Revex

Revex说明

Revex（盐酸纳美芬注射液）是一种阿片类药物拮抗剂，是纳曲酮的6亚甲基类似物。化学结构如下所示：

分子式：C 21 H 25 NO 3 •HCl

分子量：375.9，CAS＃58895-64-0

化学名称：17-（环丙基甲基）-4,5α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐。

盐酸纳美芬为白色至类白色结晶粉末，可自由溶于水，最高至130 mg / mL，微溶于氯仿，最高至0.13 mg / mL，pK a为7.6。

Revex可作为无菌溶液用于静脉内，肌内和皮下给药，两种浓度，每毫升含100 µg或1.0 mg纳美芬游离碱。 100 µg / mL浓度包含110.8 µg纳美芬盐酸盐，1.0 mg / mL浓度包含1.108 mg纳美芬盐酸盐/ mL。两种浓度均包含每毫升9.0 mg氯化钠，并用盐酸将pH值调节至3.9。

Revex的浓度和剂量表示为纳美芬的游离碱当量。

Revex-临床药理学

药效学

Revex可预防或逆转阿片类药物的作用，包括呼吸抑制，镇静和低血压。药效学研究表明，在完全可逆剂量下，Revex的作用持续时间比纳洛酮更长。 Revex没有阿片样物质激动剂活性。

Revex不会产生呼吸抑制，拟精神病效应或瞳孔收缩。在没有阿片类激动剂的情况下使用Revex时，未观察到药理活性。

Revex尚未显示出产生耐受性，身体依赖性或滥用潜力。

Revex会在阿片类药物依赖性患者中产生急性戒断症状。

药代动力学

在静脉内施用0.5mg至2.0mg后，纳美芬显示出剂量比例的药代动力学。表1列出了成年男性志愿者静脉注射1 mg后纳美芬的药代动力学参数。

相对于静脉内的纳美芬，在12位男性志愿者中，肌内或皮下给药后，纳美芬具有完全的生物利用度。肌肉内和皮下给药途径的相对生物利用度分别为101.5％±8.1％（平均值±SD）和99.7％±6.9％。纳美芬将主要以静脉推注的方式给药，但是，如果无法建立静脉通路，则可通过肌内（IM）或皮下（SC）给予纳美芬。达到最高血浆纳美芬浓度的时间为肌肉注射后2.3±1.1小时，皮下给药后1.5±1.2小时，但在紧急情况下1 mg剂量后5-15分钟内可能达到治疗性血浆浓度。由于IM＆SC剂量吸收速度的变化以及无法滴定作用，因此，如果必须通过这些途径重复剂量，则应格外小心。

胃肠外给药1 mg后，纳美芬迅速分布。在一项关于脑受体占用的研究中，纳美芬的1 mg剂量在给药后5分钟内阻断了80％以上的脑阿片受体。中心（V c ）和稳态（V dss ）的表观分布体积分别为3.9±1.1 L / kg和8.6±1.7 L / kg。纳美芬的超滤研究表明，在0.1至2μg/ mL的浓度范围内，有45％（CV为4.1％）与血浆蛋白结合。体外测定纳美芬在人血中的分布表明，纳美芬在红细胞中的分布为67％（CV 8.7％），在血浆中为39％（CV 6.4％）。在0.376至30 ng / mL的全血标称浓度范围内，全血与血浆之比为1.3（CV 6.6％）。

纳美芬主要通过葡糖苷酸的结合被肝脏代谢，并在尿液中排泄。纳美芬也被代谢成痕量的N-脱烷基代谢产物。纳美芬葡糖醛酸没有活性，并且N-脱烷基代谢产物具有最小的药理活性。不到5％的纳美芬在尿液中原样排泄。纳美芬剂量的百分之十七（17％）从粪便中排出。在一些受试者中血浆浓度-时间曲线表明纳美芬经历了肠肝循环。

向正常男性（19-32岁）静脉注射1 mg Revex后，血浆浓度双指数下降，重新分布，终末消除半衰期分别为41±34分钟和10.8±5.2小时。纳美芬的全身清除率是0.8±0.2 L / hr / kg，肾脏清除率是0.08±0.04 L / hr / kg。

特殊人群

在对老年男性受试者静脉注射0.5至2 mg后，在纳美芬AUC 0-inf中观察到剂量比例。静脉注射纳美芬1 mg后，年轻（19-32岁）和老年（62-80岁）成年男性受试者在血浆清除率，稳态分布量或半衰期方面无显着差异。中心分布量明显与年龄相关（年轻人：3.9±1.1 L / kg，老年人：2.8±1.1 L / kg），这导致老年人组的纳美芬初始浓度更高。虽然最初的纳美芬血浆浓度在老年人中短暂升高，但无法预期该人群需要调整剂量。静脉注射纳美芬1 mg后，老年人未发现临床不良事件。

与匹配的正常对照组相比，患有肝病的受试者的纳美芬血浆清除率降低了28.3％（分别为0.56±0.21 L / hr / kg和0.78±0.24 L / hr / kg）。肝功能不全患者的消除半衰期从10.2±2.2小时增加到11.9±2.0小时。不建议调整剂量，因为纳美芬将作为急性治疗过程给药。

在透析间期（0.57±0.20 L / hr / kg），终末期肾脏病（ESRD）人群纳美芬的血浆清除率降低了27％（统计学上显着），而在透析内ESRD人群中血浆清除率降低了25％（ 0.59±0.18 L / hr / kg），而正常人（0.79±0.24 L / hr / kg）。 ESRD患者的消除半衰期从正常的10.2±2.2小时延长到26.1±9.9小时。 （请参阅剂量和管理。）

关于纳美芬的药代动力学在性别之间是否存在差异，还没有足够的药代动力学研究作出明确的陈述。

临床试验

Revex已被用来逆转阿片类药物在全身麻醉后和过量治疗中的作用。它也已被用来逆转鞘内阿片样物质的全身作用。

术后阿片类药物抑郁症的逆转

Revex（盐酸纳美芬注射液）（N = 326）在术中接受吗啡或芬太尼的患者的5项对照试验中进行了研究。主要疗效标准是呼吸抑制的逆转。阳性反转定义为呼吸频率每分钟增加5次呼吸和最小呼吸频率每分钟增加12次呼吸。给药五分钟后，最初的Revex单次剂量0.1、0.25、0.5或1.0 µg / kg已以剂量依赖性方式有效逆转了呼吸抑制。初次给药后二十分钟，大多数接受推荐剂量范围（0.1至1.0 µg / kg）的患者的呼吸抑制已得到有效逆转。 Revex的总剂量高于1.0 µg / kg不会增加治疗反应。推荐剂量的Revex术后给药不能阻止对随后给药的阿片类药物的镇痛反应。

逆转鞘内注射阿片类药物的作用

鞘内注射吗啡对47例患者给予0.5和1.0 µg / kg剂量的静脉Revex。在大多数患者中，一剂至两剂的0.5和1.0 µg / kg Revex可逆转呼吸抑制。以推荐剂量服用Revex并不能阻止对随后服用阿片类药物的镇痛反应。

已知或疑似阿片类药物过量的治疗

Revex（N = 284）的剂量为0.5毫克至2.0毫克，在4例假定服用阿片类药物过量的患者中进行了研究。在大多数随后确认患有阿片类药物过量的患者中，0.5至1.0 mg的Revex剂量可在2至5分钟内有效逆转呼吸抑制。总剂量大于1.5 mg不会增加治疗反应。

Revex的适应症和用法

Revex用于完全或部分逆转由天然或合成阿片类药物引起的阿片类药物作用，包括呼吸抑制。

Revex适用于已知或疑似阿片类药物过量的治疗。

禁忌症

Revex在已知对该产品过敏的患者中禁用。

警告事项

紧急情况下使用Revex

像此类药物一样，Revex不是通气衰竭的主要治疗方法。在大多数紧急情况下，Revex的治疗应在建立专利气道，通气辅助，输氧和建立循环通路之后进行，而不是在此之前进行。

复发性呼吸抑制的风险

意外服用过量的长效阿片类药物（例如美沙酮和左旋α-乙酰基甲氧灵（LAAM））可能导致长时间的呼吸抑制。术后和用药过量时呼吸抑制可能很复杂，并且涉及麻醉药，神经肌肉阻滞剂和其他药物的作用。尽管在完全逆转剂量下，Revex的作用持续时间比纳洛酮更长，但医师应意识到，即使在对Revex的治疗有明显的初始反应后，呼吸抑制仍可能复发。

在医生看来，使用Revex治疗的患者应一直观察到直到没有合理的复发性呼吸抑制风险为止。

预防措施

一般

术后和急诊科均报告阿片类药物逆转引起的肺水肿，心血管不稳定，低血压，高血压，室性心动过速和室颤。在许多情况下，这些作用似乎是阿片类药物作用突然逆转的结果。

尽管Revex已被安全地用于已患有心脏病的患者，但对于心血管高危患者或已接受潜在心脏毒性药物的患者，应谨慎使用所有此类药物。 （请参阅剂量和管理。）

Revex与其他阿片类药物拮抗剂一样，会产生急性戒断症状，​​因此，在已知对阿片类药物有身体依赖性的患者中或在接受大剂量阿片类药物手术后，应格外小心。术后不适当使用或过量使用阿片类药物拮抗剂与高血压，心动过速和心血管并发症高风险患者的过度死亡率相关。 （请参阅注意事项。）

临床前研究表明，在动物模型中，纳美芬的最高剂量为10 mg / kg（最大建议人类剂量的437倍）会导致丁丙诺啡诱导的镇痛作用不完全逆转。这似乎是丁丙诺啡与阿片受体之间亲和力高和置换缓慢的结果。因此，Revex可能无法完全逆转丁丙诺啡引起的呼吸抑制。

药物相互作用

苯二氮卓类药物，吸入麻醉药，肌肉松弛剂和肌肉松弛剂拮抗剂与全身麻醉剂联合使用后，已施用Revex。在各种镇静剂镇静试验和多种药物的紧急用药应急管理中，也已在门诊患者中使用它。没有观察到有害的相互作用。

临床前研究表明，氟马西尼和纳美芬均可引起动物癫痫发作。基于每种药物单独的预期效果，氟马西尼和纳美芬的共同给药产生的癫痫发作少于啮齿类动物的研究中预期的癫痫发作。根据这些数据，预计两种药物合用不会产生不利的相互作用，但医生应保持意识到这些类药物引起癫痫发作的潜在风险。

致癌，致突变和生育力受损

在用五种细菌菌株进行的Ames试验或小鼠淋巴瘤试验中，纳美芬没有诱变活性。在小鼠的微核试验或大鼠的细胞源性骨髓试验中未观察到致老活性。然而，在没有但没有外源性代谢激活的情况下，纳美芬在人淋巴细胞中期测定中确实显示出弱而显着的裂解活性。口服纳美芬的最高剂量为1200 mg / m 2 /天，不会影响大鼠的生育力，生殖能力和后代存活率。

在怀孕中使用

口服纳美芬在大鼠（最高1200 mg / m 2 /天）和兔子（最高2400 mg / m 2 /天）中进行了生殖研究，在静脉内给药最高96 mg / m 2 /时在兔子中进行了生殖研究。一天（人体剂量的114倍）。没有证据表明生育力受损或对胎儿有害。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

纳美芬及其代谢产物被分泌到大鼠乳汁中，在一小时后浓度达到血浆中浓度的约三倍，并在推注后24小时降至相应血浆浓度的约一半。由于没有可用的临床信息，当对哺乳妇女使用Revex时应格外小心。

在儿科患者中使用

Revex在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

在新生儿中使用

Revex在新生儿中的安全性和有效性尚未在临床研究中确定。在一项临床前研究中，纳美芬在整个母乳喂养期间通过皮下注射以高达205 mg / m 2 / day的剂量向大鼠幼鼠给药，而不会产生不良影响。临床前研究评估了动物在动静脉给药后对剂型的刺激性，未显示血管刺激性。

Revex（盐酸纳美芬注射液）仅在治疗医师认为预期收益大于风险的情况下，才可用于新生儿的复苏。

老人用

Revex（盐酸纳美芬注射液）的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

向152名正常志愿者服用Revex后以及在1127名接受阿片类药物过量治疗或术后阿片类药物逆转的对照临床试验中，获得了不良事件信息。

纳美芬具有良好的耐受性，即使以最高推荐剂量的15倍给药，对健康个体的实验给药期间也没有表现出严重的毒性。在少数受试者中，在超过推荐的Revex剂量的情况下，纳美芬会产生暗示内源性阿片类药物逆转的症状，例如其他麻醉剂拮抗剂药物已有报道。这些症状（恶心，发冷，肌痛，烦躁不安，腹部绞痛和关节痛）通常是短暂的，且发生频率很低。

在推荐的临床剂量下出现此类阿片类药物戒断症状，​​这在术后和服药过量的患者中均可见，后来发现他们有隐秘的阿片类药物使用史。沉淀戒断的症状与其他阿片类药物拮抗剂相似，在术后环境中使用较低剂量后是短暂的，而在治疗过量中使用较大剂量后，症状会更长。

据报道，在术后环境中使用纳美芬后出现心动过速和恶心的频率与纳洛酮等效剂量时相同。给予部分阿片类药物逆转的剂量，上述两种不良事件的风险均较低，并且随着剂量的增加而增加。因此，不建议在术后设置中的总剂量大于1.0 µg / kg，在过量治疗中不建议使用1.5 mg / 70 kg以上的总剂量。

发生率低于1％

心血管：心动过缓，心律不齐

消化不良：腹泻，口干

神经系统：嗜睡，抑郁，躁动，神经质，震颤，精神错乱，戒断综合征，肌阵挛

呼吸道：咽炎

皮肤：瘙痒

泌尿生殖系统：尿retention留

接受超过Revex建议剂量的患者中，不良事件的发生率最高。

实验室检查结果

据报道，在研究的0.5％的术后患者中，CPK的短暂升高是不良事件。这些增加被认为与手术有关，与Revex的使用无关。据报道，接受纳美芬或纳洛酮的患者中有0.3％的AST升高是不良事件。这一发现的临床意义尚不清楚。在临床试验中，未观察到因纳美芬或纳洛酮引起的肝炎或肝损伤病例。

药物滥用和依赖性

Revex是一种无激动剂的阿片类药物拮抗剂。它没有被证明的滥用潜力，不会上瘾，也不是受控物质。

过量

在没有阿片类激动剂的情况下，向健康志愿者静脉注射剂量达24 mg的纳美芬，不会产生严重的不良反应，严重的体征或症状或临床上明显的实验室异常。与所有阿片类药物拮抗剂一样，在身体上依赖阿片类药物的患者中使用可能导致沉淀的戒断反应，这可能导致需要医疗护理的症状。对此类病例的治疗应对症和支持。为了克服完全的封锁，对接受阿片类药物拮抗剂的患者服用大量的阿片类药物会导致呼吸道和循环系统的不良反应。

Revex剂量和管理

重要信息-剂量表

Revex有两种浓度，可以通过其颜色编码的容器标签来识别：一种适合术后使用的浓度（100 µg / mL），一种蓝色标记的安瓿瓶中的浓度为ONE（1）mL，一种适于管理过量的浓度（ 1 mg / mL，浓度为10倍，药物的20倍，在带有两个（2）mL的绿色标记安瓿瓶中。应采取正确的步骤以防止使用不正确的浓度。

一般原则

应当滴定Revex以逆转阿片类药物的不良作用。一旦建立了足够的逆转，就不需要额外的给药，并且由于不必要的止痛逆转或沉淀的撤药而可能实际上是有害的。

行动时间

Revex的作用持续时间与大多数阿片类镇痛药一样长。 Revex的明显作用持续时间会有所不同，具体取决于麻醉药的半衰期和血浆浓度被逆转，是否存在影响呼吸的大脑或肌肉的其他药物以及Revex的给药剂量。 Revex（1 µg / kg）的部分逆转剂量会失去作用，因为该药物会在体内重新分布，在持续存在阿片类药物作用的情况下，这些低剂量的作用可能不会持续超过30-60分钟。在实验和临床研究中均显示完全逆转剂量（1 mg / 70 kg）可以持续多个小时，但可能会使处于疼痛，高心血管风险或身体上依赖阿片类药物的患者的治疗复杂化。

推荐剂量代表了理想的控制逆转与对快速反应和足够持续时间的需求之间的折衷。在增加剂量之间使用较高剂量或较短间隔可能会增加与急性戒断相关的症状的发生率和严重性，例如恶心，呕吐，血压升高和焦虑。

耐受或物理依赖阿片类药物的患者

Revex可能会在对阿片类药物有一定程度的耐受性和依赖性的个体中引起急性戒断症状。首次和随后注射Revex后，应密切观察这些患者的戒断症状。后续剂量应在两次给药之间间隔至少2-5分钟，以使Revex的每个增量剂量都能发挥全部作用。

逆转阿片类药物后抑郁症的推荐剂量

使用100µg / mL的剂量强度（蓝色标签），初始剂量参见表2。

在术后环境中使用Revex进行治疗的目的是在不引起完全逆转和急性疼痛的情况下逆转过度的阿片类药物作用。最好以0.25 µg / kg的初始剂量，然后以0.25µg / kg的增量剂量每2-5分钟间隔一次，一旦获得所需的阿片类药物逆转程度就停止服用。累计总剂量超过1.0 µg / kg不会提供额外的治疗效果。

如果已知患者的心血管风险增加，则可能需要用盐水或无菌水稀释Revex 1：1，并使用较小的初始和增量剂量0.1 µg / kg。

已知或疑似阿片类药物过量的治疗

使用1.0 mg / mL的剂量强度（绿色标记）。

非阿片类药物依赖患者的Revex推荐初始剂量为0.5 mg / 70 kg。如果需要，可以在2-5分钟后服用1.0 mg / 70 kg的第二剂。如果总剂量为1.5 mg / 70 kg，但无临床反应，则额外的Revex（盐酸纳美芬注射液）不太可能产生作用。不应使患者获得高于使呼吸频率恢复至正常水平所需的Revex，从而最大程度地降低心血管压力和沉淀戒断综合征的可能性。

如果有合理的怀疑是阿片类药物依赖性，应首先服用Revex 0.1 mg / 70 kg的激发剂量。如果在2分钟内没有撤药的证据，则应遵循建议的剂量。

对于阿片类药物不引起镇静和通气不足的情况，Revex无效。因此，基于阿片类药物过量的病史或伴有瞳孔狭窄的呼吸抑制的临床表现，仅当阿片类药物过量的可能性很高时，才应使用Revex治疗患者。

重复加药

Revex是目前可用的肠胃外阿片类药物拮抗剂中作用最长的一种。如果确实出现呼吸抑制的复发，则应使用增加的剂量再次调整剂量以达到临床效果，以避免过度逆转。

肝肾疾病

肝病和肾功能衰竭会大大降低纳美芬的清除率（参见药代动力学）。对于单次阿片类药物拮抗作用，不需要调整Revex剂量。但是，在肾衰竭患者中，应缓慢（超过60秒）逐渐增加剂量，以最大程度地减少对此类患者突然施予纳美芬后所报告的高血压和头晕现象。

静脉通路的丢失

如果失去静脉通路或难以获得静脉通路，则药代动力学研究表明，单剂Revex应在肌内或皮下注射1.0 mg后5-15分钟内有效。 （请参阅药代动力学。）

安全与处理

Revex采用密封的安非他命分发，对医护人员没有已知的风险。与所有肠胃外药物一样，在制备和使用过程中应注意防止气溶胶的产生和吸入。迅速去除被污染的衣服，并用凉水彻底冲洗皮肤，以防止溢出的Revex引起皮肤吸收。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

如何提供Revex

Revex（盐酸纳美芬注射液）可用于以下演示：

装有1 mL的100μg/ mL纳美芬碱（蓝色标签）的安瓿瓶（10盒）（NDC 10019-315-21）

装有2毫升1毫克/毫升纳美芬碱（绿色标签）的安瓿瓶（10盒）（NDC 10019-311-22）

存放在受控的室温下。

Revex是Ivax Laboratories，Inc.的注册商标。

百特是百特国际公司的注册商标。

制造用于

百特医疗公司

迪尔菲尔德，伊利诺伊州60015美国

创建人：Taylor Pharmaceuticals

迪凯特，IL 62525

产品咨询1800 ANA DRUG（1-800-262-3784）

美国专利号4,535,157

2006年6月

注意：本文档包含有关纳美芬的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Revex。

对于消费者

适用于纳美芬：肠胃外注射

副作用包括：

恶心，呕吐，心动过速，高血压。

对于医疗保健专业人员

适用于纳美芬：可注射溶液

胃肠道

胃肠道不良反应普遍发生，分别有18％和9％的患者出现恶心和呕吐。据报道少于1％的患者出现腹泻和口干。 ^[参考]

心血管的

据报道有5％或更少的患者发生了心血管不良反应，包括心动过速，高血压，低血压，血管舒张，心动过缓和心律不齐。 ^[参考]

神经系统

据报道，不到5％的患者接受了神经系统的副作用，包括术后疼痛，头晕，头痛，发烧和发冷。据报道，不到1％的患者出现嗜睡，抑郁，躁动，神经质，震颤，精神错乱和肌阵挛。 ^[参考]

纳美芬的给药可能会在阿片类药物依赖性患者中引发急性和长期戒断症状。 ^[参考]

呼吸道

一名21岁的男性，既往无明显病史，在因推测为阑尾炎的探查性剖腹手术后呼吸减少。患者在10分钟内以25 mcg的增量接受75 mcg纳美芬（Revex中包含的活性成分）后出现急性肺水肿。补充氧气和速尿后可迅速缓解症状。胸部X光检查花了36个小时。 ^[参考]

呼吸道副作用包括咽炎（少于1％）。纳美芬给药引起的肺水肿是一种罕见的作用。 ^[参考]

皮肤科

皮肤副作用很少包括瘙痒（少于1％）。 ^[参考]

泌尿生殖

泌尿生殖系统的副作用包括很少有尿rare留的报道（少于1％）。 ^[参考]

其他

其他副作用包括发烧（3％）和发冷（1％）。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。