雷布雷齐尔

雷布唑的适应症和用法

β地中海贫血症

Reblozyl适用于需要定期输注红细胞（RBC）的成人β地中海贫血患者的贫血治疗。

伴有环形铁成胚细胞的骨髓增生异常综合征或伴有环形铁成胚细胞和血小板增多症相关贫血的骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

Reblozyl适用于治疗贫血而不能使用红细胞生成刺激剂，且患有环状铁粒母细胞（MDS-RS）或骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，伴有环状成铁细胞和血小板增多症（MDS / MPN-RS-T）。

使用限制

对于需要立即纠正贫血的患者，Reblozyl不能用于代替RBC输血。

Reblozyl剂量和给药

Beta地中海贫血症的推荐剂量

对于β地中海贫血患者，Reblozyl的推荐起始剂量为每3周一次皮下注射1 mg / kg。在每次服用雷布列基之前，都要检查患者的血红蛋白和输血记录。根据表1的反应调整剂量。如表2所述，中断不良反应的治疗。如果患者在最大剂量的9周治疗（3剂给药）后并未经历输血量的减少，则中断瑞布唑治疗浓度或任何时候发生不可接受的毒性。

如果计划或延迟的Reblozyl给药失败，请尽快给药Reblozyl，并按照规定继续给药，两次给药之间至少间隔3周。

反应剂量的修改

每次给予雷波唑之前，应评估并检查血红蛋白结果。如果在给药前发生了RBC输血，请使用输血前血红蛋白进行剂量评估。

如果患者以1 mg / kg的起始剂量至少连续2次服用（6周）后仍未实现RBC输血量的减轻，则将Reblozyl剂量增加至1.25 mg / kg。不要将剂量增加到最大剂量1.25 mg / kg以上。在没有输血的情况下，如果在3周内血红蛋白增加量大于2 g / dL或给药前血红蛋白大于或等于11.5 g / dL，则按照表1所述降低剂量或中断用瑞波唑治疗。

表1提供了针对反应的剂量水平修改。

毒性剂量调整

对于经历3级或更高不良反应的患者，如表2所述修改治疗方法。

环状铁粒母细胞（MDS-RS）的骨髓增生异常综合征或环状铁粒母细胞和血小板增多症（MDS / MPN-RS-T）相关性贫血的骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤的推荐剂量

对于MDS-RS或MDS / MPN-RS-T贫血患者，Reblozyl的推荐起始剂量为每3周一次皮下注射1 mg / kg。在每次服用Reblozyl之前，都要检查患者的血红蛋白和输血记录。根据表3的反应来调整剂量。如表4所述，中断不良反应的治疗。如果患者在最大剂量的9周治疗（3剂给药）后输血量没有减少，则停止瑞波唑治疗浓度或任何时候发生不可接受的毒性。

如果计划或延迟的Reblozyl给药失败，请尽快给药Reblozyl，并按照规定继续给药，两次给药之间至少间隔3周。

反应剂量的修改

每次给予雷波唑之前，应评估并检查血红蛋白结果。如果在给药前发生了RBC输血，请使用输血前血红蛋白进行剂量评估。

如果患者以1 mg / kg的起始剂量至少连续2次服用（6周）后仍不能无RBC输血，则将Reblozyl剂量增加至1.33 mg / kg（表3）。如果患者在以1.33 mg / kg的剂量水平连续服用至少2次（6周）后仍不能无RBC输血，则将Reblozyl剂量增加至1.75 mg / kg。不要增加剂量超过每6周（2剂）或超过最大剂量1.75 mg / kg。

在不输血的情况下，如果在3周内血红蛋白增加量大于2 g / dL，或者预剂量血红蛋白大于或等于11.5 g / dL，则按照表3所述降低剂量或中断使用瑞波唑的治疗。降低剂量后，患者会失去反应（即需要输血）或在无输血的情况下3周内血红蛋白浓度下降1 g / dL或更多，将剂量增加一个剂量水平。增加剂量之间至少要等待6周。

表3提供了针对反应的剂量修饰。

毒性剂量调整

对于经历3级或更高不良反应的患者，如表4所述修改治疗方法。

准备和管理

Reblozyl应该由医疗专业人员重建和管理。

仅使用USP无菌注射用水重建Reblozyl。

根据患者的体重，重新配制Reblozyl小瓶的数量以达到合适的剂量。使用具有适当刻度的注射器进行重构，以确保准确的剂量。

重组说明

1. 使用表5中所述的体积（注射体积）用USP注射用无菌水重新配制，并将物流引导至冻干的粉末上。静置一分钟。
2. 丢弃用于复原的针头和注射器。用于重建的针头和注射器不应用于皮下注射。
3. 以圆周运动轻轻旋转小瓶30秒。停止旋转，然后将小瓶直立放置30秒钟。
4. 检查样品瓶中溶液中未溶解的颗粒。如果观察到未溶解的粉末，请重复步骤3，直到粉末完全溶解为止。
5. 倒转样品瓶，然后在倒置位置轻轻旋转30秒。将小瓶放回直立位置，并放置30秒。
6. 重复步骤5七次，以确保完全重整样品瓶侧面的材料。
7. 在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。 Reblozyl是一种无色至微黄色，澄清至微乳白色的溶液，不含异物。如果发现有未溶解的产品或异物，请勿使用。
8. 如果未立即使用重新配制的溶液：
   • 在室温下于原始小瓶中于20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下保存最多8个小时。如果在复原后的8小时内未使用过，请丢弃。
   • 或者，将冷藏后的温度在2°C至8°C（36°F至46°F）的原始小瓶中最多保存24小时。注射前15-30分钟从冷藏条件中取出，以使溶液达到室温，以使注射更加舒适。如果未在复原后的24小时内使用，请将其丢弃。
   • 不要冷冻重新配制的溶液。

丢弃所有未使用的部分。不要从小瓶中收集未使用的部分。请勿从小瓶中服用超过1剂。不要与其他药物混合。

皮下给药说明

计算患者所需的50 mg / mL溶液的确切总剂量。

从单剂量药瓶中缓慢将重构的Reblozyl溶液的剂量抽入注射器中。将需要更大重构体积（即大于1.2 mL）的剂量分成单独的相似体积注射液，然后注射到单独的部位。如果需要多次注射，每次皮下注射都要使用新的注射器和针头。

皮下注射到上臂，大腿和/或腹部。

剂型和优势

• 注射：在单剂量小瓶中将25 mg白色至灰白色冻干粉末重新配制。
• 注射：在单剂量小瓶中将75 mg白色至灰白色冻干粉末重新配制。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血栓形成/血栓栓塞

在成人β地中海贫血患者中，Reblozyl治疗的患者中有8/223例（3.6％）发生了血栓栓塞事件（TEE）。报告的TEE包括深静脉血栓形成，肺栓塞，门静脉血栓形成和缺血性中风。患有血栓栓塞危险因素已知的患者，例如脾切除术或同时使用激素替代疗法，可能会进一步增加血栓栓塞性疾病的风险。考虑患有TEE风险增加的β地中海贫血患者的血栓预防。监测接受雷布洛基治疗的患者的血栓栓塞事件的体征和症状，并迅速制定治疗方案。

高血压

据报道，接受Reblozyl治疗的患者有10.7％（61/571）患有高血压。在整个临床研究中，3-4级高血压的发生率在1.8％至8.6％之间。在基线血压正常的β地中海贫血患者中，有13名（6.2％）患者的收缩压（SBP）≥130 mm Hg，33名（16.6％）患者的舒张压（DBP）≥80 mm Hg。在基线血压正常的MDS成年患者中，有26名（29.9％）患者的SBP≥130 mm Hg，而23名（16.4％）患者的DBP≥80 mm Hg。每次给药前都要监测血压。使用抗高血压药应对新发高血压或原有高血压的加重。

胚胎-胎儿毒性

根据动物生殖研究的结果，雷博唑可能会给孕妇服用，从而对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕的大鼠和兔子施用luspatercept-aamt会导致不良的发育结果，包括增加上述胚胎胎儿的死亡率，改变生长以及暴露时的结构异常（基于曲线下的面积[AUC]）那些以1.75 mg / kg的最大建议人类剂量（MRHD）发生。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用雷波唑治疗期间以及最终剂量后至少3个月内使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 血栓形成/血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了在4项试验中，571名患者在一定剂量范围内（0.125 mg / kg至1.75 mg / kg）单药服用瑞布列酯的情况。

β地中海贫血症

在BELIEVE试验中评估了Reblozyl在β地中海贫血患者中的安全性[参见临床研究（14.1） ]。关键的入选标准包括没有严重器官损害或近期DVT中风且血小板计数小于或等于1000×10 9 / L的成人β地中海贫血患者（血红蛋白S或α地中海贫血患者除外）。

患者每3周接受1毫克Rekgzyl皮下注射的起始剂量。总体而言，有53％的患者剂量增加至1.25 mg / kg（46％的Reblozyl，n = 223）或安慰剂（66％，n = 109）。 Reblozyl组和安慰剂组的中位治疗时间相似（分别为63.3周和62.1周）。根据方案，在试验的双盲阶段，Reblozyl和安慰剂组的患者应至少接受治疗48周。

在接受瑞波唑治疗的患者中，有94％的患者暴露了6个月或更长时间，而72％的患者暴露了一年以上。

接受瑞波唑治疗的患者的中位年龄为30岁（范围：18、66）。女性59％； 54％的白人和36％的亚洲人。

3.6％的瑞波唑治疗的患者发生了严重的不良反应。 1％的患者报告严重的不良反应为脑血管意外和深静脉血栓形成。一名接受Reblozyl治疗的患者发生了致命的不良反应，该患者因未确诊的AML（M6）病例死亡。

5.4％的接受Reblozyl的患者因不良反应而永久停药（1-4级）。接受瑞波唑治疗的患者中需要永久停药的最常见不良反应包括关节痛（1％），背痛（1％），骨痛（<1％）和头痛（<1％）。

接受Reblozyl治疗的患者中有2.7％的人由于不良反应导致剂量减少。在接受Reblozyl治疗的患者中，需要减少剂量> 0.5％的最常见不良反应包括高血压和头痛。

15.2％的接受Reblozyl的患者因不良反应导致剂量中断。接受雷布唑治疗的患者中，> 1％的患者需要中断剂量的最常见不良反应包括上呼吸道感染，ALT升高和咳嗽。

最常见的不良反应（Reblozyl至少10％，比安慰剂至少1％）为头痛（26％），骨痛（20％），关节痛（19％），疲劳（14％），咳嗽（14％） ，腹痛（14％），腹泻（12％）和头晕（11％）。

表6汇总了BELIEVE中的不良反应。

在<5％的患者中，与临床相关的不良反应包括眩晕/体位性眩晕，晕厥/晕厥前，注射部位反应和超敏反应。

表7显示了BELIEVE试验中的肝功能异常。

伴有环形铁成胚细胞的骨髓增生异常综合征或伴有环形铁成胚细胞和血小板增多症相关贫血的骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

在242例具有环铁粒母细胞（n = 192）或其他骨髓瘤（n = 50）的MDS患者中评估了Reblozyl在推荐剂量和时间表下的安全性。安全人群中位数为72岁（范围为30-95岁）的男性为63％，女性为37％；在这些患者中，白人占81％，黑人占0.4％，其他占0.4％，在18.2％的患者中未报告种族。 Reblozyl治疗的中位时间为50.4周（3 – 221周）。 67％的患者暴露6个月或更长时间，49％的患者暴露1年以上。

在242例接受Reblozyl治疗的患者中，有5人（2.1％）出现了致命的不良反应，有11人（4.5％）因发生了不良反应而停药，有7人（2.9％）由于发生了不良反应而降低了剂量。最常见的（≥10％）所有等级的不良反应包括疲劳，肌肉骨骼疼痛，头晕，腹泻，恶心，超敏反应，高血压，头痛，上呼吸道感染，支气管炎和尿路感染。最常见的（≥2％）≥3级不良反应包括疲劳，高血压，晕厥和肌肉骨骼疼痛。在研究期间，至少有10％的患者选择的实验室异常从基线的0-1级变为≥2级，包括肌酐清除率降低，总胆红素升高和丙氨酸氨基转移酶升高。

表8显示了在MEDALIST试验的前8个周期中，使用Reblozyl或安慰剂治疗的患者最常见的不良反应[请参见临床研究（14.2） ]。

在<5％的患者中报告的其他与临床相关的不良反应包括支气管炎，尿路感染和高血压[见警告和注意事项（5.2） ] 。

表9显示了在MEDALIST试验的前8个周期中，从选定的实验室测试从0-1级异常转变为2-4级异常的情况。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中针对luspatercept的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在284例接受过Reblozyl治疗且可评估抗luspatercept-aamt抗体存在的β地中海贫血患者中，有4例（1.4％）的治疗紧急抗luspatercept-aamt抗体呈阳性，其中2例（0.7％）谁拥有中和抗体。

在260例接受Reblozyl治疗且可评估抗-luspatercept-aamt抗体存在的MDS患者中，有23例（8.9％）的治疗紧急抗-luspatercept-aamt抗体呈阳性，其中9例（3.5％）有中和抗体。

在存在中和抗体的情况下，Luspatercept-aamt血清浓度趋于降低。在Reblozyl临床试验中，没有抗Luspatercept-aamt抗体的患者发生严重的急性全身超敏反应，并且超敏反应类型反应或注射部位反应与抗Luspatercept-aamt抗体的存在没有关联。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的结果，雷博唑会给孕妇服用，可能对胎儿造成伤害。目前尚无有关孕妇使用雷布雷唑的信息，以告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子施用luspatercept-aamt会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿死亡率，生长改变以及暴露时的结构异常（基于曲线下的面积[AUC] ）高于推荐的最大人类剂量（MRHD）发生的那些（参见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，在妊娠第3和10天（大鼠）皮下给予luspatercept-aamt 5、15或30 mg / kg（大鼠），在妊娠第4和11天以5、20或40 mg / kg皮下给药（兔） ）。对这两种物种的影响都包括活体胎儿数量的减少和胎儿体重的减少，以及吸收的增加，植入后的损失和骨骼的变化（例如大鼠胸骨中心不对称和兔子弧状舌骨）。在MRHD为1.75 mg / kg约7倍（大鼠）和16倍（兔子）的情况下（基于AUC），观察到了影响。

在产前和产后发育研究中，在器官发生过程中以及从断奶，妊娠第6天到产后第20天，每2周一次以3、10或30 mg / kg皮下给予luspatercept-aamt妊娠大鼠，所有剂量水平较低观察到F 1幼犬体重和不利的肾脏发现（例如膜增生性肾小球肾炎，肾小管萎缩/发育不全和偶发性出血的血管扩张）。在暴露（基于AUC）约为MRHD（1.75 mg / kg）的1.6倍时观察到了这些影响。

哺乳期

风险摘要

在哺乳期大鼠的牛奶中检测到Luspatercept-aamt。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。目前尚无关于母乳中存在Reblozyl，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在瑞博唑治疗期间以及最后一次给药后的三个月内不建议母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始使用瑞波唑治疗之前，对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

当给孕妇服用时，雷布洛基可能会造成胚胎-胎儿的伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。劝告有生殖潜能的女性患者在接受雷布洛基治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性

根据动物中的发现，雷布洛基可能会损害女性的生育能力[参见非临床毒理学（13.1） ]。恢复14周后，对雌性大鼠生育力的不利影响是可逆的。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。根据幼年动物的发现，不建议将Reblozyl用于儿科患者[请参见非临床毒理学（13.1） ]。

老人用

Reblozyl在β地中海贫血中的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

雷贝唑治疗MDS-RS和MDS / MPN-RS-T贫血的临床研究包括206（79％）≥65岁的患者和93（36％）≥75岁的患者。在年龄较大（≥65岁）和年轻患者之间未观察到安全性或有效性差异。

Reblozyl说明

Luspatercept-aamt是一种类红细胞成熟剂。 Luspatercept-aamt是一种受体融合蛋白，由与人IgG1 Fc域连接的IIB型人类激活素受体的修饰胞外域组成，计算的分子量约为76 kD。 Luspatercept通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中产生。

注射用的Reblozyl（luspatercept-aamt）是一种无菌，不含防腐剂，白色至灰白色的冻干粉末，装在单剂量小瓶中，供重构后皮下使用。

每个25 mg单剂量小瓶在pH 6.5时提供25 mg的luspatercept-aamt和柠檬酸一水合物（0.085 mg），聚山梨酯80（0.10 mg），蔗糖（45.0 mg）和柠檬酸三钠二水合物（1.35 mg）标称值。 。用0.68 mL注射用无菌无菌水重新配制后，所得浓度为25 mg / 0.5 mL luspatercept-aamt，标称可输送体积为0.5 mL。

每个75 mg单剂量小瓶在pH 6.5时提供75 mg的luspatercept-aamt和柠檬酸一水合物（0.254 mg），聚山梨酯80（0.30 mg），蔗糖（135 mg）和柠檬酸三钠二水合物（4.06 mg）标称值。用1.6 mL无菌注射用水USP复溶后，所得浓度为75 mg / 1.5 mL（50 mg / mL）的luspatercept-aamt，标称可输送量为1.5 mL。

Reblozyl-临床药理学

作用机理

Luspatercept-aamt是一种重组融合蛋白，可以结合几种内源性TGF-β超家族配体，从而减少Smad2 / 3信号传导。 Luspatercept-aamt通过在小鼠体内分化晚期红系前体（成胚细胞）来促进红系成熟。在β地中海贫血和MDS模型中，luspatercept-aamt降低了Smad2 / 3信号转导异常升高，并改善了与小鼠红细胞生成无效有关的血液学参数。

药效学

低红细胞输血负担患者的血红蛋白增加

在研究前8周内接受了<4单位RBC输血的患者，血红蛋白在启动Reblozyl的7天内增加，并且与达到luspatercept-aamt最大血清浓度（C max ）的时间相关。 Hgb的最大增加发生在第一次给药后； β地中海贫血的推荐起始剂量的0.6至1.25倍的剂量约为0.75 g / dL，MDS推荐的起始剂量的0.75至1.75倍的剂量约为1 g / dL。在随后的剂量后观察到另外的较小增加。服用luspatercept-aamt（0.6至1.75 mg / kg）后的最后一剂，血红蛋白水平恢复到基线约6至8周。

基线输血负荷<4单位/ 8周的β地中海贫血或MDS患者中，增加的luspatercept-aamt血清暴露（AUC）与更大的Hgb增加相关。需要输血的MDS患者（至少8个星期内RBC输注2个单位），连续增加Luspatercept-aamt血清暴露量（时间平均AUC）与至少连续8周实现输血独立性的可能性更高。

药代动力学

β地中海贫血患者的Luspatercept-aamt在0.2至1.25 mg / kg（推荐起始剂量的0.2至1.25倍）的剂量范围内表现出线性药代动力学（PK），而在患有地中海贫血的患者中显示0.125 mg / kg至1.75 mg / kg的剂量范围内MDS。对于β地中海贫血患者，起始剂量为1 mg / kg时，稳态AUC的平均值（变异系数[％CV]）为126（35.9％）∙µg / mL，145地中海贫血患者为145（38.3％）∙µg / mL / mL对于MDS患者。每3周给药3剂后，Luspatercept-aamt血清浓度达到稳定状态。 luspatercept-aamt的累积比率约为1.5。

吸收性

在成人β地中海贫血患者服药后约7 [6至10]天或成人服药后7 [5至21]天，观察到卢斯帕酯-aamt最大浓度（T max ）的中位（范围）时间MDS患者。皮下注射部位（上臂，大腿或腹部）对luspatercept-aamt的吸收没有显着影响。

分配

β地中海贫血患者的luspatercept-aamt的平均（％CV）表观分布体积（V d / F）为7.1（26.7％）L，MDS患者为9.7（26.5％）。

消除

luspatercept-aamt的平均（％CV）半衰期（t 1/2 ）约为11（25.7％）天，平均（％CV）表观总清除率（CL / F）为0.44（38.5％）L / β地中海贫血患者每天服用。 MDS患者中luspatercept-aamt的平均（％CV）t 1/2约为13（31.6％）天，CL / F的平均（％CV）CL / F为0.52（41.2％）L / day。

代谢

Luspatercept-aamt有望通过多种组织中的一般蛋白质降解过程分解为氨基酸。

特定人群

根据年龄（18至95岁），性别，种族/民族（亚洲，白人），轻度至重度肝功能不全（总胆红素≤正常上限[ULN]和天冬氨酸氨基转氨酶[AST]或丙氨酸转氨酶[ALT]> ULN，或总胆红素> ULN和任何AST或ALT），轻度至中度肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR] 30至89 mL / min / 1.73 m 2 ） ，基线白蛋白（30至56 g / L），基线血清促红细胞生成素（2.4至2450 U / L），红细胞（RBC）输血负荷（0至43单位/ 24周），β地中海贫血基因型（β0/β0vs MDS中（非β0/β0），脾切除术和环状成铁细胞的状态（阴性与阳性）。的