Plavix的适应症和用法

急性冠脉综合征（ACS）

• 对于非ST段抬高型ACS（不稳定型心绞痛[UA] /非ST段抬高型心肌梗死[NSTEMI]）的患者，Plavix可以降低心肌梗塞（MI）和中风的发生率。进行医学治疗，以及需要进行冠脉血运重建的患者。 Plavix应与阿司匹林联用。
• 对于需要药物治疗的急性ST抬高型心肌梗死（STEMI）患者，Plavix可以降低其心肌梗死和中风的发生率。 Plavix应与阿司匹林联用。

最近的心梗，最近的中风或已确定的周围动脉疾病

对于已确诊的外周动脉疾病或有近期心肌梗塞（MI）或近期卒中病史的患者，Plavix可以降低MI和卒中的发生率。

Plavix剂量和给药

急性冠状动脉综合征

对于需要在数小时内产生抗血小板作用的患者，以单次300 mg口服负荷剂量开始使用Plavix，然后每天以75 mg的剂量继续服用。在无负荷剂量的情况下起始Plavix将使抗血小板作用的建立延迟几天[请参见临床药理学（12.3）和临床研究（14.1） ] 。

最近的心梗，最近的中风或已确定的周围动脉疾病

每天口服一次75毫克，无加药量[见临床药理学（12.3）和临床研究（14.2） ] 。

剂型和优势

• 75毫克药片：粉红色，圆形，双凸，薄膜包衣片，一侧刻有“ 75”，另一侧刻有“ 1171”
• 300毫克药片：粉红色，椭圆形，薄膜衣片，一侧刻有“ 300”，另一侧刻有“ 1332”

禁忌症

主动出血

患有活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者禁忌使用Plavix。

过敏症

对氯吡格雷或产品的任何成分有超敏反应（例如，过敏反应）的患者禁忌使用Plavix [请参阅不良反应（6.2） ] 。

警告和注意事项

CYP2C19功能受损的患者的抗血小板活性降低

氯吡格雷是前药。氯吡格雷抑制血小板凝集是通过活性代谢物实现的。 CYP2C19的遗传变异可削弱氯吡格雷代谢成其活性代谢物的能力[见框内警告]。

抑制CYP2C19的药物（例如奥美拉唑或埃索美拉唑）也会损害氯吡格雷的代谢。避免将Plavix与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用，因为两者均会显着降低Plavix的抗血小板活性[见药物相互作用（7.1） ] 。

一般出血风险

噻吩并吡啶类药物（包括Plavix）会增加出血的风险。

噻吩并吡啶在血小板的生存期内（7-10天）抑制血小板聚集。由于氯吡格雷活性代谢物的半衰期很短，因此可以通过给予外源性血小板来恢复止血。然而，在负荷剂量的4小时内或维持剂量的2小时内输注血小板的效果可能较差。

停止使用Plavix

Plavix停药会增加发生心血管事件的风险。如果必须暂时停用Plavix（例如，为了治疗出血或存在重大出血风险的手术），请尽快重新开始。如果可能的话，在这种手术前五天中断使用Plavix的治疗。止血后立即恢复Plavix。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

据报道，使用Plavix后，有时短时间（<2周）后，TTP有时会致命。 TTP是一种严重的疾病，需要紧急治疗，包括血浆置换（血浆置换）。它的特点是血小板减少，微血管性溶血性贫血（在外周涂片上可见血细胞[片段性红细胞]），神经系统发现，肾功能不全和发烧[见不良反应（6.2） ]。

噻吩并吡啶之间的交叉反应

接受Plavix的患者，包括对其他噻吩并吡啶有过敏或血液学反应的患者，已有报道出现皮疹，血管性水肿或血液学反应超敏反应[见禁忌症（4.2）和不良反应（6.2） ] 。

不良反应

以下严重不良反应将在下面和标签中的其他地方讨论：

• 出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 血栓性血小板减少性紫癜[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件和随访时间下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

已对54,000多名患者进行了Plavix的安全性评估，其中包括21,000多名接受了一年或一年以上治疗的患者。下面将讨论在比较Plavix加阿司匹林与安慰剂加阿司匹林的试验以及将Plavix单独与单独的阿司匹林比较的试验中观察到的重要临床不良反应。

流血的

治愈

在CURE中，与使用阿司匹林的安慰剂相比，使用阿司匹林的Plavix与主要出血增加（主要是胃肠道和穿刺部位）相关（见表1 ）。两组的颅内出血发生率（0.1％）和致命性出血发生率（0.2％）相同。在氯吡格雷组中更频繁报道的其他出血事件是鼻出血，血尿和瘀伤。

表1描述了出血的总发生率。

承诺

在COMMIT中，在Plavix和安慰剂组中观察到了相似的大出血率，这两个组也都接受了阿司匹林（见表2 ）。

卡普里（普莱维克斯vs阿斯匹灵）

在CAPRIE中，服用Plavix的患者发生胃肠道出血的发生率为2.0％，而服用阿司匹林的患者发生率为2.7％。需要住院的出血分别占0.7％和1.1％。 Plavix颅内出血的发生率为0.4％，而阿司匹林为0.5％。

在Plavix组中，其他出血事件更频繁地被报道是鼻出血和血肿。

其他不良事件

在CURE和CHARISMA中，将Plavix加阿司匹林与单独使用阿司匹林进行了比较，Plavix和安慰剂之间的不良事件发生率（除了出血）没有差异。

在将Plavix与阿司匹林进行比较的CAPRIE中，在服用Plavix的患者中瘙痒症的报道更为频繁。不良事件发生率（出血除外）未见其他差异。

上市后经验

在批准使用Plavix的过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

用Plavix治疗的患者中已报告包括致命性出血在内的出血。

• 血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血/全血细胞减少症，血栓性血小板减少性紫癜（TTP），获得性血友病A
• 胃肠道疾病：结肠炎（包括溃疡性或淋巴细胞性结肠炎），胰腺炎，口腔炎，胃/十二指肠溃疡，腹泻
• 一般疾病和给药部位状况：发烧
• 肝胆疾病：急性肝衰竭，肝炎（非感染性），肝功能异常
• 免疫系统疾病：超敏反应，类过敏反应，血清病，胰岛素自身免疫综合症，可导致严重的低血糖
• 肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病：肌痛，关节痛，关节炎
• 神经系统疾病：味觉障碍，头痛，早衰
• 精神疾病：混乱，幻觉
• 呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛，间质性肺炎，嗜酸性粒细胞性肺炎
• 肾脏和泌尿系统疾病：肌酐水平升高
• 皮肤和皮下组织疾病：斑丘疹，红斑或剥脱性皮疹，荨麻疹，大疱性皮炎，湿疹，中毒性表皮坏死，史蒂文斯-约翰逊综合征，急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP），血管性水肿，药物引起的超敏反应综合征，皮疹伴嗜酸性粒细胞增多症全身症状（DRESS），多形性红斑，扁平苔藓，全身性瘙痒
• 血管疾病：血管炎，低血压

药物相互作用

CYP2C19抑制剂

氯吡格雷被CYP2C19部分代谢为活性代谢产物。并用抑制该酶活性的药物会导致氯吡格雷活性代谢产物的血浆浓度降低，以及血小板抑制作用降低[见警告和注意事项（5.1） ] 。

奥美拉唑或埃索美拉唑

避免将Plavix与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用。在临床研究中，当同时或间隔12小时服用奥美拉唑时，奥美拉唑可显着降低普拉维抗血小板活性。当与Plavix并用时，使用esomeprazole会观察到抗血小板活性的类似降低。与奥美拉唑或埃索美拉唑相比，地兰索拉唑，兰索拉唑和pan托拉唑对Plavix的抗血小板活性影响较小[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

阿片类药物

与其他口服P2Y 12抑制剂一样，阿片类激动剂的共同给药可延缓并减少氯吡格雷的吸收，这可能是由于胃排空减慢，导致其代谢物暴露减少[参见临床药理学（12.3） ] 。考虑在需要吗啡或其他阿片类激动剂共同给药的急性冠脉综合征患者中使用肠胃外抗血小板药。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）

Plavix和NSAID的共同给药会增加胃肠道出血的风险。

华法林（CYP2C9底物）

尽管每天接受75 mg的氯吡格雷并不能改变长期接受华法林治疗的患者的S-华法林（一种CYP2C9底物）或INR的药代动力学，但Plavix与华法林合用会增加出血风险，因为对止血有独立的作用。

然而，在体外高浓度下，氯吡格雷抑制CYP2C9。

SSRI和SNRI

由于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）影响血小板活化，因此将SSRIs和SNRIs与氯吡格雷同时给药可能会增加出血的风险。

瑞格列奈（CYP2C8底物）

氯吡格雷的酰基-β-葡萄糖醛酸苷代谢产物是CYP2C8的强抑制剂。 Plavix可能增加对主要由CYP2C8清除的药物的全身暴露，因此需要调整剂量和进行适当的监测。

Plavix将瑞格列奈的暴露增加了3.9倍至5.1倍[请参见临床药理学（12.3） ] 。避免将瑞格列奈与Plavix并用。如果不能避免同时使用，则每餐前以0.5毫克的剂量开始瑞格列奈治疗，每日总剂量不得超过4毫克。伴随使用期间可能需要增加葡萄糖监测的频率。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

公开文献中报道的病例数据以及孕妇使用氯吡格雷后的上市后监测均未发现任何与药物相关的重大先天缺陷或流产的风险[参见数据]。孕妇和胎儿都有心肌梗塞和中风的危险[请参阅临床注意事项] 。当氯吡格雷在相应推荐的每日人用剂量对65和78倍[见剂量器官期间给予妊娠大鼠和兔中观察到胎儿毒性的证据数据。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

心肌梗塞和中风是紧急医疗事件。由于可能担心氯吡格雷对胎儿的影响，因此不应停止对孕妇的治疗。

人工或分娩

分娩或分娩时使用氯吡格雷会增加产妇出血和出血的风险。使用氯吡格雷期间避免神经轴阻滞，因为存在脊髓血肿的风险。如果可能，在分娩，分娩或进行神经阻滞前5至7天停用氯吡格雷。

数据

人数据

上市后二十年中使用案例的公开数据提供的可用数据尚未确定与氯吡格雷在妊娠和严重先天缺陷，流产或胎儿不良结局中的使用有关。

动物资料

胚胎-胎儿发育毒理学研究是在怀孕的大鼠和兔子中进行的，分别在器官发生期间给予剂量分别为500和300 mg / kg / day。这些剂量分别相当于建议的每日人类剂量的65倍和78倍（以mg / m 2为基础），没有发现由于氯吡格雷导致生育力或胎儿毒性受损的迹象。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中氯吡格雷的存在或对乳汁产量的影响的数据。在少数上市后案例中，未在哺乳期使用母体氯吡格雷对母乳喂养婴儿产生不利影响。对大鼠的研究表明，牛奶中存在氯吡格雷和/或其代谢产物。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Plavix的临床需求以及Plavix或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科人群的安全性和有效性尚未确定。

一项随机安慰剂对照试验（CLARINET）并未显示氯吡格雷在患有全身性至肺动脉分流的紫con先天性心脏病的新生儿和婴儿中的临床益处。导致这一结果的可能因素是氯吡格雷的剂量，阿司匹林的同时给药以及分流缓解后晚期治疗的开始。不能排除采用不同设计的试验会在该患者人群中证明其临床益处。

老人用

在CAPRIE和CURE对照临床研究的受试者总数中，接受Plavix治疗的患者中约50％为65岁及以上，而15％为75岁及以上。在COMMIT中，约有58％的接受Plavix治疗的患者年龄在60岁以上，其中26％的年龄在70岁以上。

表1和表2分别提供了针对CURE和COMMIT试验的按年龄类别分别观察到的Plavix加阿司匹林与安慰剂加阿司匹林发生出血事件的风险[参见不良反应（6.1） ] 。老年患者无需调整剂量。

肾功能不全

重度和中度肾功能不全患者的经验有限[见临床药理学（12.2） ]。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.2） ] 。

过量

Plavix对血小板的抑制作用是不可逆的，并将持续至血小板的寿命。服用氯吡格雷后用药过量可能导致出血并发症。氯吡格雷单次口服剂量为1500或2000 mg / kg对小鼠和大鼠具有致命性，而狒狒则为3000 mg / kg。急性毒性的症状是动物的呕吐，虚脱，呼吸困难和胃肠道出血。

根据生物学上的合理性，血小板输注可以恢复凝血能力。

Plavix说明

Plavix（氯吡格雷片）是P2Y 12 ADP血小板受体的噻吩并吡啶类抑制剂。化学上是（+）-（ S ）-α-（2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4 H ）-乙酸乙酸盐（1：1）。硫酸氢氯吡格雷的经验公式为C 16 H 16 ClNO 2 S•H 2 SO 4 ，分子量为419.9。

结构式如下：

硫酸氢氯吡格雷为白色至类白色粉末。它在中性pH下几乎不溶于水，但在pH 1下却可自由溶解。它在甲醇中也可自由溶解，在二氯甲烷中微溶，并且几乎不溶于乙醚。它具有约+ 56°的特定旋光度。

口服给药的Plavix为粉状，圆形，双凸，凹陷，薄膜衣片，含97.875 mg硫酸氢氯吡格雷的摩尔当量，相当于75 mg氯吡格雷碱；或粉红色，长方形，凹陷，薄膜衣片，含391.5毫克氯吡格雷硫酸氢盐，相当于300毫克氯吡格雷碱的摩尔当量。

每片均含有氢化蓖麻油，羟丙基纤维素，甘露醇，微晶纤维素和聚乙二醇6000作为非活性成分。粉红色薄膜涂层包含三氧化二铁，羟丙甲纤维素2910，乳糖一水合物，二氧化钛和三醋精。片剂用巴西棕榈蜡抛光。

Plavix-临床药理学

作用机理

氯吡格雷通过其活性代谢产物与血小板上P2Y 12类ADP受体的不可逆结合而成为血小板活化和聚集的抑制剂。

药效学

氯吡格雷必须通过CYP450酶代谢才能产生抑制血小板聚集的活性代谢物。氯吡格雷的活性代谢产物选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板P2Y 12受体的结合以及随后ADP介导的糖蛋白GPIIb / IIIa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。此动作是不可逆的。因此，暴露于氯吡格雷活性代谢产物的血小板会在其剩余寿命（约7至10天）内受到影响。通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，也抑制了由除ADP以外的激动剂引起的血小板聚集。

单次口服Plavix后2小时，可以看到剂量依赖性的血小板聚集抑制作用。每天重复服用75 mg Plavix会在第一天抑制ADP诱导的血小板凝集，并且在第3天和第7天之间达到稳定状态。在稳定状态下，每天75 mg Plavix所观察到的平均抑制水平为在40％到60％之间。停药后血小板聚集和出血时间逐渐恢复到基线值，通常在约5天之内。

老年患者

老年人（≥75岁）和年轻健康的受试者对血小板聚集的影响相似。

肾功能不全的患者

每天重复服用75 mg Plavix，严重肾功能不全（肌酐清除率从5到15 mL / min）和中度肾功能不全（肌酐清除率从30到60 mL / min）的患者对ADP的抑制作用低（25％）诱导的血小板聚集。

肝功能不全的患者

在严重肝功能不全的患者中，每天重复服用75 mg Plavix，共10天后，对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用与健康受试者相似。

性别

在一项比较男性和女性的小型研究中，女性对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用较小。

药代动力学

氯吡格雷是前药，被代谢成具有药理活性的代谢产物和无活性的代谢产物。

吸收性

每天单次和重复口服75 mg后，氯吡格雷被迅速吸收。基于氯吡格雷代谢产物的尿排泄，吸收至少为50％。

食物的作用

可以与食物一起或不与食物一起服用。在一项针对健康男性受试者的研究中，每天将75毫克的Plavix与标准早餐一起服用时，对ADP诱导的血小板聚集的平均抑制作用降低了不到9％。在有食物的情况下，活性代谢物AUC 0-24保持不变，而活性代谢物C max降低了57％。当将300毫克的Plavix负荷剂量与高脂早餐一起服用时，观察到相似的结果。

代谢

氯吡格雷广泛地通过两种主要的代谢途径代谢：一种由酯酶介导并导致水解成无活性的羧酸衍生物（占循环代谢​​产物的85％），另一种由多种细胞色素P450酶介导。细胞色素首先将氯吡格雷氧化为2-氧代-氯吡格雷中间代谢物。 2-氧代-氯吡格雷中间代谢物的后续代谢导致形成活性代谢物，即氯吡格雷的硫醇衍生物。活性代谢物主要由CYP2C19形成，并由其他几种CYP酶（包括CYP1A2，CYP2B6和CYP3A）贡献。活性硫醇代谢物迅速且不可逆地与血小板受体结合，从而在血小板的寿命期内抑制血小板聚集。

服用300 mg氯吡格雷后，活性代谢产物的C max是75 mg维持剂量四天后的两倍。给药后约30至60分钟会出现C max 。在75至300 mg剂量范围内，活性代谢物的药代动力学与剂量比例不同：4倍剂量分别导致C max和AUC的2.0倍和2.7倍。

消除

在人中口服14 C标记的氯吡格雷后，在给药后5天内，约50％的总放射性从尿中排泄，约46％的粪便在粪便中排泄。口服75毫克后，氯吡格雷的半衰期约为6小时。活性代谢物的半衰期约为30分钟。

药物相互作用

其他药物对Plavix的影响

氯吡格雷被CYP2C19部分代谢为活性代谢产物。同时使用该酶的某些抑制剂会导致氯吡格雷活性代谢产物的血浆浓度降低，血小板抑制作用降低。

质子泵抑制剂（PPI）

图1显示了在专门药物相互作用研究中评估的多次服用Plavix 75 mg后质子泵抑制剂（PPI）对全身暴露于氯吡格雷活性代谢产物的影响。

图1：单独服用75毫克吡维克斯或与质子泵抑制剂（PPI）一起服用氯吡格雷活性代谢物的情况

在这些研究中测量的药效学和药代动力学参数表明，与奥美拉唑的相互作用最高，而与右兰索拉唑的相互作用最低。

阿片类药物

在健康成人中并用5 mg静脉吗啡和600 mg负荷量的氯吡格雷可使氯吡格雷的巯基代谢产物的AUC和C max降低34％。与吗啡并用时，平均血小板聚集在2至4小时内更高。

Plavix对其他药物的影响

体外研究显示氯吡格雷的葡糖醛酸代谢产物是CYP2C8的强抑制剂。瑞格列奈与Plavix并用时，瑞格列奈的全身暴露量（AUC0 -∞ ）在负荷剂量（300 mg）后增加了5.1倍，而在维持剂量（75 mg）的第3天增加了3.9倍[请参见[药物相互作用（7.6） ] 。

药物基因组学

CYP2C19参与活性代谢物和2-氧代-氯吡格雷中间代谢物的形成。通过体外血小板聚集测定法测定的氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用根据CYP2C19基因型而不同。 CYP2C19基因的非功能性等位基因纯合的患者称为“ CYP2C19弱代谢者”。大约2％的白人患者和4％的黑人患者是不良代谢者。在亚洲患者中，新陈代谢不良的患病率较高（例如，中国人的14％）。可以进行测试以识别CYP2C19弱代谢者。

在40位健康受试者中进行的一项交叉研究，在四个CYP2C19代谢组中各10位，评估了药代动力学和抗血小板反应，分别为300 mg /天，75 mg /天和600 mg /天，150 mg /天，共5天。与其他组相比，在不良代谢者中观察到活性代谢物暴露减少和血小板聚集抑制减少。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

当氯吡格雷以每天最高77 mg / kg的剂量分别对小鼠和小鼠进行78周和104周的给药时，没有致瘤性的证据，在建议的75毫克的日剂量下，血浆暴露量是人的25倍以上。

氯吡格雷在四项体外试验（Ames试验，大鼠肝细胞中的DNA修复试验，中国仓鼠成纤维细胞的基因突变试验以及人淋巴细胞的中期染色体分析）和一项体内试验（通过口服口服微核试验）中均无遗传毒性。老鼠）。

发现氯吡格雷对配对之前和整个妊娠期间每天口服剂量高达400 mg / kg（以mg / m 2为基础的建议人类剂量的52倍）对雄性和雌性大鼠的生育力没有影响。

临床研究

急性冠状动脉综合征

治愈

CURE研究包括12,562例无ST抬高的ACS患者（UA或NSTEMI），并且在最近一次发作的胸痛或与缺血一致的症状发作后24小时内出现。要求患者的心电图改变与新的缺血相容（无ST升高）或心脏酶或肌钙蛋白I或T升高至正常上限的两倍以上。

患者被随机分配接受Plavix（300 mg负荷剂量，然后每天一次75 mg）或安慰剂，并接受长达一年的治疗。患者还接受阿司匹林（每天一次75-325毫克）和其他标准疗法，例如肝素。随机分组前三天不允许使用GPIIb / IIIa抑制剂。

患者人群主要是白人（82％），包括38％的女性和52％≥65岁的人群。在最初的住院期间，仅约20％的患者进行了血运重建，很少发生急诊或紧急血运重建。

在Plavix治疗组中，发生主要结果（心血管死亡，MI或中风）的患者人数为582（9.3％），在安慰剂治疗组中为719（11.4％），相对风险降低了（95） Plavix治疗组的CI百分比为10％–28％； p <0.001）（参见表4 ）。

Plavix的大部分益处都发生在头两个月，但与安慰剂的区别在整个试验过程中一直保持（长达12个月）（参见图2 ）。

图2：CURE研究中的心血管死亡，心肌梗塞和中风

如图3所示，Plavix的效果在各个亚组中无显着差异。Plavix的相关益处独立于其他急性和长期心血管疗法的使用，包括肝素/ LMWH，静脉糖蛋白IIb / IIIa（GPIIb） / IIIa）抑制剂，降脂药，β受体阻滞剂和ACE抑制剂。观察到Plavix的疗效与阿司匹林的剂量（每天一次75-325 mg）无关。 CURE禁止使用口服抗凝药，非研究性抗血小板药和慢性NSAID。

图3：用于CURE研究的患者基线特征和研究伴随用药/干预的危险比

在CURE中使用Plavix与溶栓治疗的使用减少相关（Plavix组为71例[1.1％]，安慰剂组为126例[2.0％]；相对危险度降低了43％）和GPIIb / IIIa抑制剂（Plavix组为369例患者[5.9％]，安慰剂组为454例患者[7.2％]，相对危险度降低了18％）。在CURE中使用Plavix不会影响接受CABG或PCI（有或没有支架）治疗的患者人数（Plavix组为2253例患者[36.0％]，安慰剂组为2324例[36.9％]；相对危险度降低（4.0％）。

承诺

对于STEMI患者，在随机，安慰剂对照，双盲研究COMMIT中评估了Plavix的安全性和有效性。 COMMIT包括45852名患者24小时心肌梗塞症状发作的内呈现与支承心电图异常（即，ST段抬高，ST-抑郁或左束支传导阻滞）。患者被随机分配接受Plavix（每天一次75 mg）或安慰剂联合阿司匹林（每天162 mg），持续28天或直到出院为止，以先到者为准。

主要终点是任何原因引起的死亡以及首次发生再梗塞，中风或死亡。

患者人群为28％的女性和58％的年龄≥60岁（26％的年龄≥70岁）。百分之五十五（55％）的患者接受了溶栓治疗，只有3％的患者接受了PCI。

As shown in Table 5 and Figure 4 and Figure 5 below, Plavix significantly reduced the relative risk of death from any cause by 7% (p=0.029), and the relative risk of the combination of re-infarction, stroke or death by 9% (p=0.002).

The effect of Plavix did not differ significantly in various prespecified subgroups as shown in Figure 6. The effect was also similar in non-prespecified subgroups including those based on infarct location, Killip class or prior MI history. Such subgroup analyses should be interpreted cautiously.

Figure 6: Effects of Adding Plavix to Aspirin on the Combined Primary Endpoint across Baseline and Concomitant Medication Subgroups for the COMMIT Study

* CI is 95% for Overall row only.

Recent Myocardial Infarction, Recent Stroke, or Established Peripheral Arterial Disease

CAPRIE

The CAPRIE trial was a 19,185-patient, 304-center, international, randomized, double-blind, parallel-group study comparing Plavix (75 mg daily) to aspirin (325 mg daily). To be eligible to enroll, patients had to have: 1) recent history of myocardial infarction (within 35 days); 2) recent histories of ischemic stroke (within 6 months) with at least a week of residual neurological signs; and/or 3) established peripheral arterial disease (PAD). Patients received randomized treatment for an average of 1.6 years (maximum of 3 years).

The trial's primary outcome was the time to first occurrence of new ischemic stroke (fatal or not), new myocardial infarction (fatal or not), or other vascular death. Deaths not easily attributable to nonvascular causes were all classified as vascular.

As shown in Table 6, Plavix was associated with a lower incidence of outcome events, primarily MI. The overall relative risk reduction (9.8% vs 10.6%) was 8.7%, p=0.045. Similar results were obtained when all-cause mortality and all-cause strokes were counted instead of vascular mortality and ischemic strokes (risk reduction 6.9%). In patients who survived an on-study stroke or myocardial infarction, the incidence of subsequent events was lower in the Plavix group.

The curves showing the overall event rate are shown in Figure 7. The event curves separated early and continued to diverge over the 3-year follow-up period.

Figure 7: Fatal or Nonfatal Vascular Events in the CAPRIE Study

The statistical significance favoring Plavix over aspirin was marginal (p=0.045). However, because aspirin is itself effective in reducing cardiovascular events in patients with recent myocardial infarction or stroke, the effect of Plavix is substantial.

The CAPRIE trial enrolled a population that had recent MI, recent stroke, or PAD. The efficacy of Plavix relative to aspirin was heterogeneous across these subgroups (p=0.043) (see Figure 8). Nonetheless, this difference may be a chance occurrence because the CAPRIE trial was not designed to evaluate the relative benefit of Plavix over aspirin in the individual patient subgroups. The benefit was most apparent in patients who were enrolled because of peripheral arterial disease and less apparent in stroke patients. In patients who were enrolled in the trial on the sole basis of a recent myocardial infarction, Plavix was not numerically superior to aspirin.

Figure 8: Hazard Ratio and 95% CI by Baseline Subgroups in the CAPRIE Study

No Demonstrated Benefit of Plavix plus Aspirin in Patients with Multiple Risk Factors or Established Vascular Disease

CHARISMA

The CHARISMA trial was a 15,603 subject, randomized, double-blind, parallel group study comparing Plavix (75 mg daily) to placebo for prevention of ischemic events in patients with vascular disease or multiple risk factors for atherosclerosis. All subjects were treated with aspirin 75–162 mg daily. The mean duration of treatment was 23 months. The study failed to demonstrate a reduction in the occurrence of the primary endpoint, a composite of CV death, MI, or stroke. A total of 534 (6.9%) patients in the Plavix group versus 573 (7.4%) patients in the placebo group experienced a primary outcome event (p=0.22). Bleeding of all severities was more common in the subjects randomized to Plavix.

供应/存储和处理方式

Plavix (clopidogrel tablets) 75 mg are available as pink, round, biconvex, film-coated tablets debossed with "75" on one side and "1171" on the other. Tablets are provided as follows:

Plavix (clopidogrel tablets) 300 mg are available as pink, oblong, film-coated tablets debossed with "300" on one side and "1332" on the other. Tablets are provided as follows:

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15°C–30°C (59°F–86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

Advise patients to read FDA approved patient labeling (Medication Guide).

Discontinuation

Advise patients not to discontinue Plavix without first discussing it with the healthcare provider who prescribed it [see Warnings and Precauti

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