普米克的适应症和用法

哮喘的维持治疗

Pulmicort RESPULES适用于12个月至8岁儿童的哮喘维持治疗和预防性治疗。

使用限制：

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Pulmicort RESPULES不适用于缓解急性支气管痉挛。

普米克剂量和给药

下表列出了基于先前的哮喘治疗的Pulmicort RESPULES的推荐起始剂量和最高推荐剂量。

剂量建议

根据以前的治疗方法的给药建议如下：

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单独使用支气管扩张剂：每天一次0.5毫克或每天两次0.25毫克

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吸入糖皮质激素：每天一次0.5毫克或每天两次0.25毫克，每天两次最多0.5毫克

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口服糖皮质激素：每天两次0.5毫克或每天一次1毫克

在对非甾体治疗无反应的有症状儿童中，可以考虑每天一次0.25 mg的起始剂量。如果每天一次的治疗不能提供足够的控制，则应增加和/或分次服用每日总剂量。在所有患者中，一旦实现哮喘稳定，就需要将滴定剂量降至最低有效剂量。

使用指南

Pulmicort RESPULES应该通过连接到具有足够空气流量的空气压缩机的射流雾化器进行管理，该空气压缩机应配备吹口或合适的口罩。超声波雾化器不适合适当地使用Pulmicort RESPULES，因此不建议使用。

尚未充分评估将Pulmicort RESPULES与其他可雾化药物混合的效果。 Pulmicort RESPULES应该在雾化器中单独给药[请参阅患者咨询信息（17.1） ]。

在3个美国对照的临床研究中，使用连接到Pari Master压缩机的Pari-LC-Jet Plus雾化器（带面罩或口罩）将Pulmicort RESPULES输送给每位患者。尚未确定其他雾化器和压缩机提供的Pulmicort RESPULES的安全性和有效性。

剂型和优势

Pulmicort RESPULES有三种浓度，每种浓度为2 mL：0.25 mg / 2 mL，0.5 mg / 2 mL和1 mg / 2 mL。 Pulmicort RESPULES装在密封的铝箔信封中，其中装有一根塑料带（含五个单剂量RESPULES安瓿）以及患者使用说明。纸箱中有30瓶装安瓿瓶。每个单剂量RESPULES安瓿瓶均包含2 mL无菌液体悬浮液。

禁忌症

在以下情况下，禁止使用Pulmicort RESPULES：

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需要加强治疗的状态性哮喘或其他急性哮喘发作的主要治疗。

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对布地奈德或普米克的任何成分的超敏反应[参见警告和注意事项（5.3） ，说明（11） ，不良反应（6.2） ] 。

警告和注意事项

局部效应

在Pulmicort RESPULES的临床试验中，某些患者的口腔和咽部出现白色念珠菌局部感染。安慰剂组和普米克多RESPULES治疗组之间白色念珠菌局部感染的发生率相似。如果出现这些感染，则可能需要进行适当的局部或全身抗真菌治疗，和/或停止使用Pulmicort RESPULES进行治疗。吸入Pulmicort RESPULES后，患者应漱口。

疾病恶化和急性哮喘发作

Pulmicort RESPULES不是支气管扩张药，也不能用于快速缓解急性支气管痉挛或其他急性哮喘发作。

如果在Pulmicort RESPULES的治疗过程中发生哮喘发作，而不应对常规剂量的支气管扩张剂产生反应，应立即告知患者其医师。在这种情况下，患者可能需要口服皮质类固醇激素治疗。

过敏反应，包括过敏反应

使用Pulmicort RESPULES的过敏反应包括过敏反应，皮疹，接触性皮炎，荨麻疹，血管性水肿和支气管痉挛。如果发生此类反应，请终止Pulmicort补充剂[请参阅禁忌症（4） ]。

免疫抑制

服用抑制免疫系统药物的患者比健康个体更容易感染。例如，在使用皮质类固醇的易感儿童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于未患有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果暴露于水痘，可能需要酌情使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或合并的静脉内免疫球蛋白（IVIG）进行治疗。如果暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防（有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装说明书）。如果出现水痘，可以考虑用抗病毒药治疗。

尚未研究吸入皮质类固醇的患者中水痘或麻疹感染的临床过程。但是，一项临床研究检查了接受Pulmicort RESPULES治疗的12个月至8岁的哮喘患者的免疫反应。一项开放标签的非随机临床研究检查了水痘疫苗对243例12个月至8岁的哮喘患者的免疫应答，这些患者接受Pulmicort RES0.25每日0.25 mg至1 mg（n = 151）的治疗或非皮质类固醇哮喘的治疗（N = 92）（即，β2 -激动剂，白三烯受体拮抗剂，色甘酸钠）。与接受非皮质类固醇哮喘治疗的患者（90％）相比，接受普尔米科特（Pulmicort RESPULES）治疗的患者（85％）对疫苗产生血清保护抗体滴度≥5.0（gpELISA值）的患者百分比相似。接种Pulmicort RESPULES的患者均未出现水痘。

如果呼吸道活动性或静止性结核感染，未经治疗的全身性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染患者，应谨慎使用吸入糖皮质激素。或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至吸入性皮质类固醇的患者需要特别护理，因为哮喘患者在从全身性皮质类固醇转移至全身性较差的吸入性皮质类固醇期间和之后发生了肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能。

以前每天接受泼尼松（或同等剂量）20 mg或更多的患者可能是最易感的患者，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。

在这段HPA轴抑制期间，患者可能会遭受创伤，手术，感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，表现出肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Pulmicort RESPULES可以控制这些发作期间的哮喘症状，但在推荐剂量下，其全身提供的糖皮质类固醇激素含量低于正常生理量，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指示已退出全身性皮质类固醇的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇，并联系其医生以获取进一步的指导。还应指示这些患者携带医疗身份证，以表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

转移至Pulmicort RESPULES后，需要口服皮质类固醇的患者应逐渐停用全身性皮质类固醇。最初，应将Pulmicort RESPULES与患者通常的全身性皮质类固醇维持剂量同时使用。大约一周后，可通过减少每日或每日交替剂量开始逐渐退出全身性皮质类固醇激素。在间隔一到两周后，可以进一步减少剂量，具体取决于患者的反应。通常，这些减量不应超过泼尼松剂量或等效剂量的25％。强烈建议提速缓慢。

停用皮质类固醇激素期间应仔细监测肺功能（FEV 1或AM PEF），使用β激动剂和哮喘症状。除了监测哮喘的体征和症状外，还应观察患者的肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到Pulmicort RESPULES可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的变态反应或其他免疫学疾病，例如鼻炎，结膜炎，嗜酸性，湿疹和关节炎[参见剂量和给药方法（2） ] 。

从口服皮质类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，患者仍可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲倦，抑郁）。

皮质亢进和肾上腺抑制

与治疗等效的泼尼松口服剂量相比，Pulmicort补充剂通常可帮助控制哮喘症状，同时抑制HPA功能。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医生在开处方普米克多的处方时应考虑这些信息。由于吸入皮质类固醇可能会全身吸收，因此应仔细观察接受Pulmicort RESPULES治疗的患者的全身皮质类固醇作用的任何证据。对于肾上腺反应不足的证据，应特别注意术后或压力期间的患者。少数患者可能会出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机），尤其是长时间服用布地奈德的剂量高于建议剂量时。如果发生此类影响，应缓慢减少Pulmicort RESPULES的剂量，以与逐渐减少全身性皮质类固醇和控制哮喘的公认程序一致。

降低骨矿物质密度

长期吸入含皮质类固醇激素的产品，已观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于长期结果，BMD的微小变化的临床意义尚不清楚。骨矿物质含量降低的主要危险因素，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，营养不良或长期使用可减少骨量的药物（例如抗惊厥药和皮质类固醇）的患者，应进行监测并按既定标准进行治疗的照顾。

对生长的影响

口服吸入的皮质类固醇（包括布地奈德）对儿科患者给药可能会导致生长速度降低。定期监测（例如，通过测压法）接受Pulmicort RESPULES治疗的儿科患者的生长情况。为了使口服吸入的类固醇激素（包括普米克多RESPULES）的全身作用减至最小，应将每位患者的滴定剂量降至其最低有效剂量[见在特定人群中使用（8.4） ] 。

青光眼和白内障

长期服用吸入性糖皮质激素（包括布地奈德）后，已有青光眼，眼内压升高和白内障的报道。因此，对于视力改变或有眼内压升高，青光眼和/或白内障病史的患者，应进行密切监测。

矛盾性支气管痉挛和上呼吸道症状

与其他吸入性哮喘药物一样，服药后可能会发生支气管痉挛，并立即引起喘息。如果在服用Pulmicort RESPULES后发生急性支气管痉挛，应立即用速效吸入性支气管扩张剂治疗。应停止使用普米克多RESPULES的治疗，并开始其他治疗。

嗜酸性疾病和Churg-Strauss综合征

在极少数情况下，吸入皮质类固醇的患者可能会出现全身性嗜酸性粒细胞病。这些患者中有一些具有与Churg-Strauss综合征相符的血管炎的临床特征，该病症通常通过全身性皮质类固醇激素治疗来治疗。这些事件通常但并非总是与吸入皮质类固醇吸入后口服皮质类固醇治疗的减少和/或停药有关。医护人员应警惕嗜酸性粒细胞增多，皮疹，皮疹，恶化的肺部症状，心脏并发症和/或患者出现神经病变。布地奈德与这些潜在疾病之间的因果关系尚未建立。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

当考虑将Pulmicort RESPULES与酮康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂（如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，telithromycin增加对系统的不良影响）合并使用时，应谨慎使用Pulmicort RESPULES与keconconazole布地奈德可能发生[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

不良反应

全身和吸入糖皮质激素的使用可能导致以下情况：

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白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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免疫抑制[见警告和注意事项（5.4） ]

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皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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对小儿患者的生长影响[请参阅警告和注意事项（5.8） ，在特定人群中使用（8.4） ]

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青光眼，眼压升高和白内障[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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嗜酸性疾病和Churg-Strauss综合征[见警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

常见不良反应的发生率基于三项双盲，安慰剂对照，随机美国临床试验，其中945名患者（12个月至8岁）（98名≥12个月且<2岁的患者； 225名患者） ≥2岁和<4岁；以及622位≥4岁和≤8岁的患者接受了普米克多（Pulmicort RESPULES）（0.25周至1 mg的每日总剂量，为期12周）或赋形剂安慰剂治疗。 Pulmicort RESPULES报告的不良事件发生率和性质与安慰剂报告的相当。下表显示了先前接受支气管扩张剂和/或吸入皮质类固醇的患者在美国对照临床试验中的不良事件发生率，无论与治疗无关。该人群总共包括605名男性和340名女性患者，其中白种人占78.4％，非裔美国人占13.8％，西班牙裔占5.5％，其他占2.3％。

以下信息包括至少一个Pulmicort RESPULES治疗组中按系统器官分类的所有不良反应，其发生率在1％至<3％之间，其中Pulmicort RESPULES的发生率高于安慰剂，而与治疗的关系无关。

血液和淋巴系统异常：颈淋巴结肿大

耳朵和迷宫疾病：耳痛

一般性疾病和给药部位状况：疲劳，流感样疾病

免疫系统疾病：过敏反应

感染和侵染：眼部感染，单纯疱疹，外耳感染，感染

伤害，中毒和手术并发症：骨折

代谢与营养失调：厌食

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛

神经系统疾病：运动亢进

精神疾病：情绪不稳定

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：胸痛，声音障碍，喘鸣

皮肤和皮下组织疾病：接触性皮炎，湿疹，脓疱疹，瘙痒，紫癜

在三项开放标签研究中，接受447例普米克多RESPULES治疗（平均每日总剂量为0.5至1毫克）和223例常规治疗的小儿哮喘患者之间报告的不良事件发生率相似。

上市后经验

已报告在批准的Pulmicort RESPULES使用后出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在使用Pulmicort RESPULES的临床研究中也可能已经观察到其中一些不良反应。

内分泌疾病：皮质功能减退和皮质功能亢进的症状[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

眼部疾病：白内障，青光眼，眼压升高[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

一般疾病和给药部位情况：发烧，疼痛

免疫系统疾病：立即和迟发的超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，皮疹，接触性皮炎和荨麻疹[请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.10） ]

感染和侵染：鼻窦炎，咽炎，支气管炎

肌肉骨骼和结缔组织疾病：股骨头缺血性坏死，骨质疏松症，生长抑制

神经系统疾病：头痛

精神疾病：精神症状，包括精神病，沮丧，攻击性反应，烦躁，神经质，躁动和焦虑

呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽，声音障碍和喉咙刺激

皮肤和皮下组织疾病：皮肤淤青，面部皮肤刺激

吸入皮质类固醇的生长抑制病例已有报道，包括普米克多RESPULES的上市后报告[见警告和注意事项（5.8） ，特定人群的使用（8.4） ] 。

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

包括布地奈德在内的皮质类固醇的主要代谢途径是通过细胞色素P450（CYP）同工酶3A4（CYP3A4）。口服给予CYP3A4的强抑制剂酮康唑后，口服布地奈德的平均血浆浓度增加。 CYP3A4抑制剂的同时给药可能会抑制布地奈德的代谢并增加其与之的全身暴露。考虑普米克令舒的长期酮康唑和其它已知的强CYP3A4抑制剂（例如，利托那韦，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素）[参见共同施用时应谨慎警告和注意事项（5.12 ） ，临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无足够的Pulmicort RESPULES用于孕妇的对照研究。但是，已经发表了有关在孕妇中使用布地奈德（普米克多制剂中的活性成分）的研究。在动物生殖研究中，布地奈德通过皮下途径给药会导致结构异常，并具有杀胚胎作用，并且使大鼠和家兔的胎儿体重降低到低于建议的每日人类最大吸入剂量（MRHDID），但在大鼠中未见这些作用的吸入剂量约为MRHDID的2倍（请参阅数据）。对孕妇的研究尚未表明，在怀孕期间吸入布地奈德会增加发生异常的风险。口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿类动物更容易因暴露于皮质类固醇激素而出现结构异常。

所指出人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

在哮喘控制不良或中度的妇女中，发生几种围产期不良后果的风险增加，例如母亲先兆子痫和早产，低出生体重以及新生儿的胎龄较小。哮喘孕妇应严密监视，并根据需要调整用药以维持最佳的哮喘控制。

人工或分娩

尚无对人体进行良好控制的研究来研究Pulmicort RESPULES在分娩和分娩期间的作用。

数据

人数据

对孕妇的研究尚未表明，在怀孕期间吸入布地奈德会增加发生异常的风险。一项基于人群的前瞻性队列流行病学大型研究的结果回顾了三个瑞典注册机构的数据，这些数据涵盖了1995-1997年大约99％的怀孕情况（即瑞典医学出生注册机构；先天性畸形注册机构；儿童心脏病注册机构）妊娠早期使用布地奈德吸入引起的先天性畸形。 2014年对先天性畸形进行了研究，这些母亲的母亲报告称在早期妊娠（通常在最后一个月经期后的10-12周）使用布地奈德治疗哮喘，这是最主要的器官畸形发生的时期。记录的先天性畸形的发生率与一般人群的发生率相似（分别为3.8％和3.5％）。此外，暴露于吸入布地奈德后，有口腔裂隙出生的婴儿数量与正常人群的预期数量相似（分别为4名儿童和3.3名儿童）。

在第二项研究中使用了相同的数据，使总共2534名婴儿的母亲暴露于吸入布地奈德中。在这项研究中，母亲在怀孕早期暴露于布地奈德的婴儿中的先天性畸形发生率与同期所有新生婴儿的发生率无差异（3.6％）。

动物资料

在生育和繁殖研究中，配对前和整个交配期间，对雄性大鼠皮下给药9周，对雌性大鼠给药2周。对雌性进行配药直至其后代断奶。布地奈德在MRHDID的0.2倍剂量下（以mcg / m 2为基础，在20 mcg的母亲皮下注射剂量下）会导致产前活力和幼崽在出生时和哺乳期的活力降低，以及孕产妇体重增加降低。 / kg /天及以上）。在MRHDID的0.05倍的剂量下（母体皮下剂量为5 mcg / kg /天，以mcg / m 2为基础），没有观察到这种作用。

在妊娠6-18天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，布地奈德以MRHDID的0.5倍（以mcg / m 2为基础，以MRHDID剂量）产生胎儿流失，胎儿体重减少和骨骼异常。孕妇皮下注射剂量为25 mcg / kg /天）。在妊娠第6-15天的器官发生期间对怀孕大鼠进行胚胎-胎儿发育研究时，布地奈德以MRHDID约5倍的剂量（以mcg / m 2为基础，母体皮下注射剂量为mcg / m 2）产生相似的胎儿不良反应。 500 mcg / kg /天）。在另一项针对怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，未观察到以MRHDID大约2倍的剂量（以mcg / m 2为基础，母体吸入剂量最高为250 mcg / kg /天）的结构异常或杀胚胎作用。

在一项围产期和产后发育研究中，从妊娠第15天到产后第21天给药的大鼠布地奈德对分娩没有影响，但对后代的生长发育有影响。子代的存活率降低了，存活的子代在出生时和哺乳期的平均体重降低了，小于MRHDID的0.2倍或更高（在母体皮下剂量为20 mcg / kg /天或更高时，以mcg / m 2为基础）。这些发现是在母体毒性的情况下发生的。

哺乳期

风险摘要

没有有关普米克多RESPULES对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的可用数据。像其他吸入皮质类固醇一样，布地奈德也存在于人乳中[请参见数据] 。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对普米克多RESPULES的临床需求，以及普米克多RESPULES或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

通过干粉吸入器递送的布地奈德的人体数据表明，母乳中婴儿可获得的布地奈德每日口服总剂量约为母亲吸入剂量的0.3％至1％ [请参阅临床药理学（12.3） ] 。

儿科用

已评估但尚未确定6个月至12个月大儿童的安全性和有效性。已确定12个月至8岁儿童的安全性和有效性[参见临床药理学（12.2） ，不良反应（6.1） ] 。

在141名6至12个月大，轻度至中度哮喘或反复/持续性喘息的儿科患者中进行了为期12周的研究。所有患者均随机接受每日一次0.5 mg或1 mg Pulmicort RESPULES或安慰剂。在研究的开始和结束时，通过ACTH刺激试验评估肾上腺轴功能，该变量的基线平均变化并不表示接受Pulmicort RESPULES和安慰剂治疗的患者肾上腺抑制作用。但是，就个人而言，本研究中有7例患者（Pulmicort RESPULES治疗组6例，安慰剂组1例）在第12周时经历了从基线基线皮质醇水平到正常水平的转变（请参见临床药理学）。 （（12.2） ] 。 Pulmicort RESPULES组分别在0.5 mg，1 mg和安慰剂组中观察到肺炎的发生率比安慰剂组（N = 2、1和0）高。

在这项为期12周的试验中，还注意到了对生长的剂量依赖性作用。安慰剂组的婴儿在12周内平均增长3.7 cm，而Pulmicort RESPULES 0.5 mg和1 mg组的分别为3.5 cm和3.1 cm。这对应于安慰剂与普米克特之间0.5 mg的0.2 cm（-0.6至1.0）之间以及安慰剂与普米克特之间1 mg的0.6 cm（-0.2至1.4）之间12周生长速度的估计平均降低（95％CI） 。这些发现支持在6至12个月大的婴儿中使用Pulmicort RESPULES可能会导致全身性影响，并且与其他吸入皮质类固醇研究抑制生长的发现一致。

对照临床研究表明，吸入糖皮质激素可能会导致小儿患者的生长速度降低。在这些研究中，生长速度的平均降低速度约为每年1厘米（每年0.3至1.8厘米），并且似乎与剂量和暴露时间有关。在没有实验室证据证明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的情况下观察到了这种作用，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素吸入相关的生长速度降低的长期影响，包括对最终成人身高的影响，尚不清楚。停止口服糖皮质激素治疗后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。

在一项针对5至12岁哮喘儿童的研究中，与使用安慰剂的儿童（n = 418）相比，通过每天两次200 mcg的干粉吸入器布地奈德治疗的儿童（n = 311）的生长下降了1.1厘米。一年结束时；在另外三年的治疗中，这两个治疗组之间的差异没有进一步增加。到四年末，使用布地奈德干粉吸入器治疗的儿童和接受安慰剂治疗的儿童的生长速度相似。这项研究得出的结论可能会因治疗组中皮质类固醇激素使用不均以及研究期间纳入青春期患者的数据而感到困惑。接受吸入性糖皮质激素治疗的儿科患者（包括普米克多RESPULES）的生长情况应进行常规监测（例如，通过定量法）。应权衡长期治疗的潜在生长效应与获得的临床益处以及与替代疗法相关的风险和益处。为了最大程度降低吸入的皮质类固醇（包括普米克多RESPULES）的全身作用，应将每位患者的滴定剂量降至其最低有效剂量[见剂量和用法（2） ，警告和注意事项（5.8） ] 。

老人用

在3项Pulmicort RESPULES临床试验的成年患者中，有215名患者中，有65名（30％）年龄在65岁或以上，而22名（10％）是75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性的总体差异，其他报告的临床或医学监测经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的患者进行使用Pulmicort RESPULES的正式药代动力学研究。但是，由于布地奈德主要是通过肝脏代谢清除的，因此肝功能受损可能导致布地奈德在血浆中的积累。因此，应密切监测肝病患者。

过量

过量服用普米克多RESPULES后产生急性毒性作用的可能性较低。如果长期过量吸入皮质类固醇，可能会出现全身性皮质类固醇作用，如皮质激素过多或生长抑制[见警告和注意事项（5.6） ] 。

Pulmicort说明

Budesonide, the active component of Pulmicort RESPULES ® , is a corticosteroid designated chemically as (RS)-11β, 16α, 17, 21-tetrahydroxypregna-1, 4-diene-3, 20-dione cyclic 16, 17-acetal with butyraldehyde. Budesonide is provided as a mixture of two epimers (22R and 22S). The empirical formula of budesonide is C 25 H 34 O 6 and its molecular weight is 430.5.其结构式为：

Budesonide is a white to off-white, tasteless, odorless powder that is practically insoluble in water and in heptane, sparingly soluble in ethanol, and freely soluble in chloroform. Its partition coefficient between octanol and water at pH 7.4 is 1.6 x 10 3 .

Pulmicort RESPULES is a sterile suspension for inhalation via jet nebulizer and contains the active ingredient budesonide (micronized), and the inactive ingredients disodium edetate, sodium chloride, sodium citrate, citric acid, polysorbate 80, and Water for Injection. Three dose strengths are available in single-dose ampules (Respules™ ampules): 0.25 mg, 0.5 mg, and 1 mg per 2 mL RESPULES ampule. For Pulmicort RESPULES, like all other nebulized treatments, the amount delivered to the lungs will depend on patient factors, the jet nebulizer utilized, and compressor performance. Using the Pari-LC-Jet Plus Nebulizer/Pari Master compressor system, under in vitro conditions, the mean delivered dose at the mouthpiece (% nominal dose) was approximately 17% at a mean flow rate of 5.5 L/min. The mean nebulization time was 5 minutes or less. Pulmicort RESPULES should be administered from jet nebulizers at adequate flow rates, via face masks or mouthpieces [see Dosage and Administration (2) ] .

Pulmicort - Clinical Pharmacology

作用机理

Budesonide is an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity and weak mineralocorticoid activity. In standard in vitro and animal models, budesonide has approximately a 200-fold higher affinity for the glucocorticoid receptor and a 1000-fold higher topical anti-inflammatory potency than cortisol (rat croton oil ear edema assay). As a measure of systemic activity, budesonide is 40 times more potent than cortisol when administered subcutaneously and 25 times more potent when administered orally in the rat thymus involution assay.这些发现的临床意义尚不清楚。

The activity of Pulmicort RESPULES is due to the parent drug, budesonide. In glucocorticoid receptor affinity studies, the 22R form was two times as active as the 22S epimer. In vitro studies indicated that the two forms of budesonide do not interconvert.

The precise mechanism of corticosteroid actions on inflammation in asthma is not well known. Inflammation is an important component in the pathogenesis of asthma. Corticosteroids have been shown to have a wide range of inhibitory activities against multiple cell types (eg, mast cells, eosinophils, neutrophils, macrophages, and lymphocytes) and mediators (eg, histamine, eicosanoids, leukotrienes, and cytokines) involved in allergic- and non-allergic-mediated inflammation. The anti-inflammatory actions of corticosteroids may contribute to their efficacy in asthma.

Studies in asthmatic patients have shown a favorable ratio between topical anti-inflammatory activities and systemic corticosteroid effects over a wide dose range of inhaled budesonide in a variety of formulations and delivery systems including an inhalation-driven, multi-dose dry powder inhaler and the inhalation suspension for nebulization. This is explained by a combination of a relatively high local anti-inflammatory effect, extensive first pass hepatic degradation of orally absorbed drug (85-95%) and the low potency of metabolites (see below).

药效学

The therapeutic effects of conventional doses of orally inhaled budesonide are largely explained by its direct local action on the respiratory tract. To confirm that systemic absorption is not a significant factor in the clinical efficacy of inhaled budesonide, a clinical study in adult patients with asthma was performed comparing 400 mcg budesonide administered via a pressurized metered dose inhaler with a tube spacer to 1400 mcg of oral budesonide and placebo. The study demonstrated the efficacy of inhaled budesonide but not orally administered budesonide, even though systemic budesonide exposure was comparable for both treatments, indicating that the inhaled treatment is working locally in the lung. Thus, the therapeutic effect of conventional doses of orally inhaled budesonide are largely explained by its direct action on the respiratory tract.

Improvement in the control of asthma symptoms following inhalation of Pulmicort RESPULES can occur within 2-8 days of beginning treatment, although maximum benefit may not be achieved for 4-6 weeks.

Budesonide administered via a dry powder inhaler has been shown in various challenge models (including histamine, methacholine, sodium metabisulfite, and adenosine monophosphate) to decrease bronchial hyperresponsiveness in asthmatic patients. The clinical relevance of these models is not certain.

Pre-treatment with budesonide administered as 1600 mcg daily (800 mcg twice daily) via a dry powder inhaler for 2 weeks reduced the acute (early-phase reaction) and delayed (late-phase reaction) decrease in FEV 1 following inhaled allergen challenge.

HPA Axis Effects

The effects of Pulmicort RESPULES on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis were studied in three, 12-week, double-blind, placebo-controlled studies in 293 pediatric patients, 6 months to 8 years of age, with persistent asthma. For most patients, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by the short cosyntropin (ACTH) stimulation test, remained intact with Pulmicort RESPULES treatment at recommended doses. In the subgroup of children age 6 months to 2 years (n=21) receiving a total daily dose of Pulmicort RESPULES equivalent to 0.25 mg (n=5), 0.5 mg (n=5), 1 mg (n=8), or placebo (n=3), the mean change from baseline in ACTH-stimulated cortisol levels showed a decline in peak stimulated cortisol at 12 weeks compared to an increase in the placebo group. These mean differences were not statistically significant compared to placebo. Another 12-week study in 141 pediatric patients 6 to 12 months of age with mild to moderate asthma or recurrent/persistent wheezing was conducted. All patients were randomized to receive either 0.5 mg or 1 mg of Pulmicort RESPULES or placebo once daily. A total of 28, 17, and 31 patients in the Pulmicort RESPULES 0.5 mg, 1 mg, and placebo arms respectively, had an evaluation of serum cortisol levels post-ACTH stimulation both at baseline and at the end of the study. The mean change from baseline to Week 12 ACTH-stimulated minus basal plasma cortisol levels did not indicate adrenal suppression in patients treated with Pulmicort RESPULES versus placebo. However, 7 patients in this study (4 of whom received Pulmicort RESPULES 0.5 mg, 2 of whom received Pulmicort RESPULES 1 mg and 1 of whom received placebo) showed a shift from normal baseline stimulated cortisol level (≥500 nmol/L) to a subnormal level (<500 nmol/L) at Week 12. In 4 of these patients receiving Pulmicort RESPULES, the cortisol values were near the cutoff value of 500 nmol/L.

The effects of Pulmicort RESPULES at doses of 0.5 mg twice daily, and 1 mg and 2 mg twice daily (2 times and 4 times the highest recommended total daily dose, respectively) on 24-hour urinary cortisol excretion were studied in 18 patients between 6 to 15 years of age with persistent asthma in a cross-over study design (4 weeks of treatment per dose level). There was a dose-related decrease in urinary cortisol excretion at 2 and 4 times the recommended daily dose. The two higher doses of Pulmicort RESPULES (1 and 2 mg twice daily) showed statistically significantly reduced (43-52%) urinary cortisol excretion compared to the run-in period. The highest recommended dose of Pulmicort RESPULES, 1 mg total daily dose, did not show statistically significantly reduced urinary cortisol excretion compared to the run-in period.

Pulmicort RESPULES, like other inhaled corticosteroid products, may impact the HPA axis, especially in susceptible individuals, in younger children, and in patients given high doses for prolonged periods [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

药代动力学

Absorption:

In asthmatic children 4-6 years of age, the total absolute bioavailability (ie, lung + oral) following administration of Pulmicort RESPULES via jet nebulizer was approximately 6% of the labeled dose.

In children, a peak plasma concentration of 2.6 nmol/L was obtained approximately 20 minutes after nebulization of a 1 mg dose. Systemic exposure, as measured by AUC and C max , is similar for young children and adults after inhalation of the same dose of Pulmicort RESPULES.

Distribution:

In asthmatic children 4-6 years of age, the volume of distribution at steady-state of budesonide was 3 L/kg, approximately the same as in healthy adults. Budesonide is 85-90% bound to plasma proteins, the degree of binding being constant over the concentration range (1-100 nmol/L) achieved with, and exceeding, recommended doses. Budesonide showed little or no binding to corticosteroid-binding globulin. Budesonide rapidly equilibrated with red blood cells in a concentration independent manner with a blood/plasma ratio of about 0.8.

Metabolism:

In vitro studies with human liver homogenates have shown that budesonide is rapidly and extensively metabolized. Two major metabolites formed via cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) catalyzed biotransformation have been isolated and identified as 16α-hydroxyprednisolone and 6β-hydroxybudesonide. The corticosteroid activity of each of these two metabolites is less than 1% of that of the parent compound. No qualitative difference between the in vitro and in vivo metabolic patterns has been detected. Negligible metabolic inactivation was observed in human lung and serum preparations.

Excretion/Elimination:

Budesonide is primarily cleared by the liver. Budesonide is excreted in urine and feces in the form of metabolites. In adults, approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine. No unchanged budesonide was detected in the urine.

In asthmatic children 4-6 years of age, the terminal half-life of budesonide after nebulization is 2.3 hours, and the systemic clearance is 0.5 L/min, which is approximately 50% greater than in healthy adults after adjustment for differences in weight.

Special Populations: No differences in pharmacokinetics due to race, gender, or age have been identified.

Hepatic Insufficiency:

Reduced liver function may affect the elimination of corticosteroids. The pharmacokinetics of budesonide were affected by compromised liver function as evidenced by a doubled systemic availability after oral ingestion. The intravenous pharmacokinetics of budesonide were, however, similar in cirrhotic patients and in healthy adults.

Nursing Mothers:

The disposition of budesonide when delivered by inhalation from a dry powder inhaler at doses of 200 or 400 mcg twice daily for at least 3 months was studied in eight lactating women with asthma from 1 to 6 months postpartum. Systemic exposure to budesonide in these women appears to be comparable to that in non-lactating women with asthma from other studies. Breast milk obtained over eight hours post-dose revealed that the maximum concentration of budesonide for the 400 and 800 mcg doses was 0.39 and 0.78 nmol/L, respectively, and occurred within 45 minutes after dosing. The estimated oral daily dose of budesonide from breast milk to the infant is approximately 0.007 and 0.014 mcg/kg/day for the two dose regimens used in this study, which represents approximately 0.3% to 1% of the dose inhaled by the mother. Budesonide levels in plasma samples obtained from five infants at about 90 minutes after breast-feeding (and about 140 minutes after drug administration to the mother) were below quantifiable levels (<0.02 nmol/L in four infants and <0.04 nmol/L in one infant) [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

药物相互作用

Inhibitors of cytochrome P450 enzymes

Ketoconazole: Ketoconazole, a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4), the main metabolic enzyme for corticosteroids, increased plasma levels of orally ingested budesonide [see Warnings and Precautions (5.12) , Drug Interactions (7.1)