Prograf的适应症和用法

预防肾脏，肝脏和心脏移植物中的器官排斥

普乐®的适应症为器官排斥的预防，在成年和接受同种异体肾移植的儿童患者[见临床研究（ 14.1 ）]，肝移植[见临床研究（ 14.2 ）和心脏移植[见临床研究（ 14.3 ）] ，与其他免疫抑制剂联用。

Prograf剂量和给药

重要管理说明

在没有免疫抑制治疗经验的医生的监督下，不得使用Prograf。

Prograf胶囊和Prograf颗粒不可与其他他克莫司缓释产品互换或替代。这是因为给药缓释他克莫司产品后的吸收速率不等于速释他克莫司药物产品的吸收速率。他克莫司暴露不足或过度暴露可能导致移植排斥或其他严重不良反应。他克莫司立即释放和延长释放剂型之间的变化必须在医师的监督下进行[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

静脉内制剂-因过敏反应引起的给药注意事项

对于不能耐受口服制剂的患者，建议静脉使用，并建议在可以耐受口服治疗后尽快从静脉内转换为口服Prograf，以最大程度地减少含有蓖麻油衍生物的注射剂发生过敏反应的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）] 。

开始输注后至少30分钟内应连续观察接受Prograf注射的患者，此后应定期观察。如果出现过敏反应的体征或症状，应停止输注。床旁应该有肾上腺素的水溶液以及氧气的来源。

口服制剂（胶囊和口服混悬剂）

如果患者能够开始口服治疗，则应开始推荐的起始剂量。用于口服混悬液的Prograf颗粒或Prograf胶囊可与食物一起服用或不与食物一起服用。但是，由于食物的存在会影响Prograf的生物利用度，因此，如果与食物一起食用，则每次均应以相同的方式一致服用[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

一般管理说明

患者不应与Prograf一起吃葡萄柚或喝葡萄柚汁[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

Prograf不应与环孢霉素同时使用。应该在开始使用另一种药物之前至少24小时停用Prograf或环孢素。在存在较高的Prograf或环孢菌素浓度的情况下，通常应进一步延迟与其他药物的给药。

建议对所有接受Prograf的患者进行治疗性药物监测（TDM） [请参阅剂量和用法（ 2.6 ）] 。

成人肾脏，肝脏或心脏移植患者的剂量-胶囊和注射剂

胶囊

如果患者能够耐受口服治疗，则应开始推荐的口服起始剂量。在肝脏和心脏移植患者中，Prograf胶囊的初始剂量应在移植后不超过6小时使用。在肾移植患者中，Prograf胶囊的初始剂量可以在移植后24小时内服用，但应延迟至肾功能恢复。

表1显示了成人，肾脏，肝脏或心脏移植患者的初始口服Prograf胶囊剂量建议以及全血谷浓度范围。执行治疗药物监控（TDM）以确保患者在表1所列范围内。

应根据排斥反应和耐受性的临床评估确定剂量。低于推荐的初始剂量的Prograf剂量可能足以维持治疗。建议在移植后早期使用肾上腺皮质类固醇进行辅助治疗。

肾移植患者的数据表明，与白种人患者相比，非裔美国人患者需要更高的剂量才能达到可比的谷浓度（表2 ） [请参见在特定人群中使用（ 8.8 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

静脉注射

Prograf注射仅应作为连续静脉输注使用，一旦患者可以耐受口服就应立即中止。 Prograf胶囊的第一剂应在中断静脉输注后的8-12小时内服用。

连续静脉内输注时，在肾脏和肝脏移植中，Prograf注射的建议起始剂量为0.03-0.05 mg / kg /天，在心脏移植中为0.01 mg / kg /天。成年患者应在给药范围的下限接受剂量。建议在移植后早期进行肾上腺皮质激素治疗。

表1中描述的全血谷浓度范围仅与口服Prograf有关；虽然在监测接受Prograf注射的患者中的Prograf浓度时可以连续静脉内输注，但可能具有一定的实用性，但所观察到的浓度与通过口服治疗观察到的谷浓度所估计的暴露水平不具有可比性。

含有蓖麻油衍生物的注射剂（例如Prograf注射剂）已经发生过敏反应。因此，建议监测过敏反应的体征和症状[参见警告和注意事项（ 5.9 ）] 。

小儿肾脏，肝脏和心脏移植患者的剂量

口服制剂（胶囊或口服混悬剂）

与成人相比，儿科患者通常需要更高的他克莫司剂量：随着孩子的年龄增长，更高的剂量要求可能会降低。表3列出了针对小儿移植患者的初始口服剂量和全血谷浓度范围的建议。进行TDM以确保患者在表3所列范围内。

为了将儿科患者从Prograf颗粒转换为Prograf胶囊或从Prograf胶囊转换为Prograf颗粒，每日总剂量应保持不变。从他克莫司的一种制剂转换为另一种制剂后，建议对治疗药物进行监测[参见剂量和用法（ 2.6 ）] 。如果患者无法接受口服制剂，则可以开始接受Prograf注射。对于小儿肝移植患者，静脉内剂量为0.03-0.05 mg / kg /天。

肾功能不全患者的剂量调整

由于其潜在的肾毒性，对于已经接受肝脏或心脏移植手术且已存在肾功能不全的患者，应考虑在治疗剂量范围的较低端使用Prograf。可能需要将剂量进一步降低至目标范围以下。

对于有少尿的肾移植患者，Prograf的初始剂量应在移植后的6小时内和移植后的24小时内施用，但可能要等到肾功能恢复后再进行[见剂量和用法（ 2.2 ），警告和注意事项（ 5.5 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全患者的剂量调整

由于清除率降低和半衰期延长，严重肝功能不全（Child-Pugh≥10）的患者可能需要较低剂量的Prograf。必须密切监测血液浓度。

在移植后肝功能不全的肝移植受者中使用Prograf可能与增加他克莫司全血浓度有关的发生肾功能不全的风险增加有关。这些患者应受到密切监测，并应考虑调整剂量。一些证据表明，这些患者应使用较低的剂量[见剂量和给药方法（ 2.2 ），警告和注意事项（ 5.5 ），特定人群的使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

治疗药物监测

他克莫司血药浓度的监测与其他实验室和临床参数的结合被认为是对患者管理进行排异，毒性，剂量调整和依从性评估的必要辅助手段。全血谷浓度范围见表1 。

影响监测频率的因素包括但不限于肝或肾功能不全，可能相互作用的药物的添加或停用以及移植后的时间。血液浓度监测不能替代肾脏和肝功能监测以及组织活检。来自临床试验的数据表明，他克莫司全血浓度在移植后的第一周内变化最大。

毒性和功效失效的相对风险与他克莫司全血谷浓度有关。因此，建议监测全血谷浓度以协助临床评估毒性和功效失败。

通常用于他克莫司测定的方法包括高效液相色谱和串联质谱检测（HPLC / MS / MS）和免疫测定。免疫测定可能会与代谢产物以及母体化合物发生反应。因此，通过免疫测定获得的测定结果相对于HPLC / MS结果可能具有正偏差。偏倚可能取决于具体的检测方法和实验室。必须使用详细的检测方法和所使用的生物基质知识，才能比较使用现有检测方法发表的文献中的浓度与患者的浓度。全血是选择的基质，标本应收集到含有乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝剂的试管中。不建议使用肝素抗凝剂，因为在储存时容易形成血凝块。未立即分析的样品应储存在室温或冰箱中，并在7天内进行分析；有关详细信息，请参见测定说明。如果要保留更长的时间，应将其在-20°C下深度冷冻。一项研究表明，在-20°C下保存6个月的样品的药物回收率> 90％，在6个月后发现回收率降低。

药剂师Prograf注射剂的制备和给药说明

他克莫司可引起胎儿伤害。请遵循适用的特殊处理和处置程序1 [请参阅如何提供/存储和处置（ 16.4 ）]。

Prograf注射液在使用前必须先用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释至0.004 mg / mL至0.02 mg / mL的浓度。稀释的输注溶液应储存在玻璃或聚乙烯容器中，并应在24小时后丢弃。稀释后的输注溶液不应保存在聚氯乙烯（PVC）容器中，因为这样会降低稳定性并降低邻苯二甲酸酯的提取潜力。在使用更多稀释溶液的情况下（例如，儿科给药等），同样应使用无PVC的管道，以最大程度地减少药物在管道上的大量吸附。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

由于他克莫司在碱性介质中的化学不稳定，因此不应将Prograf注射液与pH 9或更高的溶液（例如更昔洛韦或阿昔洛韦）混合或共同注入。

Prograf颗粒的制备和给药说明

他克莫司可引起胎儿伤害。请遵循适用的特殊处理和处置程序1 [请参阅供应/存储和处理方式（ 16.4 ）] 。

Prograf颗粒剂的所需剂量是根据患者的体重计算得出的。使用与所需的早晨或晚上剂量相对应的最小包装总数。如果早上或晚上的剂量没有包括在整个包装中，请另外使用0.2 mg的包装来凑整剂量。请勿使用含有PVC的管子，注射器和其他设备（杯子）来准备或管理他克莫司产品。不要在食物上撒上Prograf颗粒。

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要准备剂量，请将每个Prograf颗粒包装的所有内容物倒入玻璃杯中。检查包装中是否有残留的颗粒并将其倒入杯中。

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在装有Prograf颗粒的杯子中加入1至2汤匙（15至30毫升）室温饮用水。

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混合并管理杯子的全部内容物。颗粒不会完全溶解。制备后应立即给予混悬剂。

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对于较年轻的患者，可以通过非PVC口服注射器来配制悬浮液，该注射器将无需处方。

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杯子或注射器应用等量的水（15至30毫升）冲洗，并送给患者以确保所有药物均已服用。

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药房必须免除使用说明。提醒患者阅读使用说明。

剂型和优势

Prograf具有以下剂型和强度：

禁忌症

对他克莫司过敏的患者禁用Prograf。对HCO-60（聚氧60氢化蓖麻油）过敏的患者禁用Prograf注射。过敏反应的症状包括呼吸困难，皮疹，瘙痒和急性呼吸窘迫综合征[见不良反应（ 6 ）] 。

警告和注意事项

淋巴瘤和其他恶性肿瘤

接受免疫抑制剂（包括Prograf）的患者罹患淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤癌）的风险增加[见框内警告]。该风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与使用任何特定药物有关。

与皮肤癌风险增加的患者一样，通常检查患者的皮肤变化。应穿着防护服并使用具有高保护系数的广谱防晒霜，以限制暴露在阳光和紫外线下。

在免疫抑制的器官移植接受者中已报告了移植后淋巴增生性疾病（PTLD）。大部分PTLD事件似乎与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染有关。在EBV呈阴性的人群中，包括许多幼儿，PTLD的风险似乎最大。在治疗期间监测EBV血清学。

严重感染

接受免疫抑制剂（包括Prograf）的患者发生细菌，病毒，真菌和原生动物感染（包括机会性感染）的风险增加。这些感染可能导致严重后果，包括致命后果。报告的严重病毒感染包括：

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多瘤病毒相关性肾病（PVAN），主要归因于BK病毒感染

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JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）

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巨细胞病毒感染：接受CMV血清反应阳性供体疾病的器官的CMV血清阴性移植患者罹患CMV病毒血症和CMV疾病的风险较高。

监测感染的发展和调整免疫抑制方案与感染的风险平衡排斥的风险[见不良反应（ 6.1 ， 6.2 ）]。

与延长发布的他克莫司产品不可互换-用药错误

他克莫司速释产品和他克莫司缓释产品之间的用药错误，包括替代和分配错误，在美国以外地区有报道。这导致严重不良反应，包括移植排斥或其他不良反应，其原因是他克莫司暴露不足或过度暴露。对于他克莫司缓释产品，Prograf不可互换或替代。他克莫司立即释放和延长释放剂型之间的变化必须在医师的指导下进行。指导患者和护理人员识别Prograf剂型的出现[参见剂型和强度（ 3 ）]，并与医疗保健提供者确认是否分配了其他产品。

移植后新发糖尿病

在肾脏，肝脏和心脏移植的临床试验中，Prograf被证明可引起新的糖尿病发作。在某些患者中，移植后新发糖尿病可能是可逆的。非裔美国人和西班牙裔肾脏移植患者的风险增加。使用Prograf的患者应密切监测血糖浓度[见不良反应（ 6.1 ）] 。

肾毒性

与其他钙调神经磷酸酶抑制剂一样，Prograf可以引起急性或慢性肾毒性。在临床试验中报道了肾毒性[见不良反应（ 6.1 ）] 。对于血清肌酐升高和他克莫司全血谷浓度高于建议范围的患者，可考虑降低剂量。肾毒性的风险可能会增加当普乐可被伴随地CYP3A抑制剂给药（通过增加他克莫司的全血浓度），或与肾毒性药物（例如，氨基糖苷类，更昔洛韦，两性霉素B，顺铂，核苷酸逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂）[参见药物互动（ 7.2 ）] 。监测肾功能并考虑减少剂量，如果发生肾毒性。

神经毒性

Prograf可能会引起一系列神经毒性。最严重的神经毒性包括后可逆性脑病综合征（PRES），ir妄，癫痫发作和昏迷。其他包括震颤，感觉异常，头痛，精神状态改变，并在电机的变化和感觉功能[见不良反应（ 6.1 ， 6.2 ）]。由于症状可能与他克莫司全血谷浓度在或高于推荐范围有关，因此应监测神经系统症状，并考虑减少剂量或如果发生神经毒性则应停用Prograf。

高钾血症

已报道使用Prograf会引起高钾血症。应监测血清钾水平。在Prograf治疗期间，在使用其他也与高钾血症相关的药物（例如保钾利尿剂，ACEI抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂）之前，应仔细考虑[见不良反应（ 6.1 ）] 。在治疗期间定期监测血清钾水平。

高血压

高血压是Prograf治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗[请参阅不良反应（ 6.1 ）]。可以使用任何一种常见的降压药来控制血压，尽管在使用与高钾血症相关的降压药（例如保钾利尿剂，ACEI抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂）之前应仔细考虑。 [请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） 。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此需要降低Prograf的剂量[参见药物相互作用（ 7.2 ）]。

Prograf注射液的过敏反应

在少数患者中（0.6％），含有蓖麻油衍生物的注射剂（包括Prograf）发生过敏反应。这些反应的确切原因尚不清楚。应为无法口服Prograf的患者保留Prograf注射剂。使用静脉内给药途径监测患者的过敏反应[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

不建议与西罗莫司一起使用

不建议将Prograf与西罗莫司一起使用：

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在从头肝移植患者的研究中，将西罗莫司与Prograf一起使用会增加死亡率，移植物丢失和肝动脉血栓形成（HAT），因此不建议使用。

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在一项美国试验中，在心脏移植患者中将西罗莫司（每天2 mg）与Prograf一起使用会增加肾功能损害，伤口愈合并发症和胰岛素依赖性移植后糖尿病的风险，因此不建议[参见[临床研究（ 14.3 ）] 。

与CYP3A4抑制剂和诱导剂的相互作用

当将Prograf与强效CYP3A4抑制剂（例如telaprevir，boceprevir，ritonavir，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素）共同使用和强诱导剂（例如rifampin，rifabutin）时，应调整Prograf的给药方案并随后频繁监测ta建议采用全血谷浓度和他克莫司相关的不良反应[见药物相互作用（ 7 ）] 。

QT延长

Prograf可能会延长QT / QTc间隔，并可能导致Torsade de Pointes 。先天性长QT综合征患者应避免使用Prograf。对于充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，服用某些导致QT延长的抗心律失常药物或其他药物的患者以及患有电解质紊乱（如低钾血症，低钙血症或低镁血症）的患者，请考虑获取心电图并监测电解质（镁，钾，钙）治疗期间定期。

当与其他也可能延长QT间期的底物和/或CYP3A4抑制剂同时给药时，建议Prograf剂量减少，他克莫司全血浓度频繁监测和QT延长监测。已有报道，将Prograf与胺碘酮一起使用会导致他克莫司全血浓度升高，无论是否同时存在QT延长[见药物相互作用（ 7 ）]。

心肌肥大

婴儿，儿童和成人，尤其是他克莫司谷浓度高的人，都有心肌肥大的报道，通常通过超声心动图显示左心室后壁和室间隔厚度同心增加来体现。在大多数情况下，减少剂量或停止治疗后，这种状况可逆。在接受Prograf治疗时出现肾功能衰竭或心室功能不全的临床表现的患者，应考虑超声心动图评估。如果诊断出心肌肥大，应考虑减少剂量或停用Prograf [见不良反应（ 6.2 ）] 。

免疫接种

只要有可能，在移植和用Prograf治疗之前，先给予完整的疫苗补品。

他克莫司治疗期间应避免使用活疫苗；实例包括（但不限于）以下：鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，卡介苗，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。

已知在移植后可安全施用的灭活疫苗在用Prograf治疗期间可能没有足够的免疫原性。

纯红细胞发育不良

他克莫司治疗的患者中曾报道纯红细胞发育不全（PRCA）病例。他克莫司引起的PRCA的机制尚未阐明。所有患者均报告了PRCA的危险因素，例如细小病毒B19感染，潜在疾病或与PRCA相关的药物。如果诊断出PRCA，应考虑停用Prograf [请参阅不良反应（ 6.2 ）] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重的药物不良反应，以及其他重要的不良反应：

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淋巴瘤和其他恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.1 ）]

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严重感染[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.2 ）]

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移植后新发糖尿病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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肾毒性[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

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神经毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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高钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

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Prograf注射液的过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

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心肌肥大[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]

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纯红细胞发育不良[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。此外，临床试验并非旨在建立研究小组之间关于以下讨论的不良反应的比较差异。

肾脏移植
在三项随机肾移植试验中确定了不良反应的发生率。一项试验使用硫唑嘌呤（AZA）和皮质类固醇，两项试验同时使用霉酚酸酯（MMF）和皮质类固醇维持免疫抑制。

在一项试验中评估了基于Prograf的免疫抑制联合硫唑嘌呤和皮质类固醇，其中205例患者接受了基于Prograf的免疫抑制，而207例患者接受了基于环孢素的免疫抑制。该研究人群的平均年龄为43岁（Prograf的平均±SD为43±13岁，环孢霉素的平均年龄为44±12岁），男性分布为61％，组成为白人（58％），非洲裔美国人（25％），西班牙裔（12％）和其他（5％）。该试验的移植后12个月信息如下。

在接受Prograf治疗的肾移植患者中观察到最常见的不良反应（≥30％）是：感染，震颤，高血压，肾功能异常，便秘，腹泻，头痛，腹痛，失眠，恶心，低镁血症，尿路感染，低磷血症，外周水肿，乏力，疼痛，高脂血症，高钾血症和贫血。基于已报告的与肾功能下降有关的不良反应，据报道约52％的肾移植患者发生肾毒性。

以下显示了在≥15％的接受Prograf联合硫唑嘌呤治疗的肾移植患者中发生的不良反应：