异戊二烯说明

每个Reprexain™（酒石酸氢可酮和布洛芬片）均含有以下任何一种：

酒石酸氢可酮USP 2.5毫克和布洛芬（USP 200毫克），酒石酸氢可酮USP 5毫克和布洛芬，USP 200毫克或酒石酸氢可酮USP 10毫克和布洛芬，USP 200毫克。

Reprexain™以固定组合片剂的形式提供，用于口服。

Reprexain™将阿片类镇痛药氢可酮酒石酸氢盐与非甾体抗炎药（NSAID）布洛芬结合使用。

酒石酸氢可酮是一种半合成的中枢阿片类镇痛药。它的化学名称是：4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酒石酸酯（1：1）水合物（2：5）。其化学式为：C 18 H 21 NO 3 •C 4 H 6 O 6 •2.5H 2 O，分子量为494.50。其结构式为：

布洛芬是一种具有镇痛和解热作用的非甾体类抗炎药[非选择性COX抑制剂]。它的化学名称是：（±）-2-（对异丁基苯基）丙酸。其化学式为：C 13 H 18 O 2 ，分子量为：206.29。其结构式为：

Reprexain™2.5 mg / 200 mg和5 mg / 200 mg片剂中的非活性成分包括：巴西棕榈蜡，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚葡萄糖，预糊化淀粉和二氧化钛。

Reprexain™10 mg / 200 mg片剂中的非活性成分包括：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚葡萄糖，预糊化淀粉，二氧化钛，三醋精和D＆C Yellow＃10 Aluminum Lake。

瑞普沙星-临床药理学

氢可酮成分

氢可酮是一种半合成的阿片类镇痛药和镇咳药，在质量上类似于可待因。这些大多数涉及中枢神经系统和平滑肌。氢可酮和其他阿片类药物的确切作用机理尚不清楚，尽管据信与中枢神经系统中阿片受体的存在有关。除镇痛外，阿片类药物还可能引起嗜睡，情绪变化和精神错乱。

布洛芬成分

布洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有镇痛和解热作用。与其他NSAID一样，其作用方式尚未完全了解，但可能与抑制环氧合酶活性和前列腺素合成有关。布洛芬是一种外周作用止痛药。布洛芬对阿片受体没有任何已知作用。

药代动力学

吸收性

使用Reprexain™片剂口服给药后，在1.7小时时氢可酮血浆峰浓度达到27 ng / mL，在1.8小时时布洛芬血浆峰浓度达到30 mcg / mL。尚未确定食物对Reprexain™片剂中任一成分吸收的影响。

分配

与大多数其他非甾体抗炎药一样，布洛芬与蛋白质的结合程度很高（99％）。尽管尚未确定氢可酮在人血浆中的蛋白结合程度，但与相关阿片类镇痛药的结构相似性表明氢可酮未广泛与蛋白结合。由于半合成阿片类药物的5环吗啡喃组中的大多数药物与血浆蛋白的结合程度相似（范围为19％[氢吗啡酮]至45％[羟考酮]），因此氢可酮有望落入该范围。

代谢

氢可酮表现出复杂的代谢模式，包括O-去甲基化， N-去甲基化和6-酮还原为相应的6-α-和6-β-羟基代谢物。氢吗啡酮是一种有效的阿片类药物，是由氢可酮的O-去甲基化形成的，并有助于氢可酮的总镇痛作用。 O-和N-去甲基化过程分别由单独的P-450同工酶CYP2D6和CYP3A4介导。

布洛芬以消旋体形式存在于该产品中，吸收后布洛芬在血浆中经历从R-异构体到S-异构体的相互转化。 R-和S-异构体均代谢为两种主要代谢物：（+）-2-4'-（2-羟基-2-甲基-丙基）苯基丙酸和（+）-2-4'-（2-羧丙基）苯基丙酸，两者均在血浆中以相对于母体低的水平循环。

消除

氢可酮及其代谢物主要在肾脏中消除，平均血浆半衰期为4.5小时。布洛芬通过尿液排泄，代谢产物为50％至60％，未改变的药物和结合物为约15％。血浆半衰期为2.2小时。

特殊人群

没有显示出基于年龄或性别的显着药代动力学差异。 Reprexain™的氢可酮和布洛芬的药代动力学尚未在儿童中进行评估。

肾功能不全

尚未确定肾功能不全对Reprexain™剂型药代动力学的影响。

临床研究

在手术后疼痛（腹部，妇科，骨科）的单剂量研究中，以一或两片的剂量研究了940名患者。 Reprexain™产生的功效比安慰剂及其相同剂量的每种单独成分更高。没有证明两片剂量的优势。

瑞普沙星的适应症和用法

在决定使用Reprexain™之前，请仔细考虑Reprexain™和其他治疗方案的潜在收益和风险。与各个患者的治疗目标相一致，请在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

Reprexain™片剂适用于短期（通常少于10天）的急性疼痛治疗。 Reprexain™不适用于骨关节炎或类风湿关节炎等疾病的治疗。

禁忌症

Reprexain™是已知对氢可酮或布洛芬过敏的患者的禁忌症。已知对其他阿片类药物过敏的患者可能对氢可酮具有交叉敏感性。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后，患有哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者不应使用Reprexain™。在此类患者中已报告了对NSAID的严重，极致命的过敏性反应（请参阅“警告–过敏样反应”和“预防-先前存在的哮喘” ）。

Reprexain™在冠状动脉搭桥术（CABG）手术中禁忌围手术期疼痛的治疗（请参阅警告）。

警告

心血管效应

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有NSAID，包括COX-2选择性和非选择性的，都可能具有相似的风险。患有已知CV疾病或CV疾病危险因素的患者可能处于更大的风险中。为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的体征和/或症状，以及如果发生的话应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID确实会增加发生严重胃肠道事件的风险（请参阅GI警告）。

在CABG手术后的前10到14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加（参见禁忌症）。

高血压

包含NSAID的产品（包括Reprexain™）可能导致新发高血压的发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用包含NSAID的产品，包括Reprexain™。在开始非甾体抗炎药治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压（BP）。

充血性心力衰竭和水肿

在服用NSAID的某些患者中观察到了液体retention留和水肿。对于液体fluid留或心力衰竭的患者，应谨慎使用Reprexain™。

阿片类药物的滥用和转移

Reprexain™含有氢可酮阿片类激动剂，是附表III受控物质。阿片样物质激动剂有被滥用的可能性，是滥用者和成瘾症患者所寻求的，并且会被转移。

Reprexain™可能以与其他合法或非法的阿片类激动剂类似的方式被滥用。在医生或药剂师担心滥用，滥用或转移的风险增加的情况下开处方或配发Reprexain™时，应考虑这一点（请参阅药物滥用和依赖性）。

呼吸抑制

在高剂量或对阿片类药物敏感的患者中，氢可酮可能通过直接作用于脑干呼吸中枢而产生与剂量有关的呼吸抑制。氢可酮还会影响控制呼吸节律的中枢，并可能导致呼吸不规律和周期性呼吸。

头部受伤和颅内压增高

阿片类药物的呼吸抑制作用及其升高脑脊液压力的能力在出现头部受伤，颅内病变或颅内压力已有升高的情况下可能会明显夸大。此外，阿片类药物会产生不良反应，这可能会掩盖头部受伤患者的临床病程。

急性腹部疾病

阿片类药物的给药可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。

胃肠道（GI）的影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险

NSAID（包括Reprexain™）可引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在接受治疗3至6个月的患者中约1％，接受治疗1年的患者中约2％至4％。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

对于有溃疡病或胃肠道出血病史的患者，应特别谨慎地开具非甾体抗炎药。与既没有消化道溃疡病史和/或消化道出血史的患者相比，使用NSAID的患者发生GI出血的风险要高出10倍以上。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应格外小心。

为了使接受NSAID治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括终止NSAID直至排除严重的胃肠道不良事件。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最大的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

晚期肾脏疾病

对照临床研究尚无有关瑞普沙星™在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。因此，不建议在患有晚期肾脏疾病的患者中使用Reprexain™进行治疗。如果必须开始使用Reprexain™治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与其他含有NSAID的产品一样，类过敏反应可能发生在没有已知事先接触Reprexain™的患者中。患有阿司匹林三联征的患者不应使用Reprexain™。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛。在此类患者中已报告了对NSAID的致命反应（请参阅禁忌症和预防措施-既往哮喘）。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

包含NSAIDs的产品（包括Reprexain™）会引起严重的皮肤不良事件，例如剥落性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和有毒的表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

与其他含有NSAID的产品一样，妊娠后期应避免使用Reprexain™，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

胃肠道（GI）的影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险

NSAID（包括Reprexain™）可引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在接受治疗3至6个月的患者中约1％，接受治疗1年的患者中约2％至4％。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

对于有溃疡病或胃肠道出血病史的患者，应特别谨慎地开具非甾体抗炎药。与既没有消化道溃疡病史和/或消化道出血史的患者相比，使用NSAID的患者发生GI出血的风险要高出10倍以上。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应格外小心。

为了使接受NSAID治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括终止NSAID直至排除严重的胃肠道不良事件。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最大的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

晚期肾脏疾病

对照临床研究尚无有关瑞普沙星™在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。因此，不建议在患有晚期肾脏疾病的患者中使用Reprexain™进行治疗。如果必须开始Reprexain™治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与其他含有NSAID的产品一样，类过敏反应可能发生在没有已知事先接触Reprexain™的患者中。患有阿司匹林三联征的患者不应使用Reprexain™。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛。在此类患者中已报告了对NSAID的致命反应（请参阅禁忌症和预防措施-既往哮喘）。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

包含NSAIDs的产品（包括Reprexain™）会引起严重的皮肤不良事件，例如剥落性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和有毒的表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

与其他含有NSAID的产品一样，妊娠后期应避免使用Reprexain™，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最大的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

晚期肾脏疾病

对照临床研究尚无有关瑞普沙星™在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。因此，对于患有晚期肾脏疾病的患者，不建议使用Reprexain™治疗。如果必须开始使用Reprexain TM治疗，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与其他含有NSAID的产品一样，类过敏反应可能发生在没有已知事先接触Reprexain™的患者中。患有阿司匹林三联征的患者不应使用Reprexain™。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛。在此类患者中已报告了对NSAID的致命反应（请参阅禁忌症和预防措施-既往哮喘）。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

包含NSAIDs的产品（包括Reprexain™）会引起严重的皮肤不良事件，例如剥落性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和有毒的表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

与其他含有NSAID的产品一样，妊娠后期应避免使用Reprexain™，因为它可能会导致动脉导管过早闭合。

过敏反应

与其他含有NSAID的产品一样，类过敏反应可能发生在没有已知事先接触Reprexain™的患者中。患有阿司匹林三联征的患者不应使用Reprexain™。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛。在此类患者中已报告了对NSAID的致命反应（请参阅禁忌症和预防措施-既往哮喘）。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

包含NSAIDs的产品（包括Reprexain™）会引起严重的皮肤不良事件，例如剥落性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和有毒的表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用该药物。

怀孕

与其他含有NSAID的产品一样，妊娠后期应避免使用Reprexain™，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

不能期望Reprexain™替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇功能不全。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定中止皮质类固醇激素治疗，则长期接受皮质类固醇激素治疗的患者应逐渐降低其治疗剂量。

Reprexain™在减少发烧和炎症方面的药理活性可能会削弱这些诊断体征在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

特殊风险患者

与任何阿片类镇痛药一样，对于年老或虚弱的患者以及肝或肾功能严重受损，甲状腺功能减退，艾迪生病，前列腺肥大或尿道狭窄的患者，应谨慎使用Reprexain™片剂。应遵守通常的预防措施，并应注意呼吸抑制的可能性。

咳嗽反射

氢可酮抑制咳嗽反射；与阿片类药物一样，在术后和患有肺病的患者中使用Reprexain™时应格外小心。

肝功能

Reprexain™中发现，服用NSAID包括布洛芬的NSAID患者中，多达15％的患者可能会出现一种或多种肝酶的临界升高。这些实验室异常可能会发展，可能基本保持不变，或者在继续治疗后可能是短暂的。在患有NSAIDS的临床试验中，约有1％的患者报告了SGPT（ALT）或SGOT（AST）明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，极少有发生严重肝反应的病例，包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命的后果。

有症状和/或体征提示肝功能不全的患者，或发生肝功能异常的患者，应接受Reprexain™治疗时评估是否出现更严重的肝反应。如果出现与肝脏疾病相符的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），则应停用Reprexain™。

血液学影响

如Reprexain™中发现的那样，接受NSAID包括布洛芬的患者有时会出现贫血。这可能是由于体液retention留，隐匿性或胃肠道失血或对红细胞生成作用的描述不完整所致。长期接受包括布洛芬在内的非甾体抗炎药治疗的患者，如果有任何贫血迹象或症状，应检查其血红蛋白或血细胞比容。

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。接受Reprexain™的患者可能会因血小板功能改变而受到不利影响，例如患有凝血功能障碍的患者或接受抗凝剂的患者，应予以认真监测。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于在这种对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他NSAID之间的交叉反应性，因此不应将Reprexain™给予具有这种阿司匹林敏感性的患者，在患有哮喘的患者中应谨慎使用。

无菌性脑膜炎

如Reprexain™中发现的，在布洛芬治疗的患者中极少见到发烧和昏迷的无菌性脑膜炎。尽管它更可能发生于系统性红斑狼疮和相关结缔组织疾病的患者中，但据报道，它没有潜在的慢性疾病。如果使用Reprexain™的患者出现脑膜炎的体征或症状，应考虑其与布洛芬有关的可能性。

给患者的信息

在开始使用NSAID之前以及在进行中的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份配药随附的《 NSAID药物治疗指南》。

1. 与其他含阿片类镇痛药一样，Reprexain™（酒石酸氢可待酮片和布洛芬片）可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力和/或身体能力；患者应相应注意。
2. 与该组合产品一起服用时，酒精和其他中枢神经系统抑制剂可导致中枢神经系统中枢神经系统抑郁症的发生，应避免使用。
3. Reprexain™可能以与其他合法或非法的阿片类激动剂类似的方式被滥用。 Reprexain™可能会养成习惯。患者应仅在处方药中以处方药量服药，服药时间不得长于处方药。
4. 像其他含有NSAID的产品一样，Reprexain™可能引起严重的CV副作用，例如MI或中风，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能发生严重的CV事件而没有任何警告症状，但患者应警惕胸痛，呼吸急促，无力，言语不清的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。应告知患者该随访的重要性（请参阅警告，心血管效应）。
5. 像其他含有NSAID的产品一样，Reprexain™可能会导致胃肠道不适和严重的胃肠道副作用，例如溃疡和出血，可能导致住院甚至死亡。尽管严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何警告症状的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状（包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血）时应寻求医疗帮助。应告知患者此随访的重要性（请参阅警告，胃肠道疾病：溃疡，出血和穿孔的风险）。
6. 与其他含有NSAID的产品一样，Reprexain™会引起严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎，SJS和TEN，这可能会导致住院甚至死亡。尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无须事先警告，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应迹象（例如瘙痒）的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
7. 患者应立即向医生报告原因不明的体重增加或水肿的体征或症状。
8. 应告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，应指导患者停止治疗并立即就医。
9. 应告知患者类过敏反应的体征（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
10. 在妊娠晚期，与其他NSAID一样，应避免使用Reprexain™，因为它可能导致动脉导管过早闭合。
11. 应指导患者报告视力模糊或其他眼部症状的任何迹象。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可能会在没有警告症状的情况下发生，因此医生应监测胃肠道出血的体征或症状。长期接受NSAID治疗的患者应定期检查其CBC和化学概况。如果出现与肝脏或肾脏疾病相符的临床体征和症状，出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），或者如果异常肝试验持续或恶化，则应停用Reprexain™。

药物相互作用

ACE抑制剂

报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂的降压作用。在同时使用Reprexain™和ACE抑制剂的患者中应考虑这种相互作用。

抗胆碱药

抗胆碱能药与氢可酮制剂同时使用可能产生麻痹性肠梗阻。

抗抑郁药

与Reprexain™一起使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或三环抗抑郁药可能会增强抗抑郁药或氢可酮的作用。

据报道，MAOI可增强至少一种阿片类药物的作用，从而引起焦虑，意识混乱和呼吸或昏迷的严重抑制。不建议对接受MAOI的患者或在停止此类治疗的14天内使用氢可酮。

阿司匹林

当Reprexain™与阿司匹林一起使用时，阿司匹林的蛋白质结合减少，尽管游离Reprexain™的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。但是，与其他含有NSAID的产品一样，由于可能增加不良反应，因此一般不建议同时使用Reprexain™和阿司匹林。

中枢神经系统抑制剂

与Reprexain™一起接受其他阿片类药物，抗组胺药，抗精神病药，抗焦虑药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的患者可能会出现中枢神经系统中枢神经系统抑郁症。当考虑联合治疗时，应减少一种或两种药物的剂量。

利尿剂

已显示布洛芬在某些患者中会减少速尿和噻嗪的利尿钠作用。该反应已归因于肾前列腺素合成的抑制。在使用Reprexain™的同时治疗期间，应密切观察患者的肾功能衰竭迹象（请参阅“警告-肾效应” ）和利尿药效。

锂

已显示布洛芬可提高血浆锂浓度并降低肾锂清除率。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。该作用归因于布洛芬抑制肾前列腺素合成。因此，当同时使用Reprexain™和锂时，应观察患者的锂中毒迹象。

甲氨蝶呤

据报道，布洛芬以及其他非甾体抗炎药具有竞争性地抑制甲氨蝶呤在兔肾脏切片中的蓄积。这可能表明布洛芬可以增强甲氨蝶呤的毒性。当与甲氨蝶呤同时使用Reprexain™时应小心。

混合激动剂/拮抗剂阿片类镇痛药

对于已经接受或正在接受纯阿片类激动剂如氢可酮治疗的患者，应谨慎使用激动剂/拮抗剂镇痛剂（即喷他佐辛，纳布啡，丁啡诺和丁丙诺啡）。在这种情况下，混合的激动剂/拮抗剂的镇痛药可能会降低氢可酮的镇痛作用和/或可能使这些患者出现戒断症状。

神经肌肉阻滞剂

氢可酮和其他阿片类镇痛药可能会增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻滞作用，并导致呼吸抑制的程度增加。

华法林

华法令和非甾体抗炎药对胃肠道出血的作用是协同的，因此两种药物的使用者一起发生严重胃肠道出血的风险要高于单独使用两种药物的风险。

致癌性，致突变性和生育力受损

尚未研究Reprexain™的致癌和致突变性。 Reprexain™损害生育力的能力尚未评估。

怀孕

怀孕类别C。

致畸作用

在大鼠和兔子中进行的生殖研究尚未证明发育异常的证据。

母体毒性剂量Reprexain™以95 mg / kg（分别基于体重和表面积的最大临床剂量分别为最大临床剂量的5.72和1.9倍）施用给兔子，导致任何主要仔猪的产仔和胎儿的百分比增加异常和带有一个或多个非骨化掌骨的产仔和胎儿数量增加（轻微异常）。 Reprexain™的母体毒性剂量为166 mg / kg（分别是最大临床剂量的10和1.66倍，分别基于体重和表面积），这是一种母体毒性剂量，未引起任何生殖毒性。但是，动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时，才应在怀孕期间使用Reprexain™。

非致畸作用

由于非甾体类抗炎药对胎儿心血管系统（动脉导管闭合）有已知作用，因此应避免在怀孕期间（尤其是妊娠后期）使用。母亲在分娩前定期服用阿片类药物所生的婴儿将受到身体的依赖。戒断症状包括易怒和过度哭泣，震颤，反射亢进，呼吸频率增加，大便增加，打喷嚏，打哈欠，呕吐和发烧。该综合征的强度并不总是与孕妇使用阿片类药物或服用阿片类药物的持续时间相关。对于管理提款的最佳方法尚无共识。

人工与分娩

与已知抑制前列腺素合成的其他药物一样，大鼠难产和分娩延迟的发生率增加。不建议在分娩和分娩时使用Reprexain™。 Reprexain™对孕妇分娩和分娩的影响尚不清楚。

护理母亲

尚不知道二氢可待因酮是否会从人乳中排出。在有限的研究中，能够检测到1 mcg / mL的检测方法未证明哺乳期母亲的乳汁中存在布洛芬。但是，由于研究的局限性，并且由于Reprexain™在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑药物的重要性，决定是停止护理还是停止药物给妈妈

儿科用

Reprexain™在16岁以下的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在对照的临床试验中，<65岁的患者与≥65岁的患者之间的耐受性没有差异，除了老年人发展便秘的可能性增加。但是，由于老年人可能对非甾体类抗炎药的肾脏和胃肠道作用更为敏感，并可能增加使用阿片类药物引起的呼吸抑制的风险，因此在使用Reprexain™治疗老年人时，应格外小心并减少剂量。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于在这种对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他NSAID之间的交叉反应性，因此不应将Reprexain™给予具有这种阿司匹林敏感性的患者，在患有哮喘的患者中应谨慎使用。

无菌性脑膜炎

如Reprexain™中发现的，在布洛芬治疗的患者中极少见到发烧和昏迷的无菌性脑膜炎。尽管它更可能发生于系统性红斑狼疮和相关结缔组织疾病的患者中，但据报道，它没有潜在的慢性疾病。如果使用Reprexain™的患者出现脑膜炎的体征或症状，应考虑其与布洛芬有关的可能性。

给患者的信息

在开始使用NSAID之前以及在进行中的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份配药随附的《 NSAID药物治疗指南》。

1. 与其他含阿片类镇痛药一样，Reprexain™（酒石酸氢可待酮片和布洛芬片）可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力和/或身体能力；患者应相应注意。
2. 与该组合产品一起服用时，酒精和其他中枢神经系统抑制剂可导致中枢神经系统中枢神经系统抑郁症的发生，应避免使用。
3. Reprexain™可能以与其他合法或非法的阿片类激动剂类似的方式被滥用。 Reprexain™可能会养成习惯。患者应仅在处方药中以处方药量服药，服药时间不得长于处方药。
4. 像其他含有NSAID的产品一样，Reprexain™可能引起严重的CV副作用，例如MI或中风，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能发生严重的CV事件而没有任何警告症状，但患者应警惕胸痛，呼吸急促，无力，言语不清的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。应告知患者该随访的重要性（请参阅警告，心血管效应）。
5. Reprexain™, like other NSAID-containing products, can cause GI discomfort and serious GI side effects, such as ulcers and bleeding, which may result in hospitalization and even death. Although serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of ulcerations and bleeding, and should ask for medical advice when observing any indicative sign or symptoms including epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis. Patients should be apprised of the importance of this follow-up (see WARNINGS, Gastrointestinal Effects: Risk of Ulceration, Bleeding, and Perforation ).
6. Reprexain™, like other NSAID-containing products, can cause serious skin side effects such as exfoliative dermatitis, SJS, and TEN, which may result in hospitalizations and even death.尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无须事先警告，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应迹象（例如瘙痒）的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
7. Patients should promptly report signs or symptoms of unexplained weight gain or edema to their physicians.
8. Patients should be informed of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (eg, nausea, fatigue, lethargy, pruritus, jaundice, right upper quadrant tenderness, and &apos;flu-like&apos; symptoms).如果发生这些情况，应指导患者停止治疗并立即就医。
9. 应告知患者类过敏反应的体征（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
10. In late pregnancy, as with other NSAIDs, Reprexain™ should be avoided because it may cause premature closure of the ductus arteriosus.
11. Patients should be instructed to report any signs of blurred vision or other eye symptoms.

Laboratory Tests

由于严重的胃肠道溃疡和出血可能会在没有警告症状的情况下发生，因此医生应监测胃肠道出血的体征或症状。 Patients on long-term treatment with NSAIDs should have their CBC and a chemistry profile checked periodically. If clinical signs and symptoms consistent with liver or renal disease develop, systemic manifestations occur (eg, eosinophilia, rash, etc.) or if abnormal liver tests persist or worsen, Reprexain™ should be discontinued.

药物相互作用

ACE-inhibitors

报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂的降压作用。 This interaction should be given consideration in patients taking Reprexain™ concomitantly with ACE-inhibitors.

Anticholinergics

The concurrent use of anticholinergics with hydrocodone preparations may produce paralytic ileus.

Antidepressants

The use of Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs) or tricyclic antidepressants with Reprexain™ may increase the effect of either the antidepressant or hydrocodone.

据报道，MAOI可增强至少一种阿片类药物的作用，从而引起焦虑，意识混乱和呼吸或昏迷的严重抑制。 The use of hydrocodone is not recommended for patients taking MAOIs or within 14 days of stopping such treatment.

阿司匹林

When Reprexain™ is administered with aspirin, the protein binding of aspirin is reduced, although the clearance of free Reprexain™ is not altered.这种相互作用的临床意义尚不清楚。 however, as with other NSAID-containing products, concomitant administration of Reprexain™ and aspirin is not generally recommended because of the potential of increased adverse effects.

CNS Depressants

Patients receiving other opioids, antihistamines, antipsychotics, antianxiety agents, or other CNS depressants (including alcohol) concomitantly with Reprexain™ may exhibit an additive CNS depression. When combined therapy is contemplated, the dose of one or both agents should be reduced.

利尿剂

Ibuprofen has been shown to reduce the natriuretic effect of furosemide and thiazides in some patients.该反应已归因于肾前列腺素合成的抑制。 During concomitant therapy with Reprexain™ the patient should be observed closely for signs of renal failure (see WARNINGS - Renal Effects ), as well as diuretic efficacy.

锂

Ibuprofen has been shown to elevate plasma lithium concentration and reduce renal lithium clearance.平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。 This effect has been attributed to inhibition of renal prostaglandin synthesis by ibuprofen. Thus, when Reprexain™ and lithium are administered concurrently, patients should be observed for signs of lithium toxicity.

甲氨蝶呤

Ibuprofen, as well as other NSAIDs, has been reported to competitively inhibit methotrexate accumulation in rabbit kidney slices. This may indicate that ibuprofen could enhance the toxicity of methotrexate. Caution should be used when Reprexain™ is administered concomitantly with methotrexate.

Mixed Agonist/Antagonist Opioid Analgesics

Agonist/antagonist analgesics (ie, pentazocine, nalbuphine, butorphanol and buprenorphine) should be administered with caution to patients who have received or are receiving a course of therapy with a pure opioid agonist analgesic such as hydrocodone. In this situation, mixed agonist/antagonist analgesics may reduce the analgesic effect of hydrocodone and/or may precipitate withdrawal symptoms in these patients.

Neuromuscular Blocking Agents

Hydrocodone, as well as other opioid analgesics, may enhance the neuromuscular blocking action of skeletal muscle relaxants and produce an increased degree of respiratory depression.

华法林

华法令和非甾体抗炎药对胃肠道出血的作用是协同的，因此两种药物的使用者一起发生严重胃肠道出血的风险要高于单独使用两种药物的风险。

Carcinogenicity, Mutagenicity, and Impairment of Fertility

The carcinogenic and mutagenic potential of Reprexain™ has not been investigated. The ability of Reprexain™ to impair fertility has not been assessed.

怀孕

怀孕类别C。

致畸作用

在大鼠和兔子中进行的生殖研究尚未证明发育异常的证据。

Reprexain™, administered to rabbits at 95 mg/kg (5.72 and 1.9 times the maximum clinical dose based on body weight and surface area, respectively), a maternally toxic dose, resulted in an increase in the percentage of litters and fetuses with any major abnormality and an increase in the number of litters and fetuses with one or more nonossified metacarpals (a minor abnormality). Reprexain™, administered to rats at 166 mg/kg (10 and 1.66 times the maximum clinical dose based on body weight and surface area, respectively), a maternally toxic dose, did not result in any reproductive toxicity.但是，动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Reprexain™ should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

非致畸作用

Because of the known effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the fetal cardiovascular system (closure of the ductus arteriosus), use during pregnancy (particularly late pregnancy) should be avoided. Babies born to mothers who have been taking opioids regularly prior to delivery will be physically dependent. The withdrawal signs include irritability and excessive crying, tremors, hyperactive reflexes, increased respiratory rate, increased stools, sneezing, yawning, vomiting, and fever. The intensity of the syndrome does not always correlate with the duration of maternal opioid use or dose. There is no consensus on the best method of managing withdrawal.

Labor and Delivery

As with other drugs known to inhibit prostaglandin synthesis, an increased incidence of dystocia and delayed parturition occurred in rats. Administration of Reprexain™ is not recommended during labor and delivery. The effects of Reprexain™ on labor and delivery in pregnant women are unknown.

护理母亲

It is not known whether hydrocodone is excreted in human milk. In limited studies, an assay capable of detecting 1 mcg/mL did not demonstrate ibuprofen in the milk of lactating mothers. However, because of the limited nature of the studies, and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Reprexain™, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

The safety and effectiveness of Reprexain™ in pediatric patients below the age of 16 have not been established.

Geriatric Use

In controlled clinical trials there was no difference in tolerability between patients < 65 years of age and those ≥ 65, apart from an increased tendency of the elderly to develop constipation. However, because the elderly may be more sensitive to the renal and gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory agents as well as possible increased risk of respiratory depression with opioids, extra caution and reduced dosages should be used when treating the elderly with Reprexain™.

不良反应

Reprexain™ was administered to approximately 300 pain patients in a safety study that employed dosages and a duration of treatment sufficient to encompass the recommended usage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Adverse event rates generally increased with increasing daily dose. The event rates reported below are from approximately 150 patients who were in a group that received one tablet of Reprexain™ an average of three to four times daily. The overall incidence rates of adverse experiences in the trials were fairly similar for this patient group and those who received the comparison treatment, acetaminophen 600 mg with codeine 60 mg.

The following lists adverse events that occurred with an incidence of 1% or greater in clinical trials of Reprexain™, without regard to the causal relationship of the events to the drug. To distinguish different rates of occurrence in clinical studies, the adverse events are listed as follows:

name of adverse event = less than 3%

adverse events marked with an asterisk * = 3% to 9%

adverse event rates over 9% are in parentheses .

Body as a Whole: Abdominal pain*; Asthenia*;发热; Flu syndrome; Headache (27%); Infection*; Pain.

Cardiovascular: Palpitations; Vasodilation.

Central Nervous System: Anxiety*; Confusion; Dizziness (14%); Hypertonia; Insomnia*; Nervousness*;感觉异常Somnolence (22%); Thinking abnormalities.

Digestive: Anorexia; Constipation (22%); Diarrhea*; Dry mouth*; Dyspepsia (12%); Flatulence*; Gastritis; Melena; Mouth ulcers; Nausea (21%); Thirst; Vomiting*.

Metabolic and Nutritional Disorders: Edema*.

Respiratory: Dyspnea; Hiccups; Pharyngitis; Rhinitis.

Skin and Appendages: Pruritus*; Sweating*.

Special Senses: Tinnitus.

Urogenital: Urinary frequency.

Incidence less than 1%

Body as a Whole: Allergic reaction.

Cardiovascular: Arrhythmia;低血压Tachycardia.

Central Nervous System: Agitation; Abnormal dreams; Decreased libido; Depression; Euphoria; Mood changes; Neuralgia; Slurred speech; Tremor, Vertigo.

Digestive: Chalky stool; "Clenching teeth"; Dysphagia; Esophageal spasm; Esophagitis; Gastroenteritis; Glossitis; Liver enzyme elevation.

Metabolic and Nutritional: Weight decrease.

Musculoskeletal: Arthralgia; Myalgia.

Respiratory: Asthma; Bronchitis; Hoarseness; Increased cough; Pulmonary congestion; Pneumonia; Shallow breathing; Sinusitis.

Skin and Appendages: Rash; Urticaria.

Special Senses: Altered vision; Bad taste;眼睛干涩。

Urogenital: Cystitis; Glycosuria; Impotence; Urinary incontinence; Urinary retention.

药物滥用和依赖性

Misuse Abuse and Diversion of Opioids

Reprexain™ contains hydrocodone, an opioid agonist, and is a Schedule III controlled substance. Reprexain™, and other opioids used in analgesia can be abused and are subject to criminal diversion.

Addiction is a primary, chronic, neurobiologic disease, with genetic, psychosocial, and environmental factors influencing its development and manifestations. It is characterized by behaviors that include one or more of the following: impaired control over drug use, compulsive use, continued use despite harm, and craving. Drug addiction is a treatable disease utilizing a multidisciplinary approach, but relapse is common.

“Drug seeking” behavior is very common in addicts and drug abusers. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating physician(s). “Doctor shopping” to obtain additional prescriptions is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction.

Abuse and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Physical dependence usually assumes clinically significant dimensions only after several weeks of continued opioid use, although a mild degree of physical dependence may develop after a few days of opioid therapy. Tolerance, in which increasingly large doses are required in order to produce the same degree of analgesia, is manifested initially by a shortened duration of analgesic effect, and subsequently by decreases in the intensity of analgesia. The rate of development of tolerance varies among patients. Physicians should be aware that abuse of opioids can occur in the absence of true addiction and is characterized by misuse for non-medical purposes, often in combination with other psychoactive substances. Reprexain™, like other opioids, may be diverted for non-medical use. Record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests is strongly advised.

Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic re-evaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs.

过量

Following an acute overdosage, toxicity may result from hydrocodone and/or ibuprofen.

Signs and Symptoms

Hydrocodone Component

Serious overdose with hydrocodone is characterized by respiratory depression (a decrease in respiratory rate and/or tidal volume, Cheyne-Stokes respiration, cyanosis) extreme somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, and sometimes bradycardia and hypotension. In severe overdosage, apnea, circulatory collapse, cardiac arrest and death may occur.

Ibuprofen Component

Symptoms include gastrointestinal irritation with erosion and hemorrhage or perforation, kidney damage, liver damage, heart damage, hemolytic anemia, agranulocytosis, thrombocytopenia, aplastic anemia, and meningitis. Other symptoms may include headache, dizziness, tinnitus, confusion, blurred vision, mental disturbances, skin rash, stomatitis, edema, reduced retinal sensitivity, corneal deposits, and hyperkalemia.

治疗

Primary attention should be given