有效的适应症和用法

急性冠状动脉综合征

EFFIENT®表示，以减少血栓形成的心血管（CV）事件（包括支架内血栓形成）在急性冠脉综合征（ACS）谁是与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）管理如下的速度：

• 不稳定型心绞痛（UA）或非ST抬高型心肌梗死（NSTEMI）的患者。
• 原发性或延迟性PCI治疗ST抬高型心肌梗死（STEMI）的患者。

与氯吡格雷相比，已证明有效药物可降低心血管死亡，非致命性心肌梗塞（MI）或非致命性中风的综合终点发生率。治疗之间的差异主要是由MI引起的，中风无差异，CV死亡无差异[见临床研究（ 14 ）] 。

有效剂量和给药

以单次60 mg口服负荷剂量开始有效治疗，然后每天一次口服10 mg继续治疗。服用Effient的患者还应每天服用阿司匹林（75毫克至325毫克） [见药物相互作用（ 7.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。可以与食物一起或不与食物一起施用[见临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14 ）] 。

装药时间

在确定Effient疗效和安全性的临床试验中，UA / NSTEMI患者和症状发作后超过12小时的STEMI患者在确定冠状动脉解剖结构之前，不给予Effient负荷剂量。在症状发作后12小时内出现的STEMI患者中，Effient的负荷剂量是在诊断时给予的，尽管大多数PCI时是接受Effient的[见临床研究（ 14 ）] 。对于使用Effient治疗后需要紧急CABG的一小部分患者，发生大出血的风险很大。

尽管通常建议在ACS的治疗中立即进行抗血小板治疗，因为许多心血管事件会在初次就诊后数小时内发生，但在4033名NSTEMI患者的试验中，在诊断性冠状动脉之前给予有效负荷剂量并没有观察到明显的益处。与PCI时相比的血管造影；但是，在PCI或CABG早期接受早期给药的患者出血风险增加。

低体重患者的剂量

与体重≥60 kg的患者相比，体重<60 kg的患者每天接受一次10 mg的维持剂量的普拉格雷活性代谢物暴露量增加，并且出血风险增加。对于<60 kg的患者，考虑将维持剂量降低至5 mg。 5 mg剂量的有效性和安全性尚未得到前瞻性研究[参见警告和注意事项（ 5.1 ），不良反应（ 6.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

有效的5毫克片剂为黄色，细长的六角形，薄膜包衣，无痕片剂，其一侧刻有“ 5121”，另一侧刻有3条平行的弓形线，然后刻有“ 5”。

有效的10毫克片剂为米色，拉长的六角形，薄膜包衣的非刻痕片剂，一侧刻有“ 5123”，另一侧刻有3条平行的弓形线，然后刻有“ 10”。

禁忌症

主动出血

患有活动性病理性出血（例如消化性溃疡或颅内出血）的患者禁用该药物[见警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

先前的短暂性脑缺血发作或中风

有既往短暂性脑缺血发作（TIA）或中风病史的患者禁用该药。在TRITON-TIMI 38（TR IAL，以评估我的不断改进T中herapeutic成果被O ptimizing与普拉格雷血小板Inhibitio N），TIA患者或缺血性中风（>入组前3个月）的历史已经冲程的上更高的速率有效率（6.5％；其中有4.2％是血栓性中风，有2.3％是颅内出血[ICH]），比氯吡格雷（1.2％；全血栓性）高。在没有此类病史的患者中，使用Effient和氯吡格雷的中风发生率分别为0.9％（0.2％ICH）和1.0％（0.3％ICH）。筛查后3个月内有缺血性中风病史的患者以及任何时候有出血性中风病史的患者均被排除在TRITON-TIMI 38之外。在有效时经历中风或TIA的患者通常应停止治疗[请参阅不良反应（ 6.1 ）和临床研究（ 14 ）] 。

过敏症

对普拉格雷或产品的任何成分过敏（例如过敏反应）的患者禁用该药[见不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

一般出血风险

噻吩并吡啶类药物（包括Effient）会增加出血的风险。使用TRITON-TIMI 38中的给药方案时，TIMI（心肌梗塞中的溶栓）主要（临床上明显的出血与血红蛋白≥5 g / dL下降或颅内出血有关）和TIMI Minor（明显的出血与血红蛋白下降有关）。大于3 g / dL但小于5 g / dL的血红蛋白出血事件在Effient上比在氯吡格雷上更常见[见不良反应（ 6.1 ）] 。最初出血风险最高，如图1所示（事件持续450天；插图显示事件持续7天）。

图1：非CABG相关的TIMI大出血或小出血事件。

在低血压且最近接受过冠状动脉造影，PCI，CABG或其他外科手术的任何患者中，即使患者没有明显的出血迹象，也应怀疑有出血。

不要在患者有活动性出血，之前TIA或中风使用EFFIENT [见禁忌证（ 4.1 ， 4.2 ）]。

其他出血的危险因素是：

• 年龄≥75岁。由于出血风险（包括致命性出血）和≥75岁患者的不确定疗效，通常不建议在这些患者中使用Effient，除非在高危情况下（糖尿病患者或有心肌梗塞病史的患者）它的作用似乎更大，可以考虑使用它[见不良反应（ 6.1 ），在特定人群中使用（ 8.5 ），临床药理学（ 12.3 ）和临床试验（ 14 ）] 。
• CABG或其他手术程序[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 体重<60公斤。考虑较低的（5 mg）维持剂量[请参阅剂量和用法（ 2 ），不良反应（ 6.1 ）和在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。
• 出血的倾向（例如，最近的创伤，最近的手术，最近或复发的胃肠道（GI）出血，活动性消化性溃疡病，严重的肝功能不全或中度至重度的肾功能不全） [请参阅不良反应（ 6.1 ）和在特定人群中的使用（ 8.7 ， 8.8 ）]。
• 会增加出血风险的药物（例如口服抗凝药，长期使用非甾体类抗炎药[NSAID]和纤溶剂）。阿司匹林和肝素在TRITON-TIMI 38被通常使用的[见药物相互作用（ 7.1 ， 7.2 。 7.4 ）和临床研究（ 14 ）。

噻吩并吡啶类药物在血小板的生存期内（7-10天）抑制血小板凝集，因此，在治疗出血事件或与侵入性手术相关的出血风险中，暂不使用剂量是无用的。由于普拉格雷活性代谢物的半衰期相对于血小板的寿命较短，因此可以通过给予外源性血小板恢复止血。但是，在负荷剂量的6小时内或维持剂量的4小时内输注血小板可能效果较差。

冠状动脉搭桥手术相关的出血

接受CABG的接受Effient的患者会增加出血的风险。如果可能，应在CABG前至少7天停用Effient。

在TRITON-TIMI 38期间接受CABG治疗的437例患者中，CABG相关的TIMI大出血或小出血的发生率在有效组中为14.1％，在氯吡格雷组中为4.5％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。从最新剂量的研究药物开始，接受Effient治疗的患者发生出血事件的较高风险持续了7天。对于在CABG前3天内接受噻吩并吡啶的患者，有效组TIMI大出血或次要出血的频率为26.7％（45名患者中的12名），而氯吡格雷组为5.0％（60名患者中的3名）。对于在CABG前4至7天内接受最后一剂噻吩并吡啶的患者，普拉格雷组的频率降低至11.3％（80例中​​的9例），而氯吡格雷组的频率降至3.4％（89例中的3例）。

对于可能接受紧急CABG的患者，不要开始使用Effient。与CABG相关的出血可通过输血产品（包括包装的红细胞和血小板）来治疗；但是，在负荷剂量的6小时内或维持剂量的4小时内输注血小板可能效果较差。

终止效力

停用噻吩吡啶类药物（包括Effient）以进行主动性出血，择期手术，中风或TIA。噻吩并吡啶治疗的最佳持续时间未知。在接受PCI和支架置入的患者中，任何抗血小板药物（包括噻吩并吡啶）的过早停用都会增加支架血栓形成，心肌梗塞和死亡的风险。需要提前停用噻吩并吡啶的患者发生心脏事件的风险会增加。在治疗中的失误应该避免，如果噻吩并吡啶必须因为不良事件（S）的暂时停止，但他们应重新启动尽快[见禁忌证（ 4.1 ， 4.2 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）]。

血栓性血小板减少性紫癜

据报道，使用Effient可以导致血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。短暂暴露（<2周）后可能会发生TTP。 TTP是一种可能致命的严重疾病，需要紧急治疗，包括血浆置换（血浆置换）。 TTP的特征是血小板减少症，微血管性溶血性贫血（外周涂片上可见血细胞[碎片红细胞]），神经系统发现，肾功能不全和发烧[见不良反应（ 6.2 ）] 。

超敏反应，包括血管性水肿

有报道称接受Effient的患者有包括血管性水肿在内的超敏反应，包括对其他噻吩并吡啶类药物有超敏反应史的患者[见禁忌症（ 4.3 ）和不良反应（ 6.2 ）] 。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 出血[见黑框警告和警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]
• 血栓性血小板减少性紫癜[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 超敏反应，包括血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

在一项氯吡格雷对照研究TRITON-TIMI 38中评估了接受PCI的ACS患者的安全性，其中对6741例患者进行了Effient治疗（60 mg负荷剂量和10 mg每天一次），中位时间为14.5个月（5802）患者接受了6个月以上的治疗； 4136位患者接受了1年以上的治疗。使用Effient治疗的人群为27至96岁，女性为25％，白种人为92％。 TRITON-TIMI 38研究中的所有患者均接受阿司匹林治疗。这项研究中的氯吡格雷剂量为300毫克负荷剂量，每天75毫克。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的其他临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

停药

因不良反应而停药的研究中，Effient为7.2％，氯吡格雷为6.3％。出血是导致两种药物研究药物停用的最常见不良反应（Effient为2.5％，氯吡格雷为1.4％）。

流血的

与CABG手术无关的出血-在TRITON-TIMI 38中，与冠状动脉搭桥术（CABG）不相关的TIMI严重或轻微出血不良反应的总体发生率显着高于氯吡格雷，如表1所示。

图1显示了非CABG相关的TIMI大出血或小出血。最初出血率最高，如图1所示（插图：第0至7天） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

按体重和年龄流血-在TRITON-TIMI 38中，年龄≥75岁且体重<60 kg的危险因素患者中非CABG相关的TIMI大出血或小出血率见表2 。

与CABG相关的出血-在TRITON-TIMI 38中，在研究过程中有437位接受噻吩并吡啶类药物的患者接受了CABG。 CABG相关TIMI主要或次要出血发生率是为EFFIENT组14.1％和氯吡格雷组4.5％（见表3 ）。从最新剂量的研究药物开始，接受Effient治疗的患者出血不良反应的较高风险持续了7天。

报告为不良反应的出血-TRITON-TIMI 38中报告为不良反应的出血事件分别为：有效成分（6.2％，3.3％），鼻出血（6.2％，3.3％），胃肠道出血（1.5％，1.0％），咯血（0.6％， 0.5％），皮下血肿（0.5％，0.2％），术后出血（0.5％，0.2％），腹膜后出血（0.3％，0.2％），心包积液/出血/压塞（0.3％，0.2％），和视网膜出血（0.0％，0.1％）。

恶性肿瘤

在TRITON-TIMI 38期间，据报道接受普拉格雷和氯吡格雷治疗的患者分别有1.6％和1.2％的新诊断为恶性肿瘤。造成差异的部位主要是结肠和肺。在另一项不接受PCI的ACS患者的3期临床研究中，前瞻性收集了恶性肿瘤的数据，接受普拉格雷和氯吡格雷治疗的患者中，新诊断为恶性肿瘤的比例分别为1.8％和1.7％。除结直肠恶性肿瘤外，各治疗组的恶性肿瘤部位均保持平衡。大肠恶性肿瘤的发生率为0.3％普拉格雷，0.1％氯吡格雷，并且在胃肠道出血或贫血的研究中发现最多。尚不清楚这些观察是否是因果相关的，是由于出血导致检测增加的结果，还是随机出现的。

其他不良事件

在TRITON-TIMI 38中，Effient和氯吡格雷的常见和其他重要非出血性不良事件分别为：严重血小板减少症（0.06％，0.04％），贫血（2.2％，2.0％），肝功能异常（0.22％， 0.27％），过敏反应（0.36％，0.36％）和血管性水肿（0.06％，0.04％）。表4总结了至少2.5％的患者报告的不良事件。

上市后经验

在批准使用Effient的过程中，已确认出以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病-血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜（TTP） [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）和患者咨询信息（ 17 ）]

免疫系统疾病-包括过敏反应在内的超敏反应[见禁忌症（ 4.3 ）]

药物相互作用

华法林

有效成分和华法林的共同给药会增加出血的风险[见警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

非甾体类抗炎药

联合使用Effient和NSAID（长期使用）可能会增加出血的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

阿片类药物

与其他口服P2Y 12抑制剂一样，阿片类激动剂的共同给药可能会延迟胃排空，从而延缓并减少普拉格雷活性代谢物的吸收[见临床药理学（ 12.3 ）] 。考虑在需要吗啡或其他阿片类激动剂共同给药的急性冠脉综合征患者中使用肠胃外抗血小板药。

其他伴随药物

可以与能诱导或抑制细胞色素P450酶的药物一起给药[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

可以与阿司匹林（每天75 mg至325 mg），肝素，GPIIb / IIIa抑制剂，他汀类药物，地高辛和可升高胃液pH的药物（包括质子泵抑制剂和H 2阻滞剂）一起给药（见临床药理学（ 12.3） ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无孕妇有效使用药物的资料可告知与药物相关的风险。在动物生殖和发育毒理学研究中，当大鼠和兔子在器官发生过程中接受普拉格雷治疗时，未观察到结构畸形，剂量最高为人体推荐的30倍[见数据] 。由于EFFIENT的作用机制，以及出血的相关识别的风险，考虑收益和EFFIENT的风险，对胎儿可能的风险时，处方EFFIENT妊娠妇女[见黑框警告和警告和注意事项（ 5.1 ， 5.3 ）] 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险是临床公认的怀孕的2-4％，流产的是15-20％。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育毒理学研究中，怀孕的大鼠和兔子接受普拉格雷治疗，其母体毒性口服剂量相当于人类暴露量的40倍以上。观察到胎儿体重略有下降；但是，两个物种都没有结构畸形。在产前和产后大鼠研究中，普拉格雷治疗的孕妇剂量大于人类暴露量的150倍，对后代的行为或生殖发育没有影响。

哺乳期

风险摘要

没有有关人乳中普拉格雷的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。在大鼠牛奶中发现普拉格雷的代谢物[参见数据] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Effient的临床需求以及Effient或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

在给哺乳期大鼠口服5 mg / kg [ 14 C]-普拉格雷后，在母乳和血液中检测到普拉格雷的代谢产物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

在一项随机，安慰剂对照的试验中，未达到降低2岁至18岁以下镰状细胞性贫血患儿血管闭塞危象发生率（疼痛危象或急性胸综合症）的主要目的。

老人用

在TRITON-TIMI 38中，38.5％的患者年龄≥65岁，13.2％的患者年龄≥75岁。在两个治疗组中，随着年龄的增长，出血的风险均增加，尽管各个年龄段的相对出血风险（与氯吡格雷相比有效）相似。

与接受氯吡格雷的患者（0.1％）相比，接受有效剂量10 mg的≥75岁的患者发生致命性出血事件的风险（1.0％）增加。在≥75岁的患者中，有7例（0.8％）接受Effient的患者发生了症状性颅内出血，而3例（0.3％）接受氯吡格雷的患者发生了症状性颅内出血。由于存在出血的风险，并且对于≥75岁的患者不确定有效性[请参见临床研究（ 14 ）] ，因此通常不建议在这些患者中使用Effient，除非在高危情况下（糖尿病和既往史）心肌梗塞的效果似乎更大，可以考虑使用它[见警告和注意事项（ 5.1 ），临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14 ）] 。

低体重

在TRITON-TIMI 38中，接受Effient治疗的患者中有4.6％的体重<60 kg。体重<60 kg的个体有较高的出血风险，并且接触普拉格雷的活性代谢物的风险增加[参见剂量和给药方法（ 2 ），警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。对于<60 kg的患者，考虑将维持剂量降低至5 mg。 5 mg剂量的有效性和安全性尚未进行前瞻性研究[参见剂量和用法（ 2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者无需调整剂量。终末期肾病患者的经验有限，但这类患者的出血风险通常较高[参见警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者，无需调整剂量。尚未研究普拉格雷在重症肝病患者中的药代动力学和药效学，但这类患者的出血风险通常较高[见警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

代谢状态

在健康受试者，稳定动脉粥样硬化患者和接受普拉格雷的ACS患者中，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A5的遗传变异对普拉格雷活性代谢物的药代动力学或其对血小板聚集的抑制作用均无相关影响。

过量

体征和症状

普拉格雷对血小板的抑制作用是快速且不可逆的，在血小板的生命期内持续存在，并且在用药过量时不太可能增加。在大鼠中，给药2000 mg / kg后观察到致死性。狗的急性中毒症状包括呕吐，血清碱性磷酸酶升高和肝细胞萎缩。大鼠急性毒性的症状包括瞳孔散大，呼吸不规则，运动能力降低，上睑下垂，步态蹒跚和流泪。

有关特殊治疗的建议

血小板输注可恢复凝血能力。普拉格雷活性代谢物不太可能通过透析去除。

效果描述

有效成分包含普拉格雷（Prasugrel），一种由P2Y 12 ADP受体介导的噻吩并吡啶类血小板活化和聚集抑制剂。有效成分被配制为盐酸盐，即外消旋物，其化学名称为5-[（1RS）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩并[ 3，2-c]吡啶-2-基乙酸盐酸盐。盐酸普拉格雷的经验式为C 20 H 20 FNO 3 S•HCl，分子量为409.90。盐酸普拉格雷的化学结构为：

盐酸普拉格雷是白色至几乎白色的固体。它在pH 2下可溶，在pH 3到4下微溶，在pH 6到7.5下几乎不溶。它也可自由溶于甲醇，微溶于1-丙醇和2-丙醇和丙酮。它实际上不溶于乙醚和乙酸乙酯。

有效剂可以口服给药，每侧凹陷5或10毫克伸长的六角形，薄膜包衣的，无评分的片剂。每片黄色的5毫克片剂用5.49毫克的普拉格雷盐酸盐（相当于5毫克普拉格雷）制成，每米色的10毫克的片剂用10.98毫克的普拉格雷盐酸盐（相当于10毫克普拉格雷）制成。

其他成分包括甘露醇，羟丙甲纤维素，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素，蔗糖硬脂酸酯和山hen酸甘油酯。彩色涂层包含乳糖，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋精，氧化铁黄和氧化铁红（仅在有效的10毫克片剂中）。

功效-临床药理学

作用机理

普拉格雷通过其活性代谢产物与血小板上的P2Y 12类ADP受体的不可逆结合而成为血小板活化和聚集的抑制剂。

药效学

普拉格雷可将血小板聚集抑制至20μM或5μMADP，这是通过光透射聚集法测得的。服用60毫克有效剂量的Effient之后，大约90％的患者在1小时内对血小板聚集的抑制作用至少达到50％。最大的血小板抑制为约80％（参见图2 ）。在60毫克负荷剂量的Effient之后，每天以10毫克的剂量给药3至5天后，血小板聚集的平均稳态抑制约为70％。

图2：普拉格雷60 mg剂量后通过光透射聚集法测定的20μMADP诱导的血小板聚集（IPA）抑制（均值±SD）。

在普拉格雷停用后的5-9天内，血小板聚集逐渐恢复至基线值，该时间过程反映了新血小板的产生，而不是普拉格雷的药代动力学。停用或停用普拉格雷60毫克负荷剂量时停用75毫克氯吡格雷，并开始使用普拉格雷10毫克维持剂量，到第7天时最大血小板聚集（MPA）降低14个百分点。比通常由10毫克维持剂量的普拉格雷（Prasugrel）所产生的剂量要高。尚未建立抑制血小板聚集和临床活性之间的关系。

低体重患者5毫克-在稳定的冠状动脉疾病患者中，服用60毫克普拉格雷的60公斤以下受试者的平均血小板抑制与服用10毫克普拉格雷的60公斤以上受试者的平均血小板抑制相似。尚未建立抑制血小板聚集和临床活性之间的关系。

药代动力学

普拉格雷（Prasugrel）是前药，并迅速代谢为具有药理活性的代谢产物和无活性的代谢产物。活性代谢产物的消除半衰期约为7小时（范围2-15小时）。健康受试者，患有稳定的动脉粥样硬化的患者以及接受PCI的患者显示出相似的药代动力学。

吸收和结合-口服后，≥79％的剂量被吸收。吸收和新陈代谢迅速，在给药后约30分钟出现活性代谢产物的血浆峰值浓度（C max ）。在5至60毫克的剂量范围内，活性代谢物的暴露（AUC）略有增加。每天重复服用10毫克剂量不会导致活性代谢物积聚。在对健康受试者进行单次15毫克剂量的研究中，活性代谢产物的AUC不受高脂，高卡路里餐的影响，但C max降低了49％，T max从0.5到1.5小时增加。可以不考虑食物而施用有效成分。活性代谢物与人血清白蛋白结合约98％。

代谢和消除-口服后血浆中未检测到普拉格雷。它在肠中迅速水解为硫代内酯，然后通过一步，主要是通过CYP3A4和CYP2B6，然后通过CYP2C9和CYP2C19在较小程度上转化为活性代谢产物。在健康受试者和稳定的动脉粥样硬化患者中，普拉格雷活性代谢物的表观分布量估计为44至68 L / hr，表观清除率估计为112至166 L / hr。通过S-甲基化或与半胱氨酸结合，活性代谢物被代谢为两种非活性化合物。主要的无活性代谢产物与人血浆蛋白高度结合。普拉格雷剂量的约68％作为非活性代谢物在尿中排泄，在粪便中则占27％。

特定人群

老年病-对32位年龄在20至80岁之间的健康受试者进行的研究中，年龄对普拉格雷活性代谢物的药代动力学或其对血小板聚集的抑制作用没有明显影响。在TRITON-TIMI 38中，≥75岁的患者的活性代谢产物的平均暴露（AUC）比<75岁的患者高19％。在一项关于稳定动脉粥样硬化受试者的研究中，≥75岁的受试者接受5mg维持剂量的普拉格雷活性代谢物的平均暴露量（AUC）约为45至64岁的受试者接受10mg剂量的活性素的一半。毫克维持剂量。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和在特定人群中的使用（ 8.5 ）] 。

体重-体重小于60千克的受试者，活性代谢产物的平均暴露（AUC）比体重小于60千克的受试者高约30％至40％。在一项关于稳定动脉粥样硬化受试者的研究中，活性代谢产物的AUC平均而言，<60公斤服用5毫克的受试者（N = 34）比≥60公斤服用10毫克的受试者（N = 38）低38％ [参见剂量和用法（ 2 ），警告和注意事项（ 5.1 ），不良反应（ 6.1 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）] 。

性别-普拉格雷活性代谢产物的药代动力学在男性和女性中相似。

种族-非洲裔和西班牙裔血统的暴露情况与白种人相似。在临床药理学研究中，调整体重后，中国人，日本人和韩国人的活性代谢产物的AUC约比白种人人高19％。

吸烟-吸烟者和非吸烟者中普拉格雷活性代谢物的药代动力学相似。

Renal Impairment - Pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite and its inhibition of platelet aggregation are similar in patients with moderate renal impairment (CrCL=30 to 50 mL/min) and healthy subjects. In patients with end-stage renal disease, exposure to the active metabolite (both C max and AUC (0-t last )) was about half that in healthy controls and patients with moderate renal impairment [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] .

Hepatic Impairment - Pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite and inhibition of platelet aggregation were similar in patients with mild to moderate hepatic impairment compared to healthy subjects. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel's active metabolite in patients with severe hepatic disease have not been studied [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.8 )] .

药物相互作用

Potential for Other Drugs to Affect Prasugrel

Inhibitors of CYP3A - Ketoconazole (400 mg daily), a selective and potent inhibitor of CYP3A4 and CYP3A5, did not affect prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation or the active metabolite's AUC and T max , but decreased the C max by 34% to 46%. Therefore, CYP3A inhibitors such as verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin, clarithromycin, and grapefruit juice are not expected to have a significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions ( 7.4 )] .

Inducers of Cytochromes P450 - Rifampicin (600 mg daily), a potent inducer of CYP3A and CYP2B6 and an inducer of CYP2C9, CYP2C19, and CYP2C8, did not significantly change the pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite or its inhibition of platelet aggregation. Therefore, known CYP3A inducers such as rifampicin, carbamazepine, and other inducers of cytochromes P450 are not expected to have significant effect on the pharmacokinetics of the active metabolite of prasugrel [see Drug Interactions ( 7.4 )] .

Drugs that Elevate Gastric pH - Daily coadministration of ranitidine (an H 2 blocker) or lansoprazole (a proton pump inhibitor) decreased the C max of the prasugrel active metabolite by 14% and 29%, respectively, but did not change the active metabolite's AUC and T max . In TRITON-TIMI 38, Effient was administered without regard to coadministration of a proton pump inhibitor or H 2 blocker [see Drug Interactions ( 7.4 )] .

Statins - Atorvastatin (80 mg daily), a drug metabolized by CYP450 3A4, did not alter the pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite or its inhibition of platelet aggregation [see Drug Interactions ( 7.4 )] .

Heparin - A single intravenous dose of unfractionated heparin (100 U/kg) did not significantly alter coagulation or the prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.4 )] .

Aspirin - Aspirin 150 mg daily did not alter prasugrel-mediated inhibition of platelet aggregation; however, bleeding time was increased compared with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.4 )] .

Warfarin - A significant prolongation of the bleeding time was observed when prasugrel was coadministered with 15-mg of warfarin [see Drug Interactions ( 7.1 )] .

Potential for Prasugrel to Affect Other Drugs

In vitro metabolism studies demonstrate that prasugrel's main circulating metabolites are not likely to cause clinically significant inhibition of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A, or induction of CYP1A2 or CYP3A.

Drugs Metabolized by CYP2B6 - Prasugrel is a weak inhibitor of CYP2B6. In healthy subjects, prasugrel decreased exposure to hydroxybupropion, a CYP2B6-mediated metabolite of bupropion, by 23%, an amount not considered clinically significant. Prasugrel is not anticipated to have significant effect on the pharmacokinetics of drugs that are primarily metabolized by CYP2B6, such as halothane, cyclophosphamide, propofol, and nevirapine.

Effect on Digoxin - The potential role of prasugrel as a Pgp substrate was not evaluated. Prasugrel is not an inhibitor of Pgp, as digoxin clearance was not affected by prasugrel coadministration [see Drug Interactions ( 7.4 )] .

Morphine - Co-administration of 5 mg intravenous morphine with 60 mg loading dose of prasugrel in healthy adults decreased the C max of prasugrel's active metabolite by 31% with no change in AUC, T max , or inhibition of ADP-induced platelet aggregation. ADP induced platelet aggregation was higher up to 2 hours following 60 mg loading dose of prasugrel in stable patients more than 1 year after an ACS who were co-administered morphine. In the patients with a 2-hour delay in the onset of platelet aggregation (5 of 11), T max was delayed and prasugrel active metabolite levels were significantly lower at 30 min (5 vs 120 ng/mL) following co-administration with morphine.

药物基因组学

There is no relevant effect of genetic variation in CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP3A5 on the pharmacokinetics of prasugrel's active metabolite or its inhibition of platelet aggregation.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis - No compound-related tumors were observed in a 2-year rat study with prasugrel at oral doses up to 100 mg/kg/day (>100 times the recommended therapeutic exposures in humans [based on plasma exposures to the major circulating human metabolite]). There was an increased incidence of tumors (hepatocellular adenomas) in mice exposed for 2 years to high doses (>250 times the human metabolite exposure).

Mutagenesis - Prasugrel was not genotoxic in two in vitro tests (Ames bacterial gene mutation test, clastogenicity assay in Chinese hamster fibroblasts) and in one in vivo test (micronucleus test by intraperitoneal route in mice).

Impairment of Fertility - Prasugrel had no effect on fertility of male and female rats at oral doses up to 300 mg/kg/day (80 times the human major metabolite exposure at daily dose of 10-mg prasugrel).

临床研究

The clinical evidence for the effectiveness of Effient is derived from the TRITON-TIMI 38 ( TR ial to Assess I mprovement in T herapeutic Outcomes by O ptimizing Platelet Inhibitio N with Prasugrel) study, a 13,608-patient, multicenter, intern