Aggrenox的适应症和用法

对于由于血栓形成而患有短暂性脑缺血或完全性缺血性卒中的患者，Aggrenox可以降低中风的风险。

Aggrenox剂量和用法

Aggrenox与阿司匹林和双嘧达莫片剂的各个成分不可互换。

Aggrenox的建议剂量是每天两次口服1粒胶囊，早晨一次，晚上1粒。整个吞服胶囊，不咀嚼。 Aggrenox可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

头痛难以忍受的替代疗法

如果在初始治疗期间出现无法忍受的头痛，请在就寝时改用一个胶囊，在早晨改用小剂量阿司匹林。由于该方案尚无结果数据，并且随着治疗的继续，头痛已不再是一个问题，因此患者应尽快（通常在一周内）返回常规方案。

剂型和优势

25毫克/ 200毫克胶囊，有一个红色的帽子和一个象牙色的身体，其中包含掺有双嘧达莫的黄色缓释微丸和掺有速释阿司匹林的白色圆形片剂。胶囊主体上印有勃林格殷格翰徽标和“ 01A”的红色标记。

禁忌症

过敏症

已知对任何产品成分过敏的患者均禁用Aggrenox。

过敏

对非甾体抗炎药（NSAID）产品过敏的患者以及患有哮喘，鼻炎和鼻息肉的患者禁用阿司匹林。阿司匹林可能引起严重的荨麻疹，血管性水肿或支气管痉挛。

雷伊综合症

由于患有Reye综合征的风险，请勿在有病毒感染的儿童或青少年中使用阿司匹林。

警告和注意事项

出血风险

Aggrenox增加出血的风险。出血的危险因素包括使用其他增加出血风险的药物（例如，抗凝剂，抗血小板药，肝素，阿那格雷，纤溶治疗和长期使用NSAIDs） [见药物相互作用（7.1） ] 。

颅内出血

在欧洲卒中预防研究2（ESPS2）中，Aggrenox组的颅内出血年发生率为0.39％/年，缓释双嘧达莫（ER-DP）组为0.26％/年，而Aggrenox组为0.24％/年。阿司匹林（ASA）组，安慰剂组为0.29％/年。

胃肠道（GI）副作用

胃肠道副作用包括胃痛，胃灼热，恶心，呕吐和胃肠道大出血。尽管轻微的上消化道症状（如消化不良）很常见，并且在治疗期间随时可能发生，但即使没有先前的胃肠道症状，医生也应保持警惕，注意溃疡和出血的迹象。告知患者胃肠道副作用的体征和症状，以及发生时采取的措施。

在ESPS2中，Aggrenox组的胃肠道出血年发生率为2.97％/年，缓释双嘧达莫组为1.58％/年，阿司匹林组为2.06％/年，安慰剂组为1.40％/年。 。

消化性溃疡病

有活动性消化性溃疡病史的患者应避免使用阿司匹林，后者可引起胃粘膜刺激和出血。

酒精警告

由于Aggrenox包含阿司匹林，因此建议每天服用三杯或更多酒精饮料的患者注意服用阿司匹林时长期大量饮酒所引起的出血风险。

肾功能衰竭

患有严重肾功能衰竭（肾小球滤过率低于10毫升/分钟）的患者应避免使用阿司匹林[请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

据报道与双嘧达莫给药有关的肝酶升高和肝功能衰竭[参见在特定人群中的使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

冠状动脉疾病

双嘧达莫具有血管舒张作用。接受双嘧达莫治疗的潜在冠心病患者可能会加剧或加剧胸痛。

对于需要阿司匹林预防复发性心肌梗塞（MI）或心绞痛的中风或TIA患者，本产品中的阿司匹林可能无法为心脏适应症提供足够的治疗。

低血压

双嘧达莫会导致周围血管舒张，从而加剧先前存在的低血压。

静脉注射双嘧达莫和其他腺苷能药物的压力测试

临床经验表明，接受过Aggrenox胶囊治疗的患者也需要使用静脉注射潘生丁或其他腺苷药（例如腺苷，瑞格达森）进行药理压力测试，应在进行压力测试前中断Aggrenox胶囊48小时[见药物相互作用（7.1） ] 。

在使用静脉注射双嘧达莫或其他腺苷能剂进行压力测试之前的48小时内，摄入Aggrenox胶囊可能会增加这些药物发生心血管副作用的风险，并可能削弱测试的敏感性。

一般

Aggrenox胶囊不可与阿司匹林和双嘧达莫片剂的各个成分互换。

不良反应

标签中其他地方讨论了以下不良反应：

• 过敏症[见禁忌症（4.1） ]
• 过敏[见禁忌症（4.2） ]
• 出血风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在欧洲中风预防研究2（ESPS2）中确定了Aggrenox的疗效和安全性。 ESPS2是一项双盲，安慰剂对照研究，评估了18岁以上的6602例患者，这些患者在入院前90天内曾有过缺血性中风或短暂性脑缺血发作。患者被随机分为Aggrenox，阿司匹林，ER-DP或安慰剂[参见临床研究（14） ] ；主要终点包括中风（致命或非致命）和各种原因导致的死亡。

这项为期24个月的多中心，双盲，随机研究（ESPS2）旨在比较Aggrenox与安慰剂，单独的缓释双嘧达莫和单独的阿司匹林的疗效和安全性。这项研究是针对总共6602名男性和女性患者进行的，这些患者在随机分组之前的三个月内曾经历过先前的缺血性中风或短暂性脑缺血。

表1列出了接受Aggrenox治疗的患者中发生不良事件的年事件发生率，发生率为1％/年或以上，发生率也比接受安慰剂治疗的患者高出至少1％/年。在安全性方面，双嘧达莫/阿司匹林联合用药没有比阿司匹林有明显的益处。

ESPS2中由于不良事件引起的停药对于Aggrenox为25％，对双嘧达莫延长释放为25％，阿司匹林为19％，安慰剂为21％（请参阅表2）。

头痛在治疗的第一个月最为明显。

上市后经验

以下是文献中已报告的或来自双嘧达莫或阿司匹林的上市后自发报告的其他不良反应的清单。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。将这些反应包括在标签中的决定通常基于以下一个或多个因素：（1）反应的严重性，（2）报告的频率或（3）与Aggrenox的因果关系强度。

整个身体：体温过低，胸痛，过敏反应，晕厥

心血管疾病：心绞痛，低血压

中枢神经系统：脑水肿，头晕，脑出血，颅内出血，蛛网膜下腔出血

液体和电解质：高钾血症，代谢性酸中毒，呼吸性碱中毒，低钾血症

胃肠道：胰腺炎，雷氏综合征，呕血，胃炎，溃疡和穿孔，直肠出血，黑便，胃肠道出血

听力和前庭疾病：听力损失

心律和心律失常：心动过速，心pa

免疫系统疾病：过敏，急性过敏反应，喉头水肿

肝胆系统疾病：肝炎，肝功能衰竭，胆石症，黄疸，肝功能异常

肌肉骨骼：横纹肌溶解，肌痛

代谢和营养失调：低血糖，脱水

血小板，出血和凝血障碍：凝血酶原时间延长，弥散性血管内凝血，凝血病，血小板减少症，血肿，牙龈出血，鼻epi，紫癜

精神疾病：混乱，躁动

呼吸道：呼吸急促，呼吸困难，咯血

皮肤和附件疾病：皮疹，脱发，血管性水肿，史蒂文斯-约翰逊综合征，皮肤出血，如瘀伤，瘀斑和血肿，瘙痒，荨麻疹

泌尿生殖系统：间质性肾炎，乳头坏死，蛋白尿，肾功能不全和衰竭，血尿

血管性（心外膜）疾病：过敏性血管炎，潮红

其他不良事件：厌食症，再生障碍性贫血，偏头痛，全血细胞减少症，血小板增多症。

药物相互作用

从文献中获得的药物相互作用研究信息

腺苷能药物（例如腺苷，regadenoson）

据报道，双嘧达莫可增加腺苷的血浆水平和心血管作用。调整腺苷剂量可能是必要的。双嘧达莫还增加了腺苷A 2A受体激动剂regadenoson的心血管作用。在压力测试前48小时未使用双嘧达莫时，在测试期间可能会增加静脉内使用腺苷类药物引起心血管副作用的潜在风险。

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂

由于阿司匹林对肾素-血管紧张素转化途径的间接作用，ACE抑制剂的降血钠和降血压作用可通过同时服用阿司匹林来减轻。

乙酰唑胺

由于肾小管对分泌的竞争，同时使用阿司匹林和乙酰唑胺会导致血清中乙酰唑胺的浓度升高（并引起毒性）。

抗凝剂和抗血小板药

服用Aggrenox与抗凝剂，抗血小板药或任何影响凝血的物质合用的患者出血风险增加。阿司匹林可以将华法林从蛋白质结合位点上取代，从而延长凝血酶原时间和出血时间。阿司匹林可增加肝素的抗凝活性，增加出血风险。

阿那格雷

服用阿司匹林联合阿那格雷的患者出血风险增加。

抗惊厥药

水杨酸可以取代结合蛋白质的苯妥英钠和丙戊酸，从而导致苯妥英钠的总浓度降低，血清丙戊酸水平升高。

Beta阻滞剂

由于肾上腺素的抑制作用，同时服用阿司匹林可能会降低β受体阻滞剂的降血压作用，从而导致肾血流量减少以及盐和液体fluid留。

胆碱酯酶抑制剂

双嘧达莫可能抵消胆碱酯酶抑制剂的抗胆碱酯酶作用，从而可能加重重症肌无力。

利尿剂

由于肾前列腺素的抑制作用，同时服用阿司匹林可能会降低利尿剂对潜在的肾脏或心血管疾病患者的有效性，从而导致肾血流量减少，盐分和液体fluid留。

甲氨蝶呤

水杨酸盐可抑制甲氨蝶呤的肾脏清除，导致骨髓毒性，尤其是在老年人或肾功能不全者。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）

阿司匹林与其他非甾体抗炎药同时使用可能会增加出血或导致肾功能下降。

口服降糖药

适量的阿司匹林可能会增加口服降糖药的有效性，导致低血糖症。

尿酸尿酸药物（普罗那昔和磺胺吡嗪）

水杨酸酯拮抗尿酸排泄剂的尿酸排泄作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

怀孕期间使用Aggrenox的已发表研究和上市后经验的可用数据尚未确定Aggrenox的使用与主要的先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局之间有明确的关联（请参见数据） 。 Aggrenox含有低剂量的阿司匹林，它是一种NSAID （请参阅临床注意事项） 。在动物生殖研究中，在人和最大建议每日剂量阿司匹林-双嘧达莫的情况下，分别以人暴露的66倍和44倍的剂量给大鼠和兔子施用阿司匹林会产生不利的发育影响。在大鼠，兔子和大鼠中使用双嘧达莫进行的生殖研究表明，剂量高达每日最大阿司匹林-双嘧达莫推荐剂量的25倍时，没有发现对胎儿有害的证据。非临床数据提示与双嘧达莫联合使用可能增强阿司匹林相关的胎儿毒性（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

人工与分娩

包含双嘧达莫和小剂量阿司匹林的Aggrenox会增加出血的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。孕妇大剂量使用阿司匹林会导致分娩时失血过多，妊娠延长，劳动时间延长，早产儿颅内出血，低出生体重，死产和新生儿死亡。

数据

人数据

数十年来临床试验，观察性研究，病例系列和病例报告的发表数据尚未确定阿司匹林-双嘧达莫在妊娠期间使用与主要的出生缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局之间存在明确的关联。然而，这些研究不能确切地确定没有任何阿司匹林-双嘧达莫相关的风险。这些研究的方法学局限性包括药物暴露时间和剂量的可变性（例如，大多数暴露发生在孕早期之前）和个别研究的样本量小。

动物资料

阿司匹林在口服剂量为330 mg的大鼠（脊柱裂，中枢性，小眼症和腔突）和兔子（胎儿充血，颅骨和上颌骨发育不全，全身水肿伴头部畸形和透明皮肤）中具有致畸性。 / kg /天和110 mg / kg /天。这些剂量也导致大鼠的高吸收率（植入的63％，对照组的5％），以mg / m 2为基础，分别是阿司匹林所含剂量的66倍和44倍。阿司匹林双嘧达莫的每日最大推荐人类剂量。用潘生丁对小鼠，兔子和大鼠进行的生殖研究分别以125 mg / kg，40 mg / kg和1000 mg / kg的口服剂量进行（分别是每日推荐最大人类剂量的1.5倍，2倍和25倍）口服剂量分别以mg / m 2为基础），并没有发现因双嘧达莫对胎儿造成伤害的证据。当在大鼠中将330 mg阿司匹林/ kg /天与75 mg潘生丁/ kg /天分别以约66倍和2倍的剂量（建议的每日最大人用剂量）组合时，吸收率接近100％。

哺乳期

风险摘要

根据来自对服用低剂量阿司匹林的母乳喂养妇女的一项临床泌乳研究的数据，代谢产物水杨酸在人乳中的含量较低（参见数据） 。双嘧达莫也存在于人乳中。没有关于Aggrenox或双嘧达莫对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的信息。没有足够的信息确定阿司匹林对母乳喂养婴儿的影响，也没有关于阿司匹林对产奶影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Aggrenox的临床需求以及Aggrenox或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

一项已发表的临床研究涉及六名在产后1至8个月纯母乳喂养的妇女，她们每天服用81毫克阿司匹林。服用阿司匹林后，在0、1、2、4、8、12和24小时的稳态下收集牛奶样品。在人乳中无法检测到阿司匹林。水乳中的水杨酸含量低（平均浓度为24 ng / mL）。根据150毫升/千克/天的平均牛奶消耗量，计算出的婴儿相对剂量为0.4％。没有观察到对母乳喂养婴儿的不利影响。

儿科用

尚未研究Aggrenox在儿科患者中的安全性和有效性。由于阿司匹林的成分，不建议在儿科人群中使用本产品[参见禁忌症（4.3） ] 。

老人用

在ESPS2中的受试者总数中，有61％为65岁及以上，而27％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高[请参见临床药理学（ 12.3） ] 。

患有严重肝功能或严重肾功能不全的患者

对于肝或肾功能不全的患者，尚未研究过Aggrenox。对于患有严重肝功能或严重肾功能不全（肾小球滤过率<10 mL / min）的患者，避免使用含有阿司匹林的产品，例如Aggrenox [请参阅警告和注意事项（ 5.2、5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

由于双嘧达莫与阿司匹林的剂量比，双嘧达莫过量的体征和症状可能主导了阿格列诺的过量服用。如果确实过量或怀疑过量，请就医或立即与毒物控制中心联系。仔细的医疗管理至关重要。

基于双嘧达莫的已知血液动力学效应，可能会出现诸如温暖的感觉，潮红，出汗，躁动，虚弱和头晕的症状。血压和心动过速也可能下降。

水杨酸盐的毒性可能是由于急性摄入（过量）或慢性中毒引起的。阿司匹林中毒的严重程度通过测量血液中水杨酸盐的含量来确定。水杨酸过量（水杨酸）的早期迹象包括耳鸣（耳鸣）出现在血浆浓度接近200 µg / mL时。在严重的情况下，体温过高和血容量不足是生命的主要直接威胁。血浆阿司匹林浓度超过300 µg / mL明显有毒。高于400 µg / mL的浓度会产生严重的毒性作用。目前尚不确定阿司匹林在成人中的单次致死剂量，但预计30 g会导致死亡。

药物过量的治疗主要包括支持生命机能，增加药物清除和纠正酸碱紊乱。摄入后应尽快考虑胃排空和/或灌洗，即使患者自发呕吐也是如此。灌洗和/或呕吐后，如果自摄入以来经过3小时以上，则以浆液形式施用活性炭可能是有益的。呕吐和灌洗前不宜吸收木炭。通过连续的血气和血清pH值测量，密切跟踪酸碱状态。保持液体和电解质平衡。静脉注射替代液，并纠正酸中毒。治疗可能需要使用血管加压药。可能需要输注葡萄糖以控制低血糖。

黄嘌呤衍生物（如氨茶碱）的给药可逆转潘生丁过量的血管舒张作用。如果肾功能正常，应连续监测血浆电解质和pH，以促进水杨酸盐的碱利尿。对于肾功能不全的患者或危及生命的中毒患者，通常需要透析以治疗水杨酸过量。然而，由于双嘧达莫是高度蛋白质结合的，透析不可能去除双嘧达莫。婴儿和幼儿可能需要进行交换输血。

Aggrenox说明

Aggrenox是旨在口服的抗血小板药。每个硬明胶胶囊均包含200毫克缓释双嘧达莫和25毫克阿司匹林，作为速释糖衣片剂。此外，每个胶囊均包含以下非活性成分：阿拉伯胶，硬脂酸铝，胶体二氧化硅，玉米淀粉，二甲硅油，羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，乳糖一水合物，甲基丙烯酸共聚物，微晶纤维素，聚维酮，硬脂酸，蔗糖，滑石粉，酒石酸酸，二氧化钛和三醋精。

每个胶囊壳包含明胶，红色氧化铁和黄色氧化铁，二氧化钛和水。

双嘧达莫

双嘧达莫是一种抗血小板药，化学上称为2,2'，2''，2'''-[（（4,8-Dipiperidinopyrimido [5,4- d ] pyrimidine-2,6-diyl）dinitrilo] -tetraethanol。它具有以下结构式：

C 24 H 40 N 8 O 4摩尔。 Wt。 504.63

双嘧达莫是无味的黄色结晶物质，具有苦味。它溶于稀酸，甲醇和氯仿中，几乎不溶于水。

阿司匹林

抗血小板药阿司匹林（乙酰水杨酸）在化学上称为苯甲酸2-（乙酰氧基）-，并具有以下结构式：

C 9 H 8 O 4摩尔。 Wt。 180.16

阿司匹林是无味的白色针状结晶或粉末状物质。当暴露在湿气中时，阿司匹林水解为水杨酸和乙酸，并散发出醋味。它高度脂溶性，微溶于水。

Aggrenox-临床药理学

作用机理

Aggrenox的抗血栓形成作用是双嘧达莫和阿司匹林相加的抗血小板作用的结果。

双嘧达莫

双嘧达莫在体外和体内均可抑制腺苷对血小板，内皮细胞和红细胞的吸收；在治疗浓度（0.5–1.9 µg / mL）下，抑制作用呈剂量依赖性。这种抑制导致作用于血小板A 2受体的腺苷的局部浓度增加，从而刺激血小板腺苷酸环化酶并增加血小板环3'，5'-腺苷单磷酸（cAMP）水平。通过这种机制，血小板聚集可响应各种刺激（例如血小板活化因子（PAF），胶原蛋白和二磷酸腺苷（ADP））而受到抑制。

双嘧达莫抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。尽管对cAMP-PDE的抑制作用较弱，但双嘧达莫的治疗水平抑制了环3'，5'-单磷酸鸟苷-pDE（cGMP-PDE），从而增加了EDRF（内皮源性舒张因子）产生的cGMP的增加。标识为一氧化氮）。

阿司匹林

阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶来抑制血小板凝集，从而抑制血栓烷A 2的生成，血栓烷A 2是血小板凝集和血管收缩的有力诱导剂。

药效学

尚未评估任何一种药物对另一种药物对血小板反应性的抑制作用。

药代动力学

阿司匹林和潘生丁之间没有明显的相互作用。组分以Aggrenox的形式共同给药时动力学没有变化。

吸收性

双嘧达莫：

每天服用400 mg Aggrenox（给予200 mg BID）后2小时（1–6小时）达到双嘧达莫的血浆峰值水平。稳态时的血浆峰值浓度为1.98 µg / mL（1.01–3.99 µg / mL），稳态波谷浓度为0.53 µg / mL（0.18–1.01 µg / mL）。

阿司匹林：

每天从Aggrenox服用50毫克阿司匹林（剂量为25毫克BID）后，达到0.63小时（0.5-1小时）的血浆阿司匹林峰值水平。稳态血药峰浓度为319 ng / mL（175–463 ng / mL）。阿司匹林在肝脏和胃肠道壁中会经历适度的水解，转化为水杨酸，其中50％–75％的给药剂量会像完整的阿司匹林一样进入全身循环。

食物的作用

双嘧达莫：

与高脂餐一起服用Aggrenox胶囊时，与禁食相比，稳态下双嘧达莫峰值血浆水平（C max ）和总吸收（AUC）降低20-30％。由于在这些血浆浓度下对腺苷摄取的抑制程度相似，因此这种食物效应在临床上不被认为是相关的。

阿司匹林：

将Aggrenox胶囊与高脂餐一起服用时，稳定状态下AUC中的阿司匹林没有差异，并且基于摄食量和摄食量相近的环氧合酶抑制程度相似，C max降低约50％被认为与临床无关禁食状态。

分配

双嘧达莫：

双嘧达莫具有高度亲脂性（log P = 3.71，pH = 7）；然而，已经表明该药物在动物中不会在任何显着程度上穿过血脑屏障。双嘧达莫分布的稳态体积约为92L。双嘧达莫约有99％与血浆蛋白结合，主要与α1-酸糖蛋白和白蛋白结合。

阿司匹林：

阿司匹林与血浆蛋白结合不良，其表观分布量很小（10 L）。它的代谢产物水杨酸与血浆蛋白高度结合，但其结合是浓度依赖性的（非线性的）。在低浓度（<100 mcg / mL）下，约90％的水杨酸与白蛋白结合。水杨酸广泛分布于人体的所有组织和体液，包括中枢神经系统，母乳和胎儿组织。水杨酸盐过量的早期迹象（水杨酸），包括耳鸣（耳鸣）出现在血浆浓度约为200 mcg / mL时[见剂量过量（10） ] 。

代谢与消除

双嘧达莫：

双嘧达莫主要通过与葡萄糖醛酸结合而在肝脏中代谢，其中药代动力学活性低的单葡糖苷酸是主要代谢产物。在血浆中，总量的约80％作为母体化合物存在，而20％作为单葡糖醛酸苷存在。大部分葡糖醛酸苷代谢产物（约95％）通过胆汁排泄到粪便中，有证据表明存在肝肠循环。母体化合物的肾脏排泄可以忽略不计，葡糖醛酸苷代谢产物的尿排泄很低（约5％）。使用双嘧达莫的静脉内（iv）治疗，可获得三相曲线：快速α相，半衰期约为3.4分钟;β相，半衰期约为39分钟（与α相占曲线，AUC）并用的约15.5小时的半衰期延长的消除相λž下的总面积的约70％。由于双嘧达莫成分的吸收相延长，因此从口服阿格伦昔治疗开始，只有13.6小时是最终阶段。

阿司匹林：

阿司匹林在血浆中迅速水解为水杨酸，半衰期为20分钟。给药后2–2.5小时血浆中阿司匹林的水平基本未检出，并且在服用阿司匹林1小时（范围：0.5–2小时）时出现了水杨酸峰值浓度。水杨酸主要在肝脏中共轭形成水杨酸，酚醛葡糖醛酸，酰基葡糖醛酸和许多次要代谢物。由于肝脏形成水杨酸和酚醛糖苷酸的能力有限，水杨酸的代谢是可饱和的，并且在较高的血清浓度下全身清除率会降低。服用有毒剂量（10–20 g）后，血浆半衰期可能会增加到20小时以上。

乙酰水杨酸的消除遵循Aggrenox的一级动力学原理，半衰期为0.33小时。水杨酸的半衰期为1.71小时。这两个值与文献中较低剂量的数据很好地吻合，后者得出的半衰期约为2-3小时。在较高剂量下，水杨酸的消除遵循零级动力学（即，消除速率相对于血浆浓度恒定），表观半衰期为6小时或更高。肾脏未排泄药物的排泄取决于尿液的pH值。随着尿液pH值升高到6.5以上，游离水杨酸盐的肾脏清除率从<5％增至> 80％。尿液的碱化是水杨酸盐过量治疗中的关键概念[见过量（10） ] 。治疗剂量后，尿液中约10％的水杨酸和75％的水杨酸，酚醛酸和酰基葡萄糖醛酸被排泄。

特定人群

老年患者：

双嘧达莫：

在ESPS2 [参见临床研究（14） ]中，健康老年受试者（> 65岁）中双嘧达莫的血浆浓度（确定为AUC）比接受Aggrenox治疗的55岁以下受试者高约40％。

肝功能不全：

Aggrenox尚无针对肝功能障碍患者的研究。

双嘧达莫：

在一项使用双嘧达莫静脉内制剂的研究中，轻度至重度肝功能不全的患者显示双嘧达莫的血浆浓度无变化，但无药理活性的单葡糖苷酸代谢物增加。只要没有肝功能衰竭的证据，双嘧达莫可以不受限制地给药。

阿司匹林：

患有严重肝功能不全的患者应避免使用阿司匹林。

肾功能不全：

双嘧达莫：

在ESPS2患者中[见临床研究（14） ] ，肌酐清除率在约15 mL / min至> 100 mL / min的范围内，如果对年龄差异进行校正，则双嘧达莫或其葡糖苷酸代谢产物的药代动力学没有变化。 。

阿司匹林：

患有严重肾衰竭（肾小球滤过率<10 mL / min）的患者应避免服用阿司匹林。

药物相互作用研究

A dedicated drug interaction study was conducted in 60 healthy volunteers to evaluate the effects of omeprazole 80 mg administered once daily on the pharmacokinetics (PK) of dipyridamole and the pharmacodynamics (PD) of acetylsalicylic acid when co-administered with Aggrenox twice daily. Dipyridamole exposure (C max and AUC) at steady-state were similar with or without omeprazole co-administration. The pharmacokinetics of acetylsalicylic acid was not characterized. However, the antiplatelet activity as measured by arachidonic acid induced platelet aggregation was similar between the treatment arms at steady-state.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In studies in which dipyridamole was administered in the feed to mice (up to 111 weeks in males and females) and rats (up to 128 weeks in males and up to 142 weeks in females), there was no evidence of drug-related carcinogenesis. The highest dose administered in these studies (75 mg/kg/day) was, on a mg/m 2 basis, about equivalent to the maximum recommended daily human oral dose (MRHD) in mice and about twice the MRHD in rats.

Combinations of dipyridamole and aspirin (1:5 ratio) tested negative in the Ames test, in vivo chromosome aberration tests (in mice and hamsters), oral micronucleus tests (in mice and hamsters) and oral dominant lethal test (in mice). Aspirin, alone, induced chromosome aberrations in cultured human fibroblasts. Mutagenicity tests of dipyridamole alone with bacterial and mammalian cell systems were negative.

Combinations of dipyridamole and aspirin have not been evaluated for effects on fertility and reproductive performance. There was no evidence of impaired fertility when dipyridamole was administered to male and female rats at oral doses up to 500 mg/kg/day (about 12 times the MRHD on a mg/m 2 basis). A significant reduction in number of corpora lutea with consequent reduction in implantations and live fetuses was, however, observed at 1250 mg/kg (more than 30 times the MRHD on a mg/m 2 basis). Aspirin inhibits ovulation in rats.

临床研究

ESPS2 (European Stroke Prevention Study-2) was a double-blind, placebo-controlled, 24-month study in which 6602 patients over the age of 18 years had an ischemic stroke (76%) or transient ischemic attack (TIA, 24%) within three months prior to entry. Patients were enrolled in 13 European countries between February 1989 and May 1995 and were randomized to one of four treatment groups: Aggrenox (aspirin/extended-release dipyridamole) 25 mg/200 mg; extended-release dipyridamole (ER-DP) 200 mg alone; aspirin (ASA) 25 mg alone; or placebo. The mean age in this population was 66.7 years with 58% of them being males. Patients received one capsule twice daily (morning and evening). Efficacy assessments included analyses of stroke (fatal or nonfatal) and death (from all causes) as confirmed by a blinded morbidity and mortality assessment group. There were no differences with regard to efficacy based on age or gender; patients who were older had a trend towards more events.

Stroke Endpoint

Aggrenox reduced the risk of stroke by 22.1% compared to aspirin 50 mg/day alone (p = 0.008) and reduced the risk of stroke by 24.4% compared to extended-release dipyridamole 400 mg/day alone (p = 0.002) (Table 3). Aggrenox reduced the risk of stroke by 36.8% compared to placebo (p <0.001).

Figure 1 ESPS2: Cumulative Stroke Rate (Fatal or Nonfatal)
Over 24 months of Follow-Up

Combined Stroke or Death Endpoint

In ESPS2, Aggrenox reduced the risk of stroke or death by 24.2% compared to placebo.

Aggrenox reduced the risk of stroke or death by 12.1% compared to aspirin alone and by 10.3% compared to extended-release dipyridamole alone. These results were not statistically significant.

Death Endpoint

The incidence rate of all-cause mortality was 11.3% for Aggrenox, 11.0% for aspirin alone, 11.4% for extended-release dipyridamole alone and 12.3% for placebo alone. The differences between the Aggrenox, aspirin alone and extended-release dipyridamole alone treatment groups were not statistically significant. These incidence rates for Aggrenox and aspirin alone are consistent with previous aspirin studies in stroke and TIA patients.

供应/存储和处理方式

Aggrenox capsules are available as a hard gelatin capsule, with a red cap and an ivory-colored body, containing yellow extended-release pellets incorporating dipyridamole and a round white tablet incorporating immediate-release aspirin. The capsule body is imprinted in red with the Boehringer Ingelheim logo and with "01A".

Aggrenox 25 mg/250 mg capsules are supplied in unit-of-use bottles of 60 capsules (NDC 0597-0001-60).

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15°-30°C (59°-86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Protect from excessive moisture.

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

• Risk of Bleeding

Inform patients that as with other antiplatelet agents, there is a general risk of bleeding including intracranial and gastrointestinal bleeding. Inform patients about the signs and symptoms of bleeding, including occult bleeding. Tell patients to notify their physician if they are prescribed any drug which may increase risk of bleeding.

Counsel patients who consume three or more alcoholic drinks daily about the bleeding risks involved with chronic, heavy alcohol use while taking aspirin.

• 怀孕

Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with Aggrenox [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

• Headaches

Some patients may experience headaches upon treatment initiation; these are usually transient. In case of intolerable headaches, tell patients to contact their physician.

• Stress Test

Instruct patients who are scheduled to undergo a pharmacologic stress test to tell their healthcare provider that they are taking Aggrenox.

• Dosage and Administration

Tell patients that Aggrenox capsules should be swallowed whole, and not chewed or crushed. If you miss a dose, continue with your next dose on your regular schedule. Do not take a double dose.

• 存储

Inform patients to protect Aggrenox from moisture.

发行人：
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Ridgefield, CT 06877 USA

Product and Trademark Licensed from:
Boehringer Ingelheim International GmbH

Copyright © 2019 Boehringer Ingelheim International GmbH
ALL RIGHTS RESERVED

OT1000PL172019

患者信息

Aggrenox ® (AG-reh-nox)
(aspirin/extended-release dipyridamole)
Capsules

Read this Patient Information before you start taking Aggrenox and each time you get a refill.可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗方法。

What is Aggrenox?

Aggrenox is a prescription medicine that contains aspirin and a medicine that is slowly released in your body, called dipyridamole. Aggrenox is used to lower the risk of stroke in people who have had a "mini-stroke" (transient ischemic attack or TIA) or stroke due to a blood clot.

It is not known if Aggrenox is safe and effective in children. See " Who should not take Aggrenox? "

Who should not take Aggrenox?

Do not take Aggrenox if you:

• are allergic to any of the ingredients in Aggrenox. See the end of this leaflet for a list of ingredients in Aggrenox.
• are allergic to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
• have asthma in combination with runny nose and nasal polyps

Do not give Aggrenox to a child or teenager with a viral illness. Reye syndrome, a life-threatening condition, can happen when aspirin (an ingredient in Aggrenox) is used in children and teenagers who have certain viral illnesses.

What should I tell my doctor before using Aggrenox?

Before taking Aggrenox, tell your healthcare provider if you:

• have stomach ulcers
• have a history of bleeding problems
• have heart problems
• have kidney or liver problems
• have low blood pressure
• have myasthenia gravis
• 有其他疾病
• 正在怀孕或打算怀孕。 You should not take Aggrenox during pregnancy without first talking to your healthcare provider. Tell your healthcare provider right away if you become pregnant while taking Aggrenox.
• are breast-feeding or plan to breast-feed. Aggrenox can pass into your milk. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you take Aggrenox.

Tell your doctor you are taking Aggrenox if you are scheduled to have a stress test for your heart.

Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines, vitamins and herbal supplements. Aggrenox and other medicines may affect each other causing side effects. Aggrenox may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how Aggrenox works.

Especially tell your healthcare provider if you take:

• a medicine for high blood pressure, irregular heart beat, or heart failure
• acetazolamide [Diamox ® ]
• any blood thinner medicines
• warfarin sodium [Coumadin ® , Jantoven ® ]
• a heparin medicine
• anagrelide [