PREVACID（兰索拉唑），NAPROSYN（萘普生）或含有萘普生的非处方产品的任何成分严重过敏的患者。

患有阿司匹林或非甾体抗炎药相关的哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者禁忌服用Prevacid NapraPAC。在此类患者中已报告了对NSAIDs的严重，极致命的过敏性反应（请参阅“警告”，“过敏样反应”和“预防-哮喘” ）。

Prevacid NapraPAC是在冠状动脉搭桥术（CABG）手术中禁忌围手术期疼痛的治疗方法（请参阅警告）。

警告事项

心血管效应

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有NSAID，包括COX-2选择性和非选择性的，都可能具有相似的风险。患有已知CV疾病或CV疾病危险因素的患者可能处于更大的风险中。为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的体征和/或症状，以及发生这些事件时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID确实会增加发生严重胃肠道事件的风险（参见GI警告和临床研究，降低与NSAID相关的胃溃疡的风险）。

在CABG手术后的前10到14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加（参见禁忌症）。

包括NAPROSYN在内的NSAID可能导致新发高血压的发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用包括NAPROSYN在内的NSAID。在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中，应密切监测血压。

在服用NSAID的某些患者中观察到了液体retention留，水肿和周围性水肿。对于有液体retention留，高血压或心力衰竭的患者，应谨慎使用NAPROSYN。

胃肠道疾病-溃疡，出血和穿孔的风险

NSAID（包括NAPROSYN）可引起严重的胃肠道不良事件，包括发炎，出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。

这些严重的不良事件可以随时发生，无论是否使用过NSAIDs的患者都有警告症状。有五分之一的患者在NSAID治疗中发生严重的上消化道不良事件，是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约3％至6个月接受治疗的患者中，约有2-4％接受了一年治疗的患者。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。实验室定期监测的效用尚未得到证实，也未得到充分评估。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。

对于有溃疡病或胃肠道出血史的患者，应特别谨慎地开具非甾体抗炎药。与既没有消化道溃疡病史和/或胃肠道出血史的患者相比，使用NSAIDs的患者发生胃肠道出血的风险要高出10倍以上。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应格外小心。为了使使用Prevacid NapraPAC治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效NAPROSYN剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括终止Prevacid NapraPAC，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

对于需要使用NAPROSYN的患者，已证明与15 mg PREVACID延迟释放胶囊合用可有效降低先前有记载的胃溃疡病史的患者发生与NSAID相关的胃溃疡的风险（请参阅临床研究） ，降低NSAID相关性胃溃疡的风险）。

病例对照研究和队列设计的流行病学研究表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的精神药物与上消化道出血的发生之间存在关联。在两项研究中，同时使用NSAID或阿司匹林会增加出血的风险（请参阅预防措施：药物相互作用）。尽管这些研究集中在上消化道出血，但仍有理由相信其他部位的出血也可能被类似地增强。

对于患有炎症性肠病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）病史的患者，应谨慎使用NSAID，因为它们的病情可能会恶化。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最高的患者是那些肾功能受损，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全，食盐缺乏，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态（请参阅警告，晚期肾脏疾病）。

晚期肾脏疾病

对照临床研究尚无有关NAPROSYN在晚期肾病患者中使用的信息。因此，不建议在这些晚期肾脏疾病患者中使用NAPROSYN进行治疗。如果必须开始NAPROSYN治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与其他非甾体抗炎药一样，类过敏反应可能发生在没有已知事先接触NAPROSYN和/或PREVACID的患者中。患有阿司匹林三联征的患者不应使用NAPROSYN。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛（请参阅禁忌症和预防措施，已存在的哮喘）。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。过敏反应，如过敏反应，可能会导致致命的后果。

皮肤反应

NSAID（包括NAPROSYN）可引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒的表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

在妊娠后期，与其他NSAID一样，应避免使用NAPROSYN，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

含萘普生副产物如NAPROSYN，EC-NAPROSYN，ANAPROX，ANAPROX DS，NAPROSYN悬架，ALEVE®和其他萘普生产品，包括兰索拉NapraPAC，不应该被同时使用，因为它们所有的循环血浆作为萘普生阴离子英寸

不能期望NAPROSYN替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定停用皮质类固醇，接受长期皮质类固醇治疗的患者应使其治疗逐渐缓慢，并且应严密观察患者的不良反应，包括肾上腺功能不全和关节炎症状加重。

最初接受长期治疗的血红蛋白值不超过10克的患者应定期测定血红蛋白值。

NAPROSYN在减少发烧和炎症中的药理活性可能会削弱这些诊断体征在检测假定的非感染性，非炎性疼痛症状中的效用。

由于使用此类药物进行的动物研究对眼睛的不良发现，建议如果发生视力变化或障碍，应进行眼科研究。

肝功能

服用包括NAPROSYN在内的NSAID的患者中，多达15％的患者可能会发生一项或多项肝脏检查的临界升高。肝异常可能是超敏反应而不是直接毒性的结果。这些实验室异常可能会发展，可能基本保持不变，或者在继续治疗后可能是短暂的。 SGPT（ALT）测试可能是肝功能异常的最敏感指标。在NSAIDs的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，已经报告了罕见的严重肝反应病例（包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭），其中一些具有致命后果。

症状和/或体征提示肝功能不全的患者，或发生肝功能异常的患者，应接受NAPROSYN治疗，以评估是否出现更严重的肝反应。

如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），则应停用NAPROSYN。

Chronic alcoholic liver disease and probably other diseases with decreased or abnormal plasma proteins (albumin) reduce the total plasma concentration of naproxen, but the plasma concentration of unbound naproxen is increased. Caution is advised when high doses are required and some adjustment of dosage may be required in these patients. It is prudent to use the lowest effective dose.

Hematological Effects

Anemia is sometimes seen in patients receiving NSAIDs, including NAPROSYN.这可能是由于体液retention留，隐匿性或严重胃肠道失血，或对红细胞生成作用的描述不完整所致。 Patients on long-term treatment with NSAIDs, including NAPROSYN, should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or symptoms of anemia.

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。 Unlike aspirin, their effect on platelet function is quantitatively less, of shorter duration, and reversible. Patients receiving NAPROSYN who may be adversely affected by alterations in platelet function, such as those with coagulation disorders or patients receiving anticoagulants, should be carefully monitored.

Preexisting Asthma

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。 The use of aspirin in patients with aspirin-sensitive asthma has been associated with severe bronchospasm, which can be fatal. Since cross reactivity, including bronchospasm, between aspirin and other NSAIDs has been reported in such aspirin-sensitive patients, NAPROSYN should not be administered to patients with this form of aspirin sensitivity and should be used with caution in patients with preexisting asthma.

对兰索拉唑治疗的症状反应并不排除存在胃恶性肿瘤。

给患者的信息

Each package of Prevacid NapraPAC contains sufficient product for seven days of treatment. Each daily dose consists of one PREVACID 15 mg capsule and two NAPROSYN tablets, 500 mg. In the morning before eating, take the PREVACID capsule and one NAPROSYN tablet with a glass of water. In the evening, take the second NAPROSYN tablet with a glass of water.

Patients should be informed of the following information before initiating therapy with an NSAID and periodically during the course of ongoing therapy. Patients should also be encouraged to read the Prevacid NapraPAC Medication Guide that accompanies each prescription dispensed.

1. NAPROSYN, like other NSAIDs, may cause serious cardiovascular (CV) side effects, such as MI or stroke, which may result in hospitalization and even death. Although serious CV events can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of chest pain, shortness of breath, weakness, slurring of speech, and should ask for medical advice when observing any indicative sign or symptoms. Patients should be apprised of the importance of this follow-up (see WARNINGS, CARDIOVASCULAR EFFECTS ) .

2. NAPROSYN, like other NSAIDs, can cause GI discomfort and, rarely, serious GI side effects, such as ulcers and bleeding, which may result in hospitalization and even death. For patients who require the use of an NSAID, coadministration with 15 mg of PREVACID Delayed-Release Capsules has been proven effective to reduce the risk of NSAID-associated gastric ulcers in patients with a previous history of documented gastric ulcers (see CLINICAL STUDIES, Risk Reduction of NSAID-Associated Gastric Ulcer(s) ).

Although serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of ulcerations and bleeding, and should ask for medical advice when observing any indicative sign or symptoms including epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis. Patients should be apprised of the importance of this follow-up (see WARNINGS, GI Effects - Risk of Ulceration, Bleeding, and Perforation ).

3. NAPROSYN, like other NSAIDs, can cause serious skin side effects such as exfoliative dermatitis, SJS, and TEN, which may result in hospitalizations and even death. Although serious skin reactions may occur without warning, patients should be alert for the signs and symptoms of skin rash and blisters, fever, or other signs of hypersensitivity such as itching, and should ask for medical advice when observing any indicative signs or symptoms. Patients should be advised to stop the drug immediately if they develop any type of rash and contact their physicians as soon as possible.

4. Patients should promptly report signs or symptoms of unexplained weight gain or edema to their physicians.

5. Patients should be informed of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (eg, nausea, fatigue, lethargy, pruritus, jaundice, right upper quadrant tenderness, and "flu-like" symptoms). If these occur, patients should be instructed to stop therapy and seek immediate medical therapy.

6. Patients should be informed of the signs of an anaphylactoid reaction (eg, difficulty breathing, swelling of the face or throat). If these occur, patients should be instructed to seek immediate emergency help (see WARNINGS, Anaphylactoid Reactions ).

7. In late pregnancy, as with other NSAIDs, NAPROSYN should be avoided because it may cause premature closure of the ductus arteriosus.

8. Caution should be exercised by patients whose activities require alertness if they experience drowsiness, dizziness, vertigo, or depression during therapy with naproxen.

实验室测试

Because serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, physicians should monitor for signs or symptoms of GI bleeding. Patients on long-term treatment with NSAIDs should have their CBC and a chemistry profile checked periodically. If clinical signs and symptoms consistent with liver or renal disease develop, systemic manifestations occur (eg, eosinophilia, rash, etc.) or if abnormal liver tests persist or worsen, Prevacid NapraPAC should be discontinued.

药物相互作用

ACE-inhibitors

Reports suggest that NSAIDs may diminish the antihypertensive effect of angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibitors. This interaction should be given consideration in patients taking NSAIDs concomitantly with ACE-inhibitors.

Antacids and Sucralfate

Concomitant administration of some antacids (magnesium oxide or aluminum hydroxide) and sucralfate can delay the absorption of naproxen.

阿司匹林

When naproxen as NAPROSYN is administered with aspirin, its protein binding is reduced, although the clearance of free NAPROSYN is not altered. The clinical significance of this interaction is not known; however, as with other NSAIDs, concomitant administration of naproxen and aspirin is not generally recommended because of the potential of increased adverse effects.

胆固醇胺

As with other NSAIDs, concomitant administration of cholestyramine can delay the absorption of naproxen.

Diuretics

Clinical studies, as well as postmarketing observations, have shown that NAPROSYN can reduce the natriuretic effect of furosemide and thiazides in some patients. This response has been attributed to inhibition of renal prostaglandin synthesis. During concomitant therapy with NSAIDs, the patient should be observed closely for signs of renal failure (see WARNINGS: Renal Effect s ), as well as to assure diuretic efficacy.

锂

NSAIDs have produced an elevation of plasma lithium levels and a reduction in renal lithium clearance. The mean minimum lithium concentration increased 15% and the renal clearance was decreased by approximately 20%. These effects have been attributed to inhibition of renal prostaglandin synthesis by the NSAID. Thus, when NSAIDs and lithium are administered concurrently, subjects should be observed carefully for signs of lithium toxicity.

Methotrexate

NSAIDs have been reported to competitively inhibit methotrexate accumulation in rabbit kidney slices. Naproxen and other NSAIDs have been reported to reduce the tubular secretion of methotrexate in an animal model. This may indicate that they could enhance the toxicity of methotrexate. Caution should be used when NSAIDs are administered concomitantly with methotrexate.

华法林

The effects of warfarin and NSAIDs on GI bleeding are synergistic, such that users of both drugs together have a risk of serious GI bleeding higher than users of either drug alone.

No significant interactions have been observed in clinical studies with naproxen and coumarin-type anticoagulants. However, caution is advised since interactions have been seen with other NSAIDs of this class. The free fraction of warfarin may increase substantially in some subjects and naproxen interferes with platelet function.

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

There is an increased risk of GI bleeding when selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are combined with NSAIDs. Caution should be used when NSAIDs are administered concomitantly with SSRIs.

Other Information Concerning Drug Interactions

Naproxen is highly bound to plasma albumin; it thus has a theoretical potential for interaction with other albumin-bound drugs such as coumarin-type anticoagulants, sulphonylureas, hydantoins, other NSAIDs, and aspirin. Patients simultaneously receiving naproxen and a hydantoin, sulphonamide, or sulphonylurea should be observed for adjustment of dose if required.

Naproxen and other NSAIDs can reduce the antihypertensive effect of propranolol and other beta-blockers.

Probenecid given concurrently increases naproxen anion plasma levels and extends its plasma half-life significantly.

PREVACID causes long-lasting inhibition of gastric acid secretion. PREVACID substantially decreases the systemic concentrations of the HIV protease inhibitor atazanavir, which is dependent upon the presence of gastric acid for absorption, and may result in a loss of therapeutic effect of atazanavir and the development of HIV resistance. Therefore, PREVACID, or other proton pump inhibitors, should not be co-administered with atazanavir.

It is theoretically possible that PREVACID may also interfere with the absorption of other drugs where gastric pH is an important determinant of bioavailability (eg, ketoconazole, ampicillin esters, iron salts, digoxin).

PREVACID is metabolized through the cytochrome P 450 system, specifically through the CYP3A and CYP2C19 isozymes. Studies have shown that PREVACID does not have clinically significant interactions with other drugs metabolized by the cytochrome P 450 system, such as warfarin, antipyrine, indomethacin, ibuprofen, phenytoin, propranolol, prednisone, diazepam, or clarithromycin in healthy subjects.这些化合物通过各种细胞色素P 450同工酶代谢，包括CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A。

When PREVACID was administered concomitantly with theophylline (CYP1A2, CYP3A), a minor increase (10%) in the clearance of theophylline was seen.由于对茶碱清除作用的影响程度和方向较小，这种相互作用不太可能引起临床关注。 Nonetheless, individual patients may require additional titration of their theophylline dosage when PREVACID is started or stopped to ensure clinically effective blood levels.

In a study of healthy subjects, neither the pharmacokinetics of warfarin enantiomers nor prothrombin time were affected following single or multiple 60 mg doses of lansoprazole. However, there have been reports of increased International Normalized Ratio (INR) and prothrombin time in patients receiving proton pump inhibitors, including PREVACID, and warfarin concomitantly. INR和凝血酶原时间的增加可能导致异常出血甚至死亡。伴随质子泵抑制剂和华法林治疗的患者可能需要监测INR和凝血酶原时间的增加。

In an open-label, single-arm, eight-day, pharmacokinetic study of 28 adult rheumatoid arthritis patients (who required the chronic use of 7.5 to 15 mg of methotrexate given weekly), administration of 7 days of naproxen 500 mg BID and PREVACID 30 mg daily had no effect on the pharmacokinetics of methotrexate and 7-hydroxymethotrexate. While this study was not designed to assess the safety of this combination of drugs, no major adverse events were noted.

PREVACID has also been shown to have no clinically significant interaction with amoxicillin.

In a single-dose crossover study examining PREVACID 30 mg and omeprazole 20 mg each administered alone and concomitantly with su