普米克特Flexhaler

Pulmicort Flexhaler的适应症和用法

哮喘的治疗

Pulmicort Flexhaler适用于六岁或以上患者的哮喘的维持治疗，作为预防性治疗。

使用限制：

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Pulmicort Flexhaler不适用于缓解急性支气管痉挛。

Pulmicort Flexhaler剂量和给药

Pulmicort Flexhaler只能每天通过口服途径给药两次。吸入后，患者应用水冲洗口腔，不要吞咽[见患者咨询信息（17.1） ] 。

初次使用Pulmicort Flexhaler之前，应指导患者灌注底漆，并在每次使用该设备时指导其深深地吸气。

尚未确定以超过建议剂量的Pulmicort Flexhaler的安全性和有效性。

在达到哮喘稳定性之后，需要将滴定至最低有效剂量以减少副作用的可能性。对于使用Pulmicort Flexhaler治疗1-2周后对起始剂量没有充分反应的患者，增加剂量可能会提供额外的哮喘控制。

哮喘

如果在两次服药之间出现哮喘症状，应采取吸入的短效β2-激动剂以立即缓解。

18岁及以上的患者：对于18岁及以上的患者，建议的起始剂量为每天两次360 mcg。在某些成年患者中，每天两次180 mcg的起始剂量可能就足够了。每天两次，最大剂量不应超过720 mcg。

6至17岁的患者：建议的起始剂量为每天两次180 mcg。在某些儿科患者中，每天两次360 mcg的起始剂量可能是合适的。每天两次，最大剂量不应超过360 mcg。

对于所有患者，理想的是在达到足够的哮喘稳定性后滴定至最低有效剂量。

布地奈德吸入治疗后的哮喘控制改善可在治疗开始后的24小时内发生，尽管可能无法在1至2周或更长时间内获得最大益处。个别患者的症状缓解和症状缓解程度会有所不同。

如果以前有效的Pulmicort Flexhaler剂量方案不能充分控制哮喘，则应重新评估该治疗方案，并应选择其他治疗方案（例如，用较高强度的Pulmicort Flexhaler代替较低强度的Pulmicort Flexhaler或开始口服皮质类固醇激素）。考虑过的。

剂型和优势

Pulmicort Flexhaler可以干粉形式吸入，其中包含布地奈德具有以下两种强度：90 mcg和180 mcg。每个吸入器包含60或120次驱动。

禁忌症

在以下情况下，禁止使用Pulmicort Flexhaler：

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需要加强治疗的状态性哮喘或其他急性哮喘发作的主要治疗。

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对牛奶蛋白质或Pulmicort Flexhaler的任何成分严重过敏[请参阅警告和注意事项（5.3） ，说明（11） ]。

警告和注意事项

局部效应

在临床研究中，Pulmicort Flexhaler治疗的患者发生了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。当发生这种感染时，应在继续使用Pulmicort Flexhaler进行治疗的同时进行适当的局部或全身（即口服抗真菌）治疗，但有时可能需要中断Pulmicort Flexhaler的治疗。吸入Pulmicort Flexhaler后，患者应漱口。

哮喘恶化或急性发作

Pulmicort Flexhaler不是支气管扩张药，也不能用于快速缓解支气管痉挛或其他哮喘急性发作。如果在使用Pulmicort Flexhaler进行治疗的过程中发生哮喘发作，而不应对常规剂量的支气管扩张剂产生反应，应立即告知患者与医生联系。在这种情况下，患者可能需要口服皮质类固醇激素治疗。

吸入短效β2受体激动剂，不普米克Flexhaler，应该用于缓解急性症状，如呼吸急促。当处方普米克Flexhaler，医生还必须提供与吸入短效β-激动剂2（例如，沙丁胺醇），用于治疗急性症状的病人，尽管经常每天两次（早晚）使用普米克Flexhaler的。

过敏反应，包括过敏反应

使用Pulmicort Flexhaler的过敏反应包括过敏反应，皮疹，接触性皮炎，荨麻疹，血管性水肿和支气管痉挛。如果发生此类反应，请停用Pulmicort Flexhaler [请参阅禁忌症（4） ，不良反应（6） ] 。

Pulmicort Flexhaler含有少量的乳糖，其中含有微量的乳蛋白。患有严重乳蛋白过敏的患者可能会出现咳嗽，喘息或支气管痉挛[见禁忌症（4） ，不良反应（6.2） ] 。

免疫抑制

服用抑制免疫系统药物的患者比健康个体更容易感染。例如，在使用皮质类固醇的易感儿童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于未患有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果暴露于水痘，可能需要酌情使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或合并的静脉内免疫球蛋白（IVIG）进行治疗。如果暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防（有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装说明书）。如果出现水痘，可以考虑用抗病毒药治疗。在布地奈德吸入悬浮液的12个月至8岁哮喘小儿患者中评估了对水痘疫苗的免疫反应性。

一项开放标签的非随机临床研究检查了243例12个月至8岁的哮喘患者对水痘疫苗的免疫反应性，这些患者接受每天0.25 mg至1 mg布地奈德吸入混悬液治疗（n = 151）或非皮质类固醇哮喘治疗（N = 92）（即，β2 -激动剂，白三烯受体拮抗剂，色甘酸钠）。与接受非皮质类固醇哮喘治疗的患者（90％）相比，接受布地奈德吸入混悬液治疗的患者（85％）对疫苗产生血清保护抗体滴度≥5.0（gpELISA值）的患者百分比相似。没有接受布地奈德吸入混悬液治疗的患者因接种疫苗而出现水痘。

如果呼吸道活动性或静止性结核感染，未经治疗的全身性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染或单纯性眼疱疹感染患者，则应谨慎使用吸入糖皮质激素。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至Pulmicort Flexhaler的患者需要特别护理，因为哮喘患者在从全身性皮质类固醇转移至全身性较弱的吸入性皮质类固醇期间和之后发生了肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前每天接受泼尼松（或同等剂量）20 mg或更多的患者可能是最易感的患者，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。

在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Pulmicort Flexhaler可以控制这些发作期间的哮喘症状，但在推荐剂量下，它全身提供的糖皮质激素的生理剂量低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带医疗身份证，以表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

转移至Pulmicort Flexhaler后，需要口服皮质类固醇的患者应逐渐停用全身性皮质类固醇。在用Pulmicort Flexhaler治疗期间，每周将泼尼松的每日剂量减少2.5 mg，即可实现泼尼松的减少。停用皮质类固醇激素期间，应仔细监测肺功能（平均1秒的强迫呼气量[FEV 1 ]或早晨呼气峰值流量[PEF]），使用β-激动剂和哮喘症状。除了监测哮喘的体征和症状外，还应观察患者的肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到Pulmicort Flexhaler可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病（例如，鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎，嗜酸性疾病）。尽管维持或什至改善了呼吸功能，一些患者仍可能会出现全身性皮质类固醇激素戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲劳，抑郁）。

皮质亢进和肾上腺抑制

与治疗等效的泼尼松口服剂量相比，Pulmicort Flexhaler常常有助于控制哮喘症状，对HPA功能的抑制作用较小。由于布地奈德被吸收到循环系统中，并且在高剂量时具有全身活性，因此只有在不超过推荐剂量且将各个患者滴定至最低有效剂量时，才能预期Pulmicort Flexhaler在最大程度降低HPA功能障碍方面的有益作用。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医生在开处方Pulmicort Flexhaler时应考虑这些信息。

由于吸入性糖皮质激素可能会全身吸收，因此应仔细观察接受Pulmicort Flexhaler治疗的患者的全身糖皮质激素作用的任何证据。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。

少数患者可能会出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机），尤其是当布地奈德长期服用高于推荐剂量时。如果发生此类影响，应缓慢减少Pulmicort Flexhaler的剂量，以与减少全身性皮质类固醇和控制哮喘症状的公认程序一致。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的相互作用

当考虑将Pulmicort Flexhaler与酮康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂（如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，telithromycin系统增加）并用时，应谨慎使用Pulmicort Flexhaler与酮康唑可能发生布地奈德暴露[参见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

降低骨矿物质密度

长期吸入含皮质类固醇激素的产品，已观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD小变化的临床意义尚不清楚。具有降低骨矿物质含量的主要危险因素的患者，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，年龄增长，营养不良或长期服用会降低骨量的药物（例如抗惊厥药，口服药）皮质类固醇激素）应予以监测并以既定的护理标准进行治疗。

对生长的影响

口服吸入的皮质类固醇（包括布地奈德）对儿科患者给药可能会导致生长速度降低。定期监测接受Pulmicort Flexhaler护理的儿科患者的生长情况（例如，通过测压法）。为了使口服吸入的糖皮质激素（包括Pulmicort Flexhaler）的全身作用最小化，将每位患者的剂量滴定至可有效控制其症状的最低剂量[见剂量和用法（2.1） ，在特定人群中使用（8.4） ] 。

青光眼和白内障

长期服用吸入性糖皮质激素（包括布地奈德）后，已有青光眼，眼内压升高和白内障的报道。因此，对于视力改变或有眼内压升高，青光眼和/或白内障病史的患者，应进行密切监测。

矛盾性支气管痉挛和上呼吸道症状

与其他吸入性哮喘药物一样，Pulmicort Flexhaler可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果发生以下与普米克Flexhaler给药矛盾性支气管痉挛，应立即用吸入，短效β-2 -bronchodilator处理。应立即停用Pulmicort Flexhaler，并应采取替代疗法。

嗜酸性疾病和Churg-Strauss综合征

在极少数情况下，吸入皮质类固醇的患者可能会出现全身性嗜酸性粒细胞病。这些患者中有一些具有与Churg-Strauss综合征相符的血管炎的临床特征，该病症通常用全身性皮质类固醇激素治疗。这些事件通常但并非总是与吸入皮质类固醇吸入后口服皮质类固醇治疗的减少和/或停药有关。医师应警惕患者的嗜酸性粒细胞增多，皮疹，肺部症状加重，心脏并发症和/或神经病变。布地奈德与这些潜在疾病之间的因果关系尚未建立。

不良反应

全身和吸入糖皮质激素的使用可能导致以下情况：

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白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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免疫抑制[见警告和注意事项（5.4） ]

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皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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生长效应[请参阅警告和注意事项（5.9） ，在特定人群中使用（8.4） ]

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青光眼和白内障[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

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嗜酸性条件和Churg-Strauss [请参阅警告和注意事项（5.12） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

普米克特Flexhaler

6岁及以上的患者

表1中常见不良反应的发生率是基于两项双盲，安慰剂对照临床试验中接受Pulmicort Flexhaler 180或90 mcg治疗的患者报告的汇总数据，其中226例患者（106例女性和120例男性）轻，中度至中度哮喘，以前曾接受过支气管扩张药，吸入皮质类固醇或两者均用Pulmicort Flexhaler治疗，每天360 mcg服用两次，持续12周。在这些试验中，接受Pulmicort Flexhaler治疗的患者平均年龄为28岁（6-80岁），主要为白种人（59.7％）和亚裔（31.4％）。表1列出了所有的不良反应（无论是否有因果关系评估），在Pulmicort Flexhaler组中的发生率≥1％，并且比安慰剂组更常见。

6岁及以上患者的长期安全性

在接受Pulmicort Flexhaler治疗长达一年的儿童（每日剂量最高360 mcg）以及青少年和成人受试者（每日剂量最高720 mcg）中进行的非安慰剂对照的长期研究显示出类似的模式，并且不良事件的发生率。

PULMICORT涡轮增压器；不同的PULMICORT DPI

在安慰剂对照的临床试验中，通过不同的PULMICORT干粉吸入器吸入布地奈德相似或更低剂量的以下不良反应发生了，在布地奈德组中的发生率≥1％，并且比安慰剂组更常见：

≥3％：呼吸道感染，鼻窦炎，头痛，疼痛，背痛，发烧。

≥1-3％：颈部疼痛，晕厥，腹痛，口干，呕吐，体重增加，骨折，肌痛，肌张力亢进，偏头痛，瘀斑，失眠，感染，味觉变态，声音改变。

与每天两次服用400 mcg相比，通过不同的PULMICORT干粉吸入器吸入更高剂量的布地奈德（每天两次800 mcg）导致声音改变，流感综合症，消化不良，胃肠炎，恶心和背痛的发生率增加。

在一项先前需要口服皮质类固醇的成年哮喘患者的为期20周的试验中，评估了不良反应的发生率，每天两次通过不同的PULMICORT干粉吸入布地奈德，每天两次400 mcg（N = 53），每天两次两次800 mcg每天两次N = 53粉末吸入器并与安慰剂比较（N = 53）。在考虑这些数据时，应考虑增加吸入布地奈德患者的平均暴露时间（吸入布地奈德为78天，而安慰剂为41天）。不管研究者是否因果关系评估，布地奈德组中有五名以上患者发生不良反应，并且其发生频率比安慰剂组低，其发生频率依次降低：呼吸道感染，鼻窦炎，头痛，口腔念珠菌病，疼痛，无力，消化不良，关节痛，咳嗽加重，恶心和鼻炎。

上市后经验

在Pulmicort Flexhaler的批准后使用过程中，报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：患有严重乳蛋白超敏反应的患者立即和迟发超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，皮疹，接触性皮炎，荨麻疹和咳嗽，喘息或支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.3） ，禁忌症（4） ]

内分泌疾病：皮质功能减退和皮质功能亢进的症状[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

眼部疾病：白内障，青光眼，眼压升高[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

精神疾病：精神症状，包括精神病，沮丧，攻击性反应，烦躁，神经质，躁动和焦虑

呼吸，胸和纵隔疾病：喉咙刺激

皮肤和皮下组织疾病：皮肤淤青

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

包括布地奈德在内的皮质类固醇的主要代谢途径是通过细胞色素P450（CYP）同工酶3A4（CYP3A4）。口服给予CYP3A4的强抑制剂酮康唑后，口服布地奈德的平均血浆浓度增加。 CYP3A4的同时给药可能抑制布地奈德的代谢并增加其与布地奈德的全身暴露量。应谨慎考虑普米克Flexhaler的长期酮康唑和其它已知的强CYP3A4抑制剂（例如，利托那韦，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素）共同施用时，可以行使[见警告和注意事项（5.7） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的Pulmicort Flexhaler孕妇的对照研究。但是，已经发表了有关在孕妇中使用布地奈德（Pulmicort Flexhaler中的活性成分）的研究。在动物生殖研究中，布地奈德通过皮下途径给药会导致结构异常，并具有杀胚胎作用，并且使大鼠和家兔的胎儿体重降低到低于建议的每日人类最大吸入剂量（MRHDID），但在大鼠中未见这些作用的吸入剂量约为MRHDID的2倍（请参阅数据）。对孕妇的研究尚未表明，在怀孕期间吸入布地奈德会增加发生异常的风险。口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿类动物更容易因暴露于皮质类固醇激素而出现结构异常。

所指出人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

在哮喘控制不良或中度的妇女中，发生几种围产期不良后果的风险增加，例如母亲先兆子痫和早产，低出生体重以及新生儿的胎龄较小。哮喘孕妇应严密监视，并根据需要调整用药以维持最佳的哮喘控制。

人工或分娩

没有对人体进行良好控制的研究，研究了Pulmicort Flexhaler在分娩和分娩过程中的作用。

数据

人数据

对孕妇的研究尚未表明，在怀孕期间吸入布地奈德会增加发生异常的风险。一项基于人群的前瞻性队列流行病学大型研究的结果回顾了三个瑞典注册机构的数据，这些数据涵盖了1995-1997年大约99％的怀孕情况（即瑞典医学出生注册机构；先天性畸形注册机构；儿童心脏病注册机构）妊娠早期使用布地奈德吸入引起的先天性畸形。 2014年对先天性畸形进行了研究，这些母亲的母亲报告称在早期妊娠（通常在最后一个月经期后的10-12周）使用布地奈德治疗哮喘，这是最主要的器官畸形发生的时期。记录的先天性畸形的发生率与一般人群的发生率相似（分别为3.8％和3.5％）。此外，暴露于吸入布地奈德后，有口腔裂隙出生的婴儿数量与正常人群的预期数量相似（分别为4名儿童和3.3名儿童）。

在第二项研究中使用了相同的数据，使总共2534名婴儿的母亲暴露于吸入布地奈德中。在这项研究中，母亲在怀孕早期暴露于布地奈德的婴儿中的先天性畸形发生率与同期所有新生婴儿的发生率无差异（3.6％）。

动物资料

在生育和繁殖研究中，配对前和整个交配期间，对雄性大鼠皮下给药9周，对雌性大鼠给药2周。对雌性进行配药直至其后代断奶。布地奈德在MRHDID的0.1倍剂量下（以mcg / m 2为基础，在20 mcg的母亲皮下注射剂量下）会导致产前活力和幼崽在出生时和哺乳期的活力降低，以及孕产妇体重增加降低。 / kg /天及以上）。在MRHDID的0.03倍剂量下（母体皮下剂量为5 mcg / kg /天，以mcg / m 2为基础），没有发现这种作用。

在妊娠6-18天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，布地奈德以MRHDID的0.3倍（以mcg / m 2为基础，以MRHDID剂量）产生胎儿流失，胎儿体重减少和骨骼异常。孕妇皮下注射剂量为25 mcg / kg /天）。在妊娠第6-15天的器官发生期间对怀孕大鼠进行胚胎-胎儿发育研究时，布地奈德以MRHDID约4倍的剂量（以mcg / m 2为基础，母体皮下注射剂量为mcg / m 2）产生类似的胎儿不良反应。 500 mcg / kg /天）。在另一项针对怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，未观察到以MRHDID大约2倍的剂量（以mcg / m 2为基础，母体吸入剂量最高为250 mcg / kg /天）的结构异常或杀胚胎作用。

在一项围产期和产后发育研究中，从妊娠第15天到产后第21天给药的大鼠布地奈德对分娩没有影响，但对后代的生长发育有影响。后代的存活率降低了，存活的后代在出生时和哺乳期的平均体重降低了，是MRHDID的0.1倍或更高（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为20 mcg / kg /天和更高）。这些发现是在母体毒性的情况下发生的。

哺乳期

风险摘要

没有关于Pulmicort Flexhaler对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的可用数据。像其他吸入皮质类固醇一样，布地奈德也存在于人乳中[请参见数据] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对普米托克Flexhaler的临床需求以及普米托克Flexhaler或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

通过干粉吸入器递送的布地奈德的人体数据表明，母乳中婴儿可获得的布地奈德每日口服总剂量约为母亲吸入剂量的0.3％至1％ [请参见临床药理学（12.3） ]。

儿科用

在一项为期12周的关键性研究中，Pulmicort Flexhaler每天两次对204位6至17岁的患者进行两次治疗[参见临床研究（14.1） ] 。该年龄段的疗效结果与18岁及以上患者的观察结果相似。与18岁以上的患者相比，该年龄组的不良事件类型或发生频率没有明显差异。

尚未确定Pulmicort Flexhaler在6岁以下哮喘患者中的安全性和有效性。

对照临床研究表明，口服吸入的皮质类固醇（包括布地奈德）可能导致儿科患者的生长速度降低。在没有实验室证据证明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的情况下观察到了这种作用，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素吸入相关的生长速度降低的长期影响（包括对最终成人身高的影响）尚不清楚。停止口服糖皮质激素治疗后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。

在一项针对5至12岁哮喘儿童的研究中，与使用安慰剂的儿童相比，通过不同的PULMICORT干粉吸入器每天200 mcg两次两次吸入布地奈德治疗的儿童的生长下降了1.1厘米。 418年）；在另外三年的治疗中，这两个治疗组之间的差异没有进一步增加。到四年末，接受不同PULMICORT干粉吸入器治疗的儿童和接受安慰剂治疗的儿童的生长速度相似。这项研究得出的结论可能会因治疗组中皮质类固醇激素使用不均以及研究期间纳入青春期患者的数据而感到困惑。

通过不同的PULMICORT干粉吸入器以最高800 mcg /天的剂量（平均每日剂量445 mcg /天）或通过加压计量吸入器以最高1200 mcg /天的剂量（每日平均剂量）给药布地奈德620 mcg /天）对2到6年的216例小儿患者（3至11岁）在统计生长方面无显着影响，与62例对照患者的非皮质类固醇疗法相比。但是，吸入布地奈德对生长的长期影响尚不完全清楚。

应当监测接受口服吸入皮质类固醇药物（包括Pulmicort Flexhaler）的儿科患者的生长情况（例如，通过定量法）。如果使用任何皮质类固醇激素的儿童或青少年似乎具有生长抑制作用，则应考虑他/她对该效应特别敏感的可能性。应权衡长期治疗的潜在生长效应和所获得的临床益处。为了使吸入的皮质类固醇（包括Pulmicort Flexhaler）的全身作用最小化，应将每位患者的滴定剂量降至可有效控制其哮喘的最低剂量[参见剂量和给药方法（2） ] 。

老人用

在对照临床研究中接受布地奈德吸入治疗的患者总数中，有153名（用Pulmicort Flexhaler治疗的n = 11）年龄在65岁或以上，其中一名年龄在75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性的总体差异。临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定老年患者和年轻患者在疗效方面的差异。其他报告的临床或医学监测经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

对于患有肝功能不全的患者，尚未使用Pulmicort Flexhaler进行正式的药代动力学研究。但是，由于布地奈德主要是通过肝脏代谢清除的，因此肝功能受损可能会导致布地奈德在血浆中积累。因此，应密切监测肝病患者。

过量

过量服用Pulmicort Flexhaler后产生急性毒性作用的可能性较低。如果长时间过量使用，可能会发生全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多[见警告和注意事项（5.6） ] 。与安慰剂（+ 1％）相比，每天服用3200 mcg的另一种含布地奈德的干粉吸入器每天服用6周，引起6小时输注ACTH的血浆皮质醇响应显着降低（27％）。每天10 mg泼尼松的相应作用是使血浆皮质醇对ACTH的反应降低35％。

上市后的经验表明，吸入过量的布地奈德通常无症状。长时间过量使用（每天最多6400 mcg）显示全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多。

Pulmicort Flexhaler说明

布地奈德是Pulmicort Flexhaler的活性成分，是一种皮质类固醇，化学命名为（RS）-11β，16α，17,21-四羟基孕烯-1,4-二烯-3,20-二酮环状16,17-乙缩醛与丁醛。布地奈德以两种差向异构体（22R和22S）的混合物形式提供。布地奈德的经验公式为C 25 H 34 O 6 ，其分子量为430.5。其结构式为：

布地奈德是白色至灰白色，无味，无味的粉末，几乎不溶于水和庚烷，几乎不溶于乙醇，并易溶于氯仿。在pH 7.4时，它在辛醇和水之间的分配系数为1.6 x 10 3 。

Pulmicort Flexhaler是一种吸入驱动的多剂量干粉吸入器，每一次驱动的粉状布地奈德和乳糖化一水合物微粉化粉剂含量为1 mg，其中含有痕量的乳蛋白[见禁忌症（4） ，不良反应（6.2） ] 。每次启动Pulmicort Flexhaler 180 mcg，都会从咬嘴中释放160 mcg布地奈德，每次启动Pulmicort Flexhaler 90 mcg，都会从咬嘴中释放80 mcg布地奈德（基于体外测试，以60 L / min的速度持续2秒钟）。每个Pulmicort Flexhaler 180 mcg包含120个促动，每个Pulmicort Flexhaler 90 mcg包含60个促动。

体外测试表明，Pulmicort Flexhaler的剂量输送取决于通过设备的气流，这可以通过以30 L / min的流速将细颗粒剂量降低至大约40-50％的值来证明。产生的速度为60 L / min。在40 L / min的流速下，细颗粒剂量约为60 L / min产生的剂量的70％。诸如吸气流速之类的患者因素也会影响实际使用中输送到患者肺部的剂量[请参阅患者信息和使用说明] 。在6至17岁的哮喘儿童中（N = 516，FEV 1为2.29 [0.97 – 4.28]），通过Pulmicort Flexhaler吸气的峰值流量（PIF）为72.5 [19.1 – 103.6] L / min。在成人关键研究中未测量吸气流量。应仔细指导患者使用该药物产品，以确保最佳剂量。

Pulmicort Flexhaler-临床药理学

作用机理

布地奈德是一种抗炎性皮质类固醇，具有强效的糖皮质激素活性和弱的盐皮质激素活性。在标准的体外和动物模型中，布地奈德对糖皮质激素受体的亲和力比皮质醇高约200倍，局部抗炎能力比皮质醇高约1000倍（大鼠巴豆油耳水肿试验）。作为全身活性的量度，在大鼠胸腺退化试验中，布地奈德皮下给药的功效是皮质醇的40倍，口服时的功效是皮质醇的25倍。其临床意义尚不清楚。

Pulmicort Flexhaler的活性归因于母体药物布地奈德。在糖皮质激素受体亲和力研究中，22R形式的活性是22S差向异构体的两倍。体外研究表明布地奈德的两种形式不相互转化。

皮质类固醇对哮喘炎症反应的确切机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机理中的重要组成部分。皮质类固醇对涉及过敏和非过敏介导的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）和介质（例如组胺，类二十烷酸，白三烯和细胞因子）具有广泛的抑制活性。炎。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于其在哮喘中的功效。

哮喘患者的研究表明，在广泛的布地奈德吸入剂量范围内，局部抗炎活性与全身性皮质类固醇激素作用之间的比例理想。这是由于相对较高的局部抗炎作用，口服吸收药物的广泛首过肝降解（85-95％）和形成的代谢物的低效性相结合（见下文）。

药效学

为了确认全身吸收不是吸入布地奈德临床疗效的重要因素，在哮喘患者中进行了一项临床研究，比较了400 mcg布地奈德通过加压定量吸入器与管间隔器给药与1400 mcg口服布地奈德的比较。安慰剂。该研究证明了吸入布地奈德的功效，但口服布地奈德无效，尽管两种治疗的全身布地奈德暴露量相当，这表明吸入的治疗在肺部局部有效。因此，口服布地奈德常规剂量的治疗效果在很大程度上是由其对呼吸道的直接作用来解释的。

在具有高反应性气道的患者中，已吸入的布地奈德已显示可降低气道反应性，包括组胺，乙酰甲胆碱，焦亚硫酸钠和单磷酸腺苷。这些模型的临床相关性尚不确定。

每天以1600 mcg的布地奈德吸入（每天两次，800 mcg）进行预处理2周，可减少吸入性变应原激发后FEV 1的急性（早期反应）和延迟（晚期反应）下降。

HPA轴效应：研究了905名成人和404名小儿哮喘患者吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的影响。对于大多数患者，通过推荐的剂量的布地奈德吸入治疗，可通过协同突触素（ACTH）刺激试验评估，在压力下增加皮质醇产生的能力仍保持完整。对于每天接受100、200、400或800 mcg两次连续12周治疗的成年患者，分别有4％，2％，6％和13％的皮质醇刺激反应异常（皮质醇峰值<14.5 mcg / dL评估为短促性Coyntropin试验后进行液相色谱分析），而安慰剂组则为8％。在儿科患者中获得了相似的结果。在另一项针对成人的研究中，检查了每天两次，两次，分别服用400、800和1600 mcg布地奈德的剂量，共6周。每天两次两次1600 mcg（最大推荐剂量的两倍）可使刺激的皮质醇（6小时ACTH输注）减少27％，而强的松10 mg导致减少35％。在这项研究中，没有患者每天两次服用400和800 mcg的剂量达到ACTH输注后异常刺激皮质醇反应的标准（通过液相色谱评估的皮质醇峰值<14.5 mcg / dL）。对1133名患者进行的开放标签，长期随访长达52周，证实了每天两次服用100至800 mcg剂量的布地奈德对HPA轴（基础和刺激血浆皮质醇）的影响最小。在先前口服类固醇依赖的患者中，与治疗1年后的基线相比，每天两次以100至800 mcg的剂量吸入布地奈德与更高的刺激皮质醇反应相关。

药代动力学

吸收性

口服布地奈德后，在约1至2小时内达到血浆峰值浓度，绝对全身利用率为6-13％。相反，布地奈德输送到肺部的大部分被全身吸收。在健康受试者中，有34％的计量剂量沉积在肺部（通过血浆浓缩方法评估，并使用另一种包含布地奈德的干粉吸入器），绝对全身可用率为39％。 Peak steady-state plasma concentrations of budesonide delivered from Pulmicort Flexhaler in adults with asthma (n=39) occurred at approximately 10 minutes post-dose and averaged 0.6 and 1.6 nmol/L at doses of 180 mcg once daily and 360 mcg twice daily, respectively.

In asthmatic patients, budesonide showed a linear increase in AUC and C max with increasing dose after both a single dose and repeated dosing of inhaled budesonide.

分配

The volume of distribution of budesonide was approximately 3 L/kg. It was 85-90% bound to plasma proteins. Protein binding was constant over the concentration range (1-100 nmol/L) achieved with, and exceeding, recommended doses of Pulmicort Flexhaler. Budesonide showed little or no binding to corticosteroid binding globulin. Budesonide rapidly equilibrated with red blood cells in a concentration independent manner with a blood/plasma ratio of about 0.8.

代谢

In vitro studies with human liver homogenates have shown that budesonide is rapidly and extensively metabolized. Two major metabolites formed via cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) catalyzed biotransformation have been isolated and identified as 16α-hydroxyprednisolone and 6β-hydroxybudesonide. The corticosteroid activity of each of these two metabolites is less than 1% of that of the parent compound. No qualitative differences between the in vitro and in vivo metabolic patterns have been detected. Negligible metabolic inactivation was observed in human lung and serum preparations.

Excretion/Elimination

The 22R form of budesonide was preferentially cleared by the liver with systemic clearance of 1.4 L/min vs. 1.0 L/min for the 22S form. The terminal half-life, 2 to 3 hours, was the same for both epimers and was independent of dose. Budesonide was excreted in urine and feces in the form of metabolites. Approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine. No unchanged budesonide was detected in the urine.

特殊人群

No clinically relevant pharmacokinetic differences have been identified due to race, sex, or advanced age.

老年医学

The pharmacokinetics of Pulmicort Flexhaler in geriatric patients have not been specifically studied.

小儿科

Following intravenous dosing in pediatric patients age 10-14 years, plasma half-life was shorter than in adults (1.5 hours vs. 2.0 hours in adults). In the same population following inhalation of budesonide via a pressurized metered-dose inhaler, absolute systemic availability was similar to that in adults.

Peak steady-state plasma concentrations of budesonide delivered via Pulmicort Flexhaler in children and adolescents with asthma (n=14) occurred at approximately 15 to 30 minutes post-dose and averaged 0.4 and 1.5 nmol/L at doses of 180 mcg once daily and 360 mcg twice daily, respectively.

护理母亲

The disposition of budesonide when delivered by inhalation from a dry powder inhaler at doses of 200 or 400 mcg twice daily for at least 3 months was studied in eight lactating women with asthma from 1 to 6 months postpartum. Systemic exposure to budesonide in these women appears to be comparable to that in non-lactating women with asthma from other studies. Breast milk obtained over eight hours post-dose revealed that the maximum concentration of budesonide for the 400 and 800 mcg doses was 0.39 and 0.78 nmol/L, respectively, and occurred within 45 minutes after dosing. The estimated oral daily dose of budesonide from breast milk to the infant is approximately 0.007 and 0.014 mcg/kg/day for the two dose regimens used in this study, which represents approximately 0.3% to 1% of the dose inhaled by the mother. Budesonide levels in plasma samples obtained from five infants at about 90 minutes after breastfeeding (and about 140 minutes after drug administration to the mother) were below quantifiable levels (<0.02 nmol/L in four infants and <0.04 nmol/L in one infant) [see Use In Specific Populations (8.2) ] .

Renal or Hepatic Insufficiency

There are no data regarding the specific use of Pulmicort Flexhaler in patients with hepatic or renal impairment. Reduced liver function may affect the elimination of corticosteroids. The pharmacokinetics of budesonide were affected by compromised liver function as evidenced by a doubled systemic availability after oral ingestion. The intravenous pharmacokinetics of budesonide were, however, similar in cirrhotic patients and in healthy subjects.

药物相互作用

Inhibitors of cytochrome P450 enzymes

Ketoconazole: Ketoconazole, a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4), the main metabolic enzyme for corticosteroids, increased plasma levels of orally ingested budesonide [see Warnings and Precautions (5.7) , Drug Interactions (7.1) ] .

Cimetidine: At recommended doses, cimetidine, a nonspecific inhibitor of CYP enzymes, had a slight but clinically insignificant effect on the pharmacokinetics of oral budesonide.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In a 104-week oral study in Sprague-Dawley rats, a statistically significant increase in the incidence of gliomas was observed in male rats receiving an oral dose of 50 mcg/kg/day (approximately 0.3 times the MRHDID in adults and children 6 to 17 years of age on a mcg/m 2 basis). No tumorigenicity was seen in male rats at oral doses up to 25 mcg/kg (approximately 0.2 times the MRHDID in adults and children 6 to 17 years of age, on a mcg/m 2 basis) and in female rats at oral doses up to 50 mc/kg (approximately 0.3 times, the MRHDID doses in adults and children 6 to 17 years of age, respectively, on a mcg/m 2 basis). In two additional two-year studies in male Fischer and Sprague-Dawley rats, budesonide caused no gliomas at an oral dose of 50 mcg/kg (approximately 0.3 times the MRHDID in adults and children 6 to 17 years of age, respectively, on a mcg/m 2 basis). However, in the male Sprague-Dawley rats, budesonide caused a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular tumors at an oral dose of 50 mcg/kg (approximately 0.3 times the MRHDID in adults and children 6 to 17 years of age on a mcg/m2 basis). The concurrent reference corticosteroids (prednisone and triamcinolone acetonide) in these two studies showed similar findings.

There was no evidence of a carcinogenic effect when budesonide was administered orally for 91 weeks to mice at doses up to 200 mcg/kg/day (approximately 0.7 times the MRHDID in adults and children 6 to 17 years of age on a mcg/m 2 basis). Budesonide was not mutagenic or clastogenic in six different test systems: Ames Salmonella/microsome plate test, mouse micronucleus test, mouse lymphoma test, chromosome aberration test in human lymphocytes, sex-linked recessive lethal test in Drosophila melanogaster, and DNA repair analysis in rat hepatocyte culture.

Fertility and reproductive performance were unaffected in rats at subcutaneous doses up to 80 mcg/kg (approximately 0.5 times the MRHDID in adults on a mcg/m2 basis). At a subcutaneous dose of 20 mcg/kg/day (approximately 0.1 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mcg/m2 basis), decreases in maternal body weight gain, prenatal viability, and viability of the young at birth and during lactation were observed. No such effects were noted at 5 mcg/kg (approximately 0.03 times the MRHDID in adults on a mcg/m2 basis).

临床研究

Asthma

The safety and efficacy of Pulmicort Flexhaler were evaluated in two 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled clinical studies conducted at sites in the United States and Asia involving 1137 patients aged 6 to 80 years with mild to moderate asthma. Study 1 evaluated Pulmicort Flexhaler 180 mcg, PULMICORT TURBUHALER 200 mcg, and placebo, each administered as 1 inhalation once daily or 2 inhalations twice daily in patients 18 years of age and older with mild to moderate asthma previously treated with inhaled corticosteroids. The delivered dose of Pulmicort Flexhaler 180 mcg and PULMICORT TURBUHALER 200 mcg are the same; each delivers 160 mcg from the mouthpiece. Study 2 evaluated Pulmicort Flexhaler 90 mcg, 2 inhalations once daily or 4 inhalations twice daily, PULMICORT TURBUHALER 200 mcg, 1 inhalation once daily or 2 inhalations twice daily, and placebo in pediatric patients aged 6 to 17 years with mild to moderate asthma. Both of the studies had a 2-week placebo treatment run-in period followed by a 12-week randomized treatment period. The primary endpoint was the difference between baseline and the mean of the treatment-period FEV 1 (adults) or FEV 1 % predicted (children).

Patients ≥ 18 years of age and older (Study 1)

This study enrolled 621 patients aged ≥18 to 80 years with mild-to-moderate asthma (mean baseline % predicted FEV 1 64.3%) whose symptoms were previously controlled on inhaled corticosteroids. Mean change from baseline in FEV 1 in the Pulmicort Flexhaler 180 mcg, 2 inhalations twice-daily group was 0.28 liters, as compared to 0.10 liters in the placebo group (p<0.001). Secondary endpoints of morning and evening peak expiratory flow rate, daytime asthma symptom severity, nighttime asthma symptom severity, daily rescue medication use, and the percentage of patients who met predefined asthma related withdrawal criteria showed differences from baseline favoring Pulmicort Flexhaler over placebo (p<0.001).

12-Week Trial in Adult Patients with Mild to Moderate Asthma (Study 1) Mean Change from Baseline in FEV 1 (L)

Footnote: PULMICORT TURBUHALER; a different PULMICORT DPI. Statistical model is analysis of covariance with treatment and region (US/Asia) as factors and the baseline value as the covariate.

Patients 6 to 17 years of age (Study 2)

This study enrolled 516 patients aged 6 to 17 years with mild asthma (mean baseline % predicted FEV 1 84.9%). The study population included patients previously treated with inhaled corticosteroids for no more than 30 days before the study began (4%) and patients who were naïve to inhaled corticosteroids (96%). Mean change from baseline in % predicted FEV 1 during the 12-week treatment period in the Pulmicort Flexhaler 90 mcg, 4 inhalations twice daily treatment group was 5.6 compared with 0.2 in the placebo group (p<0.001). Secondary endpoints of morning and evening PEF showed differences from baseline favoring Pulmicort Flexhaler over placebo (p<0.001).

12-Week Trial in Pediatric Patients With Mild Asthma (Study 2) Mean Change from Baseline in Percent Predicted FEV 1

Footnote: PULMICORT TURBUHALER; a different PULMICORT DPI. Statistical model is analysis of covariance with treatment and region (US/Asia) as factors and the baseline value as the covariate.

供应/存储和处理方式

Pulmicort Flexhaler is available as a dry powder for inhalation containing budesonide in the following 2 strengths: 90 mcg and 180 mcg. Each dosage strength contains 60 or 120 actuations per device. 180 mcg/dose (NDC 0186-0916-12) with a target fill weight of 225 mg (range 200-250), and 90 mcg/dose, 60 dose (NDC 0186-0917-06) with a target fill weight of 165 mg (range 140-190).

Pulmicort Flexhaler consists of a number of assembled plastic details, the main parts being the dosing mechanism, the storage unit for drug substance, and the mouthpiece. The inhaler is protected by a white outer tubular cover screwed onto the inhaler. The body of the inhaler is white and the turning grip is brown. The Pulmicort Flexhaler inhaler cannot be refilled and should be discarded when empty.

The number in the middle of the dose indicator window shows how many doses are left in the inhaler. The inhaler is empty when the number zero (“0”) on the red background reaches the middle of the window. If the unit is used beyond the point at which the zero reaches the middle of the window, the correct amount of medication may not be obtained and the unit should be discarded.

Store in a dry place at controlled room temperature 20-25°C (68-77°F) [see USP] with the cover tightly in place.放在儿童接触不到的地方。

病人咨询信息

Patients being treated with Pulmicort Flexhaler should receive the following information and instructions. This information is intended to aid the patient in the safe and effective use of the medication.这不是所有可能的不利影响或预期影响的披露。 For proper use of Pulmicort Flexhaler and to attain maximum improvement, the patient should read and follow the accompanying FDA