Rivelsa的适应症和用法

Rivelsa®由生育年龄，以防止怀孕的女性表示使用。

Rivelsa用法用量

如何服用Rivelsa

指示患者在每天的同一时间每天口服一次Rivelsa，持续91天。为了获得最大的避孕效果，必须严格按照指示服用Rivelsa，间隔不得超过24小时。有关遗漏药的患者说明，请参阅FDA批准的患者标签。

如何启动Rivelsa

对于每个91天的课程，请按以下顺序进行：

1. 月经开始后的第一个星期日开始服用第一个浅粉红色片剂（0.15 mg左炔诺孕酮和0.02 mg乙炔雌二醇）。如果月经在周日开始，则在该天服用平板电脑。然后每天服用一次浅粉红色片剂，共连续42天。在治疗的前7天，请使用非激素备份的避孕方法（例如避孕套和杀精子剂）。
2. 连续21天每天一次，一次粉红色片剂（0.15毫克左炔诺孕酮和0.025毫克乙炔雌二醇）。
3. 每天一次紫色片剂（0.15毫克左炔诺孕酮和0.03毫克乙炔雌二醇），连续21天。
4. 每天一次一次黄色片剂（0.01毫克乙炔雌二醇），连续7天。使用黄色药片期间应出现出血。

在患者开始其第一剂的一周的同一天（即星期日）开始不间断地开始Rivelsa的下一个及以后的所有91天疗程。遵循与最初的91天课程相同的时间表：每天一次浅粉红色药片，持续42天；每天一次粉红色药片，持续21天；每天紫色一次药片，持续21天；每天一次黄色药片，持续7天。如果患者没有立即开始服用下一个药丸，请指示她使用非荷尔蒙后备避孕方法保护自己免受怀孕，直到她连续7天每天服用浅粉红色药片。

如果发生计划外的斑点或出血，请指示患者继续相同的治疗方案。如果出血持续或持续时间较长，建议患者咨询其保健人员。

对于非母乳喂养或孕中期流产后的产后妇女，由于血栓栓塞的风险增加，因此不早于产后四周开始Rivelsa。如果患者从Rivelsa产后开始，并且还没有怀孕，请评估是否可能怀孕，并指导她使用其他避孕方法，直到她连续7天服用了浅粉红色药片。开始前考虑排卵和受孕的可能性。

胃肠道疾病的建议

如果严重呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果在服用浅粉红色，粉红色或紫色药片后3-4个小时内出现呕吐或腹泻，请将其作为漏诊药片处理[请参阅FDA批准的患者标签] 。

剂型和优势

Rivelsa（左炔诺孕酮/炔雌醇和炔雌醇）片剂为圆形，薄膜包衣，双凸片，在一侧凹陷有电视，包装在延长周期片剂分配器中，每个分配器按以下顺序提供13周的片剂供应：

• 42片浅粉红色片剂，每片含0.15 mg左炔诺孕酮和0.02 mg炔雌醇：在另一侧凹陷有076
• 含有0.15毫克左炔诺孕酮和0.025毫克乙炔雌二醇的21片粉红色片剂：在另一侧凹陷075
• 21片紫色药片，其中含有0.15毫克左炔诺孕酮和0.03毫克乙炔雌二醇：在另一侧压制为074，
• 7片含有0.01 mg乙炔雌二醇的黄色药片：在另一侧凹陷有077

禁忌症

不要给已知患有以下情况的女性开立利维尔萨药：

• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：
  • 如果年龄超过35岁，则吸烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1）]。
  • 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1）]。
  • 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
  • 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（5.1）]。
  • 患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤） [请参阅警告和注意事项（5.1）]。
  • 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（5.1）]。
  • 患有无法控制的高血压[参见警告和注意事项（5.3）]。
  • 患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.6）] 。
  • 如果年龄超过35岁，则有局灶性神经系统症状的头痛或偏头痛，有或没有先兆[见警告和注意事项（5.7）] 。
• 肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（5.2）和在特定人群中的使用（8.6）] 。
• 未诊断的异常子宫出血[见警告和注意事项（5.8）] 。
• 怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用COC [参见警告和注意事项（5.9）和在特定人群中使用（8.1）]。
• 现在或以前的乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症[请参阅警告和注意事项（5.11）] 。
• 由于ALT升高的可能性，使用含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（有或没有达沙布韦） [参见警告和注意事项（5.4）] 。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉或深静脉血栓形成事件（VTE），请停止Rivelsa。如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止Rivelsa。立即评估视网膜静脉血栓形成。

如果可行，请在大手术或其他已知VTE风险升高的手术之前和之后至少2周停止Rivelsa。

对于非母乳喂养的妇女，分娩后不超过4周开始使用Rivelsa。产后第三周后产后VTE的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用COC会增加VTE的风险。但是，妊娠增加的VTE风险比使用COC高得多。使用COC的女性患VTE的风险为每10,000女性年3至9。使用COC的第一年内，发生VTE的风险最高。来自各种COC的大规模前瞻性队列安全性研究的数据表明，与非COC用户相比，这种增加的风险在使用COC的前6个月中最大。该安全性研究的数据表明，最初开始COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同的COC后，存在最大的VTE风险。停止使用COC后，因COC引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

与含有相同强度的合成雌激素和孕激素的常规月度口服避孕药相比，使用Rivelsa可使妇女每年更多的激素暴露（每年分别暴露于孕激素和雌激素的9周和13周）。在临床试验中，报告了三例深静脉血栓形成。

使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。研究表明，COC会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，风险在年龄较大（> 35岁）和也吸烟的高血压女性中风险最大。 COC还会增加具有其他潜在危险因素的女性中风的风险。

在有心血管疾病危险因素的女性中谨慎使用COC。

肝病

肝功能受损

请勿在患有急性病毒性肝炎或严重（失代偿）肝硬化的妇女中使用Rivelsa [请参阅禁忌症（4）] 。肝功能的急性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且排除了COC因果关系为止。如果出现黄疸，请中止Rivelsa。

肝肿瘤

Rivelsa是患有良性和恶性肝肿瘤的妇女的禁忌症[见禁忌症（4）]。肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）COC使用者患肝癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

高血压

Rivelsa是患有不受控制的高血压或患有血管疾病的高血压妇女的禁忌症[见禁忌症（4）] 。对于高血压控制良好的女性，监测血压，如果血压明显升高，则停止Rivelsa。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在含有奥米替韦/帕利他普韦/利托那韦的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高均大于正常上限（ULN）的5倍，包括超过ULN 20倍的某些病例女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）中更为频繁。在开始联合用ombitasvir / paritaprevir / ritonavir药物治疗方案联合或不使用达沙布韦治疗之前，应停用Rivelsa [见禁忌症（4）] 。 Rivelsa可以在完成丙型肝炎联合药物治疗后约2周重新开始。

胆囊疾病

研究表明，COC使用者罹患胆囊疾病的相对风险有所增加。使用COC还可能使现有的胆囊疾病恶化。

过去与COC相关的胆汁淤积病史预测，随后使用COC会增加患病风险。有妊娠相关胆汁淤积病史的女性患COC相关胆汁淤积症的风险可能更高。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测正在服用Rivelsa的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可能以剂量相关的方式降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用Rivelsa的妇女出现反复，持续或重度的新头痛，请评估病因并在出现症状时停用Rivelsa。

如果在使用COC期间偏头痛的频率或严重性增加（可能是脑血管事件的前兆），请考虑停用Rivelsa（请参阅禁忌症（4）） 。

出血不规则

在服用每个延长周期方案的前84片（浅粉红色，粉红色和紫色）​​时，任何时候出现的出血和/或斑点都被认为是“计划外”出血/斑点。妇女服用含有10 mcg乙炔雌二醇的7片（黄色）时发生的出血被认为是“预定的”出血。

计划外和计划内出血和发现

使用COC的患者有时会发生计划外（突破性）出血和斑点，特别是在使用的头3个月内。如果计划外的出血持续存在或在Rivelsa上进行常规循环后出现，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理和妊娠，出血不规则现象可能会随着时间的流逝或随着不同的COC的改变而解决。

在开具Rivelsa处方之前，请考虑减少计划内经血的发生（每年4次，而不是每年13次），以防止意外出血和/或斑点增多。一项为期12个月的Rivelsa预防妊娠功效的开放标签研究评估了3,597名完成34,087个28天暴露周期的妇女的计划内和计划外出血[见临床研究（14）] 。共有178名（4.9％）妇女至少部分由于出血或斑点而中断了Rivelsa的治疗。

计划（撤回）的出血和/或斑点随时间保持相当稳定，每个91天周期平均有3到4天的出血和/或斑点。

在连续91天的周期中，计划外出血和计划外斑点减少了。下表1列出了治疗周期1至4中出现计划外出血，点滴以及计划外出血和/或点滴的天数。

Q1 =四分位数1：25％的女性≤计划外出血/斑点天数

中位数：50％的女性意外出血天数≤此天数

Q3 =四分位数3：75％的女性≤计划外出血/斑点天数

图1显示了在主要临床试验中，在每个91天的治疗周期中，≥7天或≥20天发生计划外出血和/或发现斑点或只是计划外出血的Rivelsa受试者的百分比。

图1：服用Rilvelsa的妇女报告意外出血和/或斑点的百分比

闭经和少月经

未怀孕且使用Rivelsa的妇女可能会发生闭经。根据临床试验的数据，使用Rivelsa在第1周期中约有1.9％的女性发生闭经，第2周期中为7.7％，第3周期中为10.7％，第4周期中为10.1％。如果发生闭经，则应排除妊娠。某些妇女在停止COC后可能会出现闭经或少经，特别是在这种情况已经存在的情况下。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，尤其是在怀孕初期不慎服用引起心脏异常和四肢复位缺损的情况下。如果确认怀孕，请中止Rivelsa。

口服避孕药引起抽血的现象不应作为妊娠试验[见在特定人群中使用（8.1）] 。

萧条

仔细观察有抑郁症史的妇女，如果抑郁症再次严重发作，请停用Rivelsa。在临床试验中报告了六例自杀（自杀企图和自杀行为）。其中一些病例发生在有精神病史的女性中。

乳腺癌和子宫颈癌

Rivelsa是目前或曾经患有乳腺癌的妇女的禁忌症，因为乳腺癌可能是激素敏感性的[见禁忌症（4）] 。

有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

一些研究表明，COC与子宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。但是，这些发现在多大程度上是由于性行为和其他因素的差异而引起争议的。

对结合球蛋白的影响

COC的雌激素成分可能会增加甲状腺素结合球蛋白，性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的血清浓度。可能需要增加替代甲状腺激素或皮质醇治疗的剂量。

监控方式

服用COC的妇女应每年与她的医疗保健提供者进行访问，以进行血压检查和其他指示性保健。

遗传性血管性水肿

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。

黄褐斑

使用COC可能会发生黄褐斑，尤其是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。劝告倾向于黄褐斑的女性在服用Rivelsa时避免暴露在阳光或紫外线下。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1）]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（5.2）]

COC用户通常报告的不良反应是：

• 子宫不规则出血
  • 恶心
  • 乳房压痛
  • 头痛

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

以下描述的安全性数据来自一项为期12个月的美国开放标签研究，该研究招募了18至40岁的女性，其中3,597例服用了至少一剂Rivelsa（2,661例女性-暴露年） [请参阅临床研究（ 14）] 。

不良反应导致研究中断：13.3％的妇女因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应（≥1％，女性）是重度/不规则出血（5.0％），情绪波动/改变/影响患病率（1.4％），头痛/偏头痛（1.3％），体重增加（1.3％） ）和粉刺（1.0％）。

常见不良反应（≥2％的女性） ：头痛（12.2％），大量/不规则的阴道出血（9.7％），恶心/呕吐（8.8％），痤疮（5.4％），痛经（5.4％），体重增加（ 4.6％），情绪变化（抑郁，情绪低落，哭泣，重度抑郁，情感障碍，自杀，抑郁症，抑郁症）（2.9％），焦虑/惊恐发作（2.4％），乳房压痛/疼痛/不适（2.2％） ，偏头痛（2.0％）。

严重不良反应（≥2名女性）：自然流产，自杀未遂，胆囊炎/胆石症，深静脉血栓形成，异位妊娠。

上市后经验

在批准后使用含有左炔诺孕酮和炔雌醇的其他延长周期COC期间，已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：腹胀，呕吐

一般疾病和给药部位情况：胸痛，疲劳，不适，周围水肿，疼痛

免疫系统疾病：超敏反应

调查：血压升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，四肢疼痛

神经系统疾病：头晕，失去知觉

精神疾病：失眠

生殖和乳腺疾病：痛经

呼吸，胸和纵隔疾病：肺栓塞，肺血栓形成

皮肤和皮下组织疾病：脱发

血管疾病：血栓形成

药物相互作用

请咨询同时使用的药物标签，以获得有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

没有使用Rivelsa进行药物相互作用的研究。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质：诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低COC的功效或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

增加COC血浆浓度的物质：阿托伐他汀与某些含EE的COC并用会增加EE的AUC值约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。 CYP3A4抑制剂如伊曲康唑或酮康唑可能会增加血浆激素浓度。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：在某些与HIV并用的情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少） / HCV蛋白酶抑制剂或与非核苷逆转录酶抑制剂合用。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但是临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有EE的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

与丙型肝炎疫苗（HCV）联合治疗同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将Rivelsa与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不联合使用dasabuvir一起给药[请参阅警告和注意事项（5.4）]。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。

在特定人群中的使用

怀孕

对于在怀孕初期无意中使用COC的妇女，出生缺陷的风险几乎没有或没有增加。流行病学研究和荟萃分析尚未发现在怀孕前或怀孕初期接触低剂量COC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

不应使用COC诱导戒断出血作为妊娠试验。怀孕期间不应使用COC来治疗先兆流产或习惯性流产。

护理母亲

如有可能，建议哺乳母亲在孩子断奶之前使用其他形式的避孕措施。 COC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生。但是，某些女性可能会随时发生这种情况。母乳中存在少量口服避孕类固醇和/或代谢产物。

儿科用

Rivelsa的安全性和有效性已在育龄妇女中确立。预计18岁以下的青春期后青少年与18岁以上的使用者的功效相同。未指明初潮前使用Rivelsa的情况。

老人用

Rivelsa尚未在更年期妇女中进行研究，因此未在这一人群中使用。

肝功能不全

尚无研究评估肝功能损害对Rivelsa处置的影响。但是，肝功能不全患者中的类固醇激素代谢可能较差。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。 [请参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2）]

肾功能不全

尚未进行评估肾功能不全对Rivelsa处置的影响的研究。

过量

尚无过量服用口服避孕药（包括儿童摄入）造成严重不良影响的报道。过量可能导致女性撤药出血和恶心。

Rivelsa说明

Rivelsa（左炔诺孕酮/炔雌醇和炔雌醇）片剂是延长周期的口服避孕药。 Rivelsa由42片含0.15 mg左炔诺孕酮和0.02 mg炔雌醇的浅粉红色片剂，21片含0.15 mg左炔诺孕酮和0.025 mg乙炔雌二醇的粉红色片剂，21片含0.15 mg左炔诺孕酮和0.03 mg乙炔基雌二醇的紫色片剂和7片含0.01的黄色片剂组成毫克乙炔雌二醇。左炔诺孕酮是孕激素，乙炔雌二醇是雌激素。

活性成分的结构式，分子式，分子量和化学名称如下所示：

左炔诺孕酮

C 21 H 28 O 2 MW：312.4

左炔诺孕酮在化学上是18,19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one，13-ethyl-17-hydroxy-（17α）-（-）-。

乙炔雌二醇

C 20 H 24 O 2 MW：296.4

乙炔雌二醇是19-Norpregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol，（17α）-。

每片浅粉红色片剂均含有以下非活性成分：

无水乳糖，D＆C红色编号。 27 / phloxine铝色淀，FD＆C蓝色。 2 /靛红色胭脂红铝色淀，FD＆C黄色6 /日落黄色FCF铝色淀，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇/大分子乙二醇，二氧化钛和三醋精。

每片粉红色片剂均含有以下非活性成分：

无水乳糖，D＆C红色编号。 27 / phloxine铝色淀，FD＆C蓝色。 2 /靛蓝胭脂红铝色淀，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇/大分子乙二醇，二氧化钛和三醋精。

每片紫色药片均含有以下非活性成分：

无水乳糖，D＆C红色编号。 27 / phloxine铝色淀，FD＆C蓝色。 1 /灿烂的蓝色FCF铝色淀，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇/大分子乙二醇，二氧化钛和三醋精。

每片黄色药片含有以下非活性成分：

无水乳糖，D＆C黄色。 10铝色湖面，FD＆C黄色号。 6 /日落黄色FCF铝色淀，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，保拉克里林钾，聚乙二醇/大分子酚，聚山梨酯80和二氧化钛。

Rivelsa-临床药理学

作用机理

COC主要通过抑制排卵来降低怀孕的风险。其他可能的机制可能包括抑制精子穿透的宫颈粘液变化和减少植入可能性的子宫内膜变化。

药效学

Rivelsa没有进行药效学研究。

药代动力学

吸收性

乙炔雌二醇和左炔诺孕酮被吸收，在Rivelsa给药后2小时内出现最大血浆浓度。左炔诺孕酮口服后被完全吸收（生物利用度接近100％），并且不经过首过代谢。乙炔雌二醇从胃肠道吸收，但是由于肠道粘膜和肝脏的首过代谢，乙炔雌二醇的生物利用度约为40％。尚未评估口服Rivelsa后食物对左炔诺孕酮和炔雌醇吸收速率和程度的影响。

表2报道了健康妇女在服用另一种左炔诺孕酮/炔雌醇联合片剂与等剂量左炔诺孕酮84天后，平均血浆药代动力学参数在表2中。

表2：每天服用一次左炔诺孕酮/炔雌醇联合片剂84天后，150 mcg左炔诺孕酮的平均药代动力学参数

每天重复服用左炔诺孕酮/乙炔雌二醇口服避孕药后，左炔诺孕酮血浆中的血药积累量高于单剂量药代动力学所预测的水平，部分原因是乙炔雌二醇诱导的SHBG水平升高，以及肝脏代谢能力可能降低。

服用LNG / EE组合片剂后，在该产品中的20 mcg至30 mcg剂量范围内，对乙炔雌二醇的全身暴露以近似剂量比例的方式线性增加。服用左炔诺孕酮/炔雌醇口服避孕药后，稳态下的全身EE暴露量（通过AUC评估）比基于20-30 mcg剂量范围的单剂量数据预期高约20％。

分配

左炔诺孕酮的表观分布体积据报道约为1.8 L / kg。左炔诺孕酮的蛋白结合率约为97.5-99％，主要结合性激素结合球蛋白（SHBG），在较小程度上结合血清白蛋白。

乙炔雌二醇的表观分布体积据报道约为4.3 L / kg。乙炔雌二醇约95-97％与血清白蛋白结合。乙炔雌二醇不结合SHBG，但会诱导SHBG合成，从而导致左炔诺孕酮清除率降低。

代谢

吸收后，左炔诺孕酮在17β-OH位置缀合形成硫酸盐，并在较小程度上在血浆中形成葡萄糖醛酸苷缀合物。血浆中也存在大量的结合和未结合的3α，5β-四氢左炔诺孕酮，以及更少量的3α，5α-四氢左炔诺孕酮和16β-羟基左炔诺孕酮。左炔诺孕酮及其I期代谢物主要以葡糖醛酸苷结合物的形式排出。个体之间的代谢清除率可能相差几倍，这可能部分解释了使用者中左炔诺孕酮浓度的广泛差异。

乙炔雌二醇的首过代谢涉及在肠壁形成乙炔雌二醇-3-硫酸盐，然后通过肝细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）对剩余的未转化乙炔雌二醇的一部分进行2-羟基化。 CYP3A4的水平在个体之间差异很大，可以解释乙炔雌二醇羟化速率的变化。尽管比2-羟基化程度要小得多，但是也可能在4-，6-和16-位发生羟基化。各种羟基化代谢物进一步进行甲基化和/或缀合。

排泄

左炔诺孕酮及其代谢产物约有45％从尿中排出，约32％从粪便中排出，大部分为葡糖醛酸结合物。单次服用Rivelsa后左炔诺孕酮的平均终末消除半衰期为36-41小时。

乙炔雌二醇以葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式排泄在尿液和粪便中，并进行肠肝循环。单次服用Rivelsa后乙炔雌二醇的最终消除半衰期约为16.5小时。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

[请参阅警告和注意事项（5.2，5.11）和在特定人群中的使用（8.1）]。

临床研究

在美国进行的为期12个月，多中心，开放标签，单臂的临床试验中，纳入了3667名18-40岁的女性，并对3565名女性进行了长达91天的四个疗程，相当于13个疗程28天的周期，以评估Rivelsa的安全性和有效性，完成了相当于33,895个28天的暴露周期。受治疗者的种族人口统计：高加索人（64％），非洲裔美国人（19％），西班牙裔（11％），亚洲人（2％）和其他人（3％）。没有排除体重指数（BMI）或体重的因素。这些妇女的体重范围为83至402磅，平均体重为162.5磅。在接受试验的妇女中，目前使用激素避孕药的妇女占44％，以前使用激素避孕药的妇女占39％，而以前使用激素避孕药的妇女占17％。在接受治疗的女性中，有13.2％失去随访，由于不良事件而中止了12.8％，并通过撤回其同意而中止了6.1％。

根据治疗开始后70例发生的怀孕情况，年龄在18-35岁的女性的妊娠率（珍珠指数[PI]）为每100个女性年使用3.19例妊娠（95％置信区间2.49、4.03）。至最后一粒药后7天（含）。没有发生怀孕的周期，但包括使用备用避孕措施的周期，不包括在效绩指标的计算中。 PI包括未正确服药的患者。

供应/存储和处理方式

供应方式

Rivelsa（左炔诺孕酮/炔雌醇和炔雌醇）片剂为圆形，薄膜包衣，无痕，双凸片，一侧压有电视，包装在扩展周期片剂分配器中，每片包含13周的片剂供应按以下顺序：

• • 42片浅粉红色片剂，每片含0.15 mg左炔诺孕酮和0.02 mg炔雌醇：在另一侧凹陷有076
  • 含有0.15毫克左炔诺孕酮和0.025毫克乙炔雌二醇的21片粉红色片剂：在另一侧凹陷075
  • 21片紫色药片，其中含有0.15毫克左炔诺孕酮和0.03毫克乙炔雌二醇：在另一侧压制为074，
  • 7片含有0.01 mg乙炔雌二醇的黄色药片：在另一侧凹陷有077

盒装2个长周期片剂分配器NDC 0093-6031-82。

储存条件

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

请参阅FDA批准的患者标签（患者信息）。

为患者提供以下信息：

• 吸烟会增加使用COC引起严重心血管事件的风险，并且35岁以上吸烟的女性不应使用COC。
• 与最初不使用COC的人相比，在最初开始使用COC或重新启动（遵循4周或更长时间的无药丸间隔）相同或不同的COC之后，与不使用COC的人相比，增加VTE的风险最大。
• Rivelsa不能防止HIV感染（AIDS）和其他性传播感染。
• 与COC相关的警告和注意事项。
• Rivelsa请勿在怀孕期间使用。如果在使用Rivelsa期间发生怀孕，请指示患者停止进一步摄入。
• 每天同一时间每天口服一次。指导患者在错过药丸时该怎么办。请参阅FDA批准的患者标签上的“如果您遗失药丸怎么办”部分。
• 当酶诱导剂与COC一起使用时，请使用备用或其他避孕方法。
• COC可能会降低母乳产量。如果母乳喂养良好，则发生这种情况的可能性较小。
• 产后开始服用COC且尚未经过一段时间的妇女，应使用另一种避孕方法，直到连续7天服用了浅粉红色药片。
• 可能会发生闭经。如果发生闭经，应考虑怀孕，如果闭经与怀孕症状（如孕吐或异常乳房胀痛）有关，则应排除妊娠。

由制造：

梯瓦妇女健康有限公司

Teva Pharmaceuticals USA，Inc.的子公司

宾夕法尼亚州北威尔士19454

RIV-002

9/2017版

FDA批准的患者标签

指南是关于Rivelsa®（左炔诺孕酮/炔雌醇和炔雌醇）

避孕药有助于降低怀孕的机会。它们不能防止HIV感染（AIDS）和其他性传播感染。

什么是Rivelsa？

Rivelsa是避孕药。它包含两种女性激素，一种叫做乙炔雌二醇的雌激素，另一种叫做左炔诺孕酮的孕激素。

Rivelsa工作得如何？

您怀孕的机会取决于您服用避孕药的指导程度。您越仔细地遵循指示，怀孕的机会就越少。

根据一项持续12个月的临床研究结果，在使用Rivelsa的第一年中，每100名女性中就有2至4名女性怀孕。

下表显示了使用不同节育方法的女性怀孕的机会。图表上的每个方框都包含一系列效果相似的节育方法。最有效的方法位于图表的顶部。图表底部的框显示了未使用节育措施并试图怀孕的妇女怀孕的机会。

我如何服用Rivelsa？

1.每天同一时间服用一粒药。按照延长周期药片分配器上的指示服药。

不要跳过药丸或延迟服药。如果您错过药丸（包括延迟服药），可能会怀孕。您错过的药丸越多，您怀孕的可能性就越大。

2.在服用Rivelsa的最初几个月中，您可能有斑点或轻微出血，或胃部不适。如果您肚子不舒服，请
不停服药。问题通常会消失。如果仍不能解决，请咨询您的医疗保健提供者。

如果您在服用药丸后4个小时内呕吐或腹泻，请按照“如果您错过药丸怎么办”中的说明进行操作。

3.即使以后再服用遗失的药丸，遗失的药丸也会引起斑点或轻微出血。在您服用2粒药来弥补遗漏的药丸的日子里，
您可能还会感到胃有点不适。

如果您想起Rivelsa有困难，请与您的医疗保健提供者谈谈如何使服用避孕药更容易或使用其他避孕方法。

开始服用Rivelsa之前

1. 决定一天中的什么时间服用药。重要的是每天大约在同一时间服用。
2. 查看您的扩展周期片剂分配器。您的延长周期片剂分配器包括3个带有卡片的托盘，这些卡片可容纳91个单独密封的药丸（一个13周或91天的周期）。这91颗药丸由42片淡粉红色片剂组成，每片分别含有0.15 mg左炔诺孕酮和0.02 mg炔雌醇，21片粉红色片剂分别含0.15 mg左炔诺孕酮和0.025 mg炔雌醇，21片紫色片剂含0.15 mg左炔诺孕酮和0.03 mg炔雌醇，和7片含有0.01 mg乙炔雌二醇的黄色药片。

纸盘1包含4行7浅粉红色药丸。

纸盘2包含2行7浅粉红色药丸（共14浅粉红色药丸），然后是2行7浅粉红色药丸（共14粉色药丸）。

纸盘3包含1行7颗粉色药丸，然后是3行7颗紫色药丸（总共21颗紫色药丸），最后一行是7颗黄色药丸。

3.还可以找到：

• 在包装中第一个托盘上开始服用药的位置（开始箭头的左上角），然后
• 以什么顺序服用药丸（遵循星期和箭头）。

4.确保随时准备好另一种避孕药（例如避孕套和杀精剂），以备不时之需。

何时开始Rivelsa

1. 即使您还在流血，也可以在服药开始后的周日服用第一种浅粉红色药丸。如果您的月经周期从星期日开始，请在当天开始服用第一个浅粉红色药丸。
2. 如果您从星期日开始服用第一个浅粉红色药丸直到下一个星期日（前7天）之间有任何性行为，请使用另一种节育方法（例如避孕套和杀精剂）作为备用方法。如果您使用了不同的荷尔蒙避孕方法（例如，不同的药丸，“贴片”或“阴道环”），则每次都需要使用另一种避孕方法（例如避孕套和杀精剂）在您停止使用旧的节育方法后，直到您服用Rivelsa 7天后，您才发生性行为。
3. 如果您刚分娩，但还没有怀孕，如果您有性行为（例如避孕套和杀精子剂），请使用另一种节育方法作为备用方法，直到您服用Rivelsa 7天。

如何服用Rivelsa

1. 每天同一时间服用一粒药丸，直到您服用了延长周期片剂分配器中的最后一颗药丸。
   • 即使出现斑点或出血或胃部不适（恶心），也不要跳过药丸。
   • 即使您不经常做爱，也不要跳过药丸。
   • 不要跳过黄色药片，因为它们不是安慰剂药片（“糖丸”）。它们包含乙炔基雌二醇。
2. 当您完成药片分配器时
   • 服用最后一粒黄色药丸后，无论您何时开始服药，第二天（应该是星期天）都应从新的扩展周期片剂分配器中开始服用第一剂浅粉红色药丸。
3. 如果您在服用黄色药片时错过了预定的时间，请联系您的医疗保健提供者，因为您可能已经怀孕了。如果您怀孕了，应该停止服用Rivelsa。

如果您错过药丸怎么办

如果您错过了1个浅粉红色，粉红色或紫色的药丸：

1. 记住时，请立即服用。在您的正常时间服用下一颗药。这意味着您可能会在1天内服用2片药。
2. 如果您有性行为，则无需使用备用的节育方法。

如果您连续连续错过2次浅粉，粉红色或紫色药丸：

1. 在您记得的那天服用2片，第二天服用2片。
2. 然后每天服用1片药，直至完成包装。
3. 如果您在错过两粒药后的7天内发生性行为，可能会怀孕。您必须使用另一种节育方法（例如避孕套和杀精子剂）作为婴儿

注意：本文档包含有关乙炔雌二醇/左炔诺孕酮的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Rivelsa品牌。

对于消费者

适用于乙炔雌二醇/左炔诺孕酮：口服片剂

需要立即就医的副作用

乙炔雌二醇/左炔诺孕酮及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用乙炔雌二醇/左炔诺孕酮时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 月经期缺席，遗漏或不规律
• 焦虑
• 血便
• 模糊的视野
• 乳房压痛，肿大，分泌物
• 皮肤颜色，疼痛，压痛或脚或腿肿胀的变化
• 胸痛或不适
• 发冷
• 黏土色凳子
• 混乱
• 咳嗽
• 尿液深色或浑浊
• 尿量减少或尿液浓缩能力降低
• 腹泻
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 说话困难
• 头晕或头晕
• 双重视野
• 腿部隐隐作痛或感到压力或沉重
• 晕倒
• 快速的心跳
• 发热
• 充满液体的皮肤水泡
• 尿频
• 头痛，剧烈和跳动
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 阴道瘙痒或生殖器外
• 静脉受损附近皮肤瘙痒
• 月经周期之间阴道轻度出血
• 食欲不振
• 恶心
• 紧张
• 性交时的疼痛
• 手臂，下巴，背部或颈部疼痛或不适
• 骨盆痛
• 敲打耳朵
• 对太阳敏感
• 皮肤变薄
• 缓慢或快速的心跳
• 言语缓慢
• 胃胀和抽筋
• 胃痛和压痛
• 停止月经出血
• 出汗
• 上腹部肿胀，疼痛或压痛
• 脚和脚踝肿胀
• 患处有压痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色和明显的浅表静脉
• 厚厚的白色凝乳状白带，无异味或有轻微异味
• 呼吸困难
• 舌头，嘴唇，脸部，手臂或腿部抽搐，不受控制的运动
• 难闻的呼吸异味
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 吐血
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

乙炔雌二醇/左炔诺孕酮可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 粉刺
• 食欲变化
• 体重变化
• 对性交的兴趣减少
• 牛奶产量减少
• 性能力，欲望，动力或表现丧失
• 精神抑郁
• 皮肤出现斑褐色或暗褐色

对于医疗保健专业人员

适用于乙炔雌二醇/左炔诺孕酮：口服片剂，透皮薄膜

一般

最常见的副作用是头痛，严重/不规则的阴道出血，恶心/呕吐，痤疮，痛经，体重增加，情绪改变，焦虑/惊恐发作，乳房疼痛和偏头痛。 ^[参考]

泌尿生殖

非常常见（10％或更高）：子宫不规则/重度出血（高达17％），月经过多（高达11.6％），乳房疼痛（高达11.2％），痛经（高达11％），突破性出血/斑点

常见（1％至10％）：乳房压痛/不适，阴道炎，念珠菌病，乳房增大，乳房分泌物，乳房紧张，月经间出血/子宫出血

罕见（0.1％至1％）：乳房增大，乳房肥大，月经量改变

稀有（小于0.1％）：乳房分泌物，白带，闭经

未报告频率：子宫肌瘤，暂时性不育，宫颈糜烂改变，宫颈分泌物改变，泌乳期减少

上市后报道：月经量减少，漏诊漏血，丸后闭经^[参考]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：血压升高

罕见（小于0.1％）：静脉血栓栓塞，动脉血栓栓塞

未报告频率：深静脉血栓形成，高血压，心肌梗塞，静脉曲张加重，血栓性静脉炎，脑血管疾病，二尖瓣脱垂

上市后报告：血栓形成^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达33％）

常见（1％至10％）：偏头痛，头晕

非常罕见（小于0.01％）：舞蹈病加剧

未报告频率：意识丧失，癫痫，Sydenham舞蹈病，短暂性缺血发作，缺血性中风，出血性中风，中风，脑出血，脑血栓形成^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心/呕吐（高达11％）

常见（1％至10％）：腹部疼痛/痉挛，腹泻

非常罕见（少于0.01％）：胰腺炎

未报告频率：克罗恩病，溃疡性结肠炎，腹胀，肠系膜血栓形成

上市后报告：腹胀^[参考]

肿瘤的

罕见（少于0.1％）：良性肝肿瘤，恶性肝肿瘤，乳腺癌^[参考]

肝的

罕见（小于0.1％）：胆汁淤积性黄疸

非常罕见（少于0.01％）：胆囊疾病，胆囊疾病加重

未报告频率：胆囊炎，胆石症，布加综合征

上市后报告：肝功能紊乱^[参考]

血液学

未报告频率：溶血性尿毒症综合征^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：情绪变化，情绪波动/改变/影响稳定性，抑郁，焦虑/恐慌发作，神经质，性欲降低，性欲增加，抑郁

未报告频率：重度抑郁症，自杀未遂，情绪低落，哭泣，重度抑郁，情感障碍，抑郁症自杀，精神障碍

上市后报告：失眠^[参考]

免疫学的

稀有（小于0.1％）：过敏反应，过敏/类过敏反应

非常罕见（少于0.01％）：系统性红斑狼疮加重^[Ref]

眼科

稀有（小于0.1％）：隐形眼镜不耐受

非常罕见（少于0.01％）：视网膜静脉血栓形成

未报告频率：白内障，角膜曲率改变/加深

上市后报告：视神经炎^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：食欲增加，体液retention留/浮肿

罕见（0.1％至1％）：食欲下降，血脂水平改变，高甘油三酯血症

稀有（小于0.1％）：葡萄糖耐量改变

未报告频率：糖耐量降低^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：痤疮

罕见（0.1％至1％）：荨麻疹，皮疹，黄褐斑

罕见（小于0.1％）：结节性红斑，多形性红斑，遗传性血管性水肿加重

未报告频率：妊娠疱疹，多毛症，脱发，黄褐斑

上市后报告：脱发，瘙痒，血管性水肿^[参考]

其他

常见（1％至10％）：体重增加，体重改变，流感综合症

稀有（小于0.1％）：重量减轻

非常罕见（少于0.01％）：紫菜病情恶化

未报告的频率：异位妊娠，自然流产，卟啉症，先天性异常，膀胱炎样综合征

上市后报告：胸痛，乏力，不适，周围水肿，疼痛，血清叶酸减少^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛

未报告频率：系统性红斑狼疮

上市后报道：肌肉痉挛，四肢疼痛^[参考]

肾的

未报告频率：肺栓塞

上市后报告：肺血栓形成^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。