萨非拉尔

苜蓿的适应症和用法

口服避孕药

f蒲可用于女性预防怀孕。

叶酸补充

在选择使用口服避孕药作为避孕方法，以降低叶酸水平为目的的女性中，使用Safyral的目的是为了降低服用该产品时或停产该产品后怀孕的神经管缺陷的风险。

f剂量和给药

如何服用Safyral

每天同一时间口服一次药片。漏服或错误服用药丸时，失败率可能会增加。

为了获得最大的避孕效果，必须按照泡罩包装上的指示，按照指示服用Safyral。遗失的单药应尽快记住。

如何开始Safyral

指导患者在月经期的第一天（第1天开始）或月经期开始后的第一个星期日（周日开始）开始服用Safyral。

在使用Safyral的第一个周期中，指示患者从月经周期的第1天开始每天服用一个橙色的Safyral。 （月经的第一天是第1天。）她应该连续21天每天服用一次橙黄，连续22天，然后在第22到28天每天服用一种浅橙片，其中仅含有左旋叶甲酸盐。每天的同一时间包装，最好根据需要在晚饭后或睡前用一些液体包装。可以在不考虑膳食的情况下服用苜蓿。如果Safyral在月经周期的第一天之后才首次服用，则Safyral在连续服用产品后的前7天才被认为是有效的避孕方法。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

在使用Safyral的第一个周期中，指示患者从月经期开始后的第一个星期日开始每天服用一个橙色的Safyral。她应连续21天每天服用一次桔红药，连续22天，然后在第22至28天每天服用一种仅含左氧叶酸酯的淡橙色药片。应在每天的同一时间（最好在服用后）按照包装上的指示服用Safyral晚餐或就寝时根据需要添加一些液体。可以在不考虑膳食的情况下服用苜蓿。直到连续7天服用产品后，才认为Safyral作为避孕药是有效的。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

患者应在开始第一个方案的一周的同一天，按照相同的时间表开始其下一个以及随后的所有28天Safyral方案。摄入最后一种淡橙色叶酸片后，第二天就应开始服用橙色片，而不论月经是否已经发生或仍在进行中。任何时候在施用最后一种淡橙色药片后的第二天开始下一个Safyral周期时，患者应使用另一种避孕方法，直到她连续7天每天服用一次橙色Safyral。

从另一种避孕药换药时，Safyral应该在开始服用新包装的先前口服避孕药的同一天开始服用。

从透皮贴剂或阴道环转换时，应在下次应使用时开始使用Safyral。从注射切换时，应在下一次给药到期时开始使用Safyral。从宫内避孕药或植入物转换时，应在摘除当天开始使用Safyral。

退缩性出血通常在最后一片橙色药片后3天内发生。如果在服用Safyral时出现斑点出血或突破性出血，请指示患者继续按照上述方案服用Safyral。建议她这种类型的出血通常是暂时性的，没有意义；但是，请告知她，如果持续或长时间出血，应咨询医疗保健提供者。

如果按照指示服用Safyral，虽然怀孕的发生率很低，但如果不出现戒断性出血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。如果已确认怀孕，请中止Safyral。

错过每一种活性橙片都会增加怀孕的风险。有关遗漏药的其他患者说明，请参阅FDA批准的患者标签中的“如果遗失药该怎么办”部分。如果在漏服药片后发生突破性出血，通常是暂时性的，没有任何后果。如果患者错过一种或多种浅橙色药片，只要她在适当的一天开始服用新周期的橙色药片，仍应保护她免受怀孕。

对于不进行母乳喂养或中期流产后的产后妇女，由于血栓栓塞的风险增加，因此不晚于产后4周开始使用Safyral。如果患者在产后开始进行Safyral产后还没有怀孕，请评估是否可能怀孕，并指示她使用其他避孕方法，直到她连续7天服用Safyral。

胃肠道疾病的建议

如果严重呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果在服用片剂后3-4个小时内出现呕吐，可以认为是片剂遗漏。

叶酸补充

美国预防服务工作队建议，育龄妇女每天补充叶酸的摄入量至少为0.4毫克（400 mcg）。 1考虑在开处方Safyral之前女性可能正在服用的其他叶酸补充剂。如果妇女由于怀孕而中止Safyral，请确保维持叶酸补充。

剂型和优势

Safyral（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙片和左旋叶酸钙片）以泡罩包装形式提供。

每个泡罩包装按以下顺序包含28个薄膜包衣的圆形双凸片剂：

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21片橙色药片，每片含有3毫克屈螺酮（DRSP），0.03毫克乙炔雌二醇（EE）作为Betadex包合物和0.451毫克左旋叶酸钙，其正侧边上刻有“ Y +”字样

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7片浅橙色药片，每片含有0.451 mg左旋叶酸钙，在正六边形上带有“ M +”压纹

禁忌症

不要向已知具有以下特征的女性开除Safyral：

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肾功能不全

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肾上腺功能不全

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动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：

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如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ）]

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现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

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患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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患有患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

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如果年龄超过35岁，则患有局灶性神经系统症状的头痛或有或没有先兆的偏头痛[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

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未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

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现在或以前的乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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肝肿瘤（良性或恶性）或肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）和在特定人群中的使用（ 8.7 ）]

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怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用COC [请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）和在特定人群中使用（ 8.1 ）]

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由于ALT升高的潜力，使用含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（有或没有达沙布韦） [请注意警告和注意事项（5.5）和药物相互作用（ 7.3 ）]。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉或静脉血栓（VTE）事件，请停止Safyral。

根据有关具有0.03毫克乙炔雌二醇（即Yasmin）的含DRSP的COC的当前可用信息，与含孕激素左炔诺孕酮或某些其他孕激素的COC相比，含DRSP的COC与静脉血栓栓塞（VTE）的风险更高。流行病学研究比较了VTE的风险，报告的风险从无增加到增加了三倍。在新的COC用户或正在从不含DRSP避孕药的女性中开始使用Safyral之前，应考虑她患有VTE的风险，考虑含有DRSP的COC的风险和益处。已知的VTE危险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用COC的因素[见禁忌症（ 4 ）] 。

多项研究已将Yasmin（含有0.03 mg EE和3 mg DRSP）使用者的VTE风险与其他COC（包括含有左炔诺孕酮的COC）使用者的风险进行了比较。表1汇总了监管机构要求或赞助的内容。

除了这些“法规研究”之外，还进行了各种设计的其他研究。总体而言，有两项前瞻性队列研究（见表1）：美国批准后安全性研究Ingenix [Seeger 2007]，欧洲批准后安全性研究EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007]。 EURAS研究的扩展，即长期主动监视研究（LASS），并未招募更多的受试者，但是继续评估VTE风险。共有三项回顾性队列研究：一项在美国由FDA资助的研究（见表1），两项在丹麦进行的研究[Lidegaard 2009，Lidegaard 2011]。有两个病例对照研究：荷兰的MEGA研究分析[van Hylckama Vlieg 2009]和德国的病例对照研究[Dinger 2010]。有两项嵌套的病例对照研究评估了非致命性特发性VTE的风险：PharMetrics研究[Jick 2011]和GPRD研究[Parkin 2011]。所有这些研究的结果如图1所示。

图1 ：Yasmin的VTE风险相对于含LNG的COC（调整后的风险＃ ）

风险比以对数标度显示；风险比<1表示DRSP的VTE风险较低，> 1表示DRSP的VTE风险增加。

*比较器“其他COC”，包括含LNG的COC

† LASS是EURAS研究的延伸

＃一些调整因素用上标字母指示：a）当前大量吸烟，b）高血压，c）肥胖，d）家族史，e）年龄，f）BMI，g）使用时间，h）VTE病史，i）纳入期，j）历年，k）受教育程度，l）使用时间，m）平价，n）慢性病，o）伴随用药，p）吸烟，q）接触时间，r）

（参考文献：Ingenix [Seeger 2007] 2 ，EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007] 3 ，LASS（长期主动监视研究）[Dinger，未公开文件归档]，FDA资助的研究[Sidney 2011] 4 ，丹麦语[Lidegaard 2009] 5 ，丹麦语再分析[Lidegaard 2011] 6 ，MEGA研究[van Hylckama Vlieg 2009] 7 ，德国案例对照研究[Dinger 2010] 8 ，PharMetrics [Jick 2011] 9 ，GPRD研究[Parkin 2011] 10 ）

尽管与未使用激素避孕药的使用者相比，绝对VTE比率增加了，但怀孕期间的比率甚至更高，尤其是在产后期间（见图2）。据估计，使用COC的妇女发生VTE的风险为每10,000妇女年3至9。在使用的第一年内，VTE的风险最高。来自各种COC的大规模前瞻性队列安全性研究的数据表明，与非COC用户相比，这种增加的风险在使用COC的前6个月中最大。该安全性研究的数据表明，最初开始COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同的COC后，存在最大的VTE风险。

停止使用COC后，由于口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

图2显示了未怀孕且未使用口服避孕药的妇女，使用口服避孕药的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用口服避孕药的妇女一年，则其中1至5名妇女会发展VTE。

图2 ：开发VTE的可能性

如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增高的手术之前和之后至少2周和4周内停止Safyral。

对于非母乳喂养的妇女，分娩后不迟于4周开始使用Safyral。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。

研究表明，COC会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁），也吸烟的高血压女性中风险最大。 COC还会增加具有其他潜在危险因素的女性中风的风险。

患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，视乳头水肿或视网膜血管病变，请停止Safyral。立即评估视网膜静脉血栓形成。 [参见不良反应（ 6 ）。]

高钾血症

Safyral含有3 mg的孕激素DRSP，具有抗盐皮质激素的活性，包括高风险患者的高钾血症潜力，相当于25 mg的螺内酯。在患有高钾血症（即肾功能不全，肝功能不全和肾上腺功能不全）的患者中，禁忌使用Safyral。每天接受长期，长期治疗可能导致血清钾浓度升高的慢性病或疾病治疗的妇女，应在第一个治疗周期中检查其血清钾浓度。可能会增加血清钾浓度的药物包括ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，保钾利尿剂，补钾，肝素，醛固酮拮抗剂和NSAID。考虑长期和同时服用强效CYP3A4抑制剂的高危患者的血钾浓度监测。强大的CYP3A4抑制剂包括吡咯类抗真菌药（例如，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑），HIV / HCV蛋白酶抑制剂（例如，茚地那韦，博西普韦）和克拉霉素[请参见临床药理学（12.3 ）] 。

乳腺癌和生殖器官癌

当前患有或曾经患有乳腺癌的妇女不应使用Safyral，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

一些研究表明，COC与子宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

肝病

如果出现黄疸，则停用Safyral。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。

肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）COC使用者患肝癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能发生口服避孕药相关的胆汁淤积症。有COC相关胆汁淤积病史的女性可能在随后使用COC时复发。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）中更为频繁。在开始联合用ombitasvir / paritaprevir / ritonavir药物治疗方案联合或不使用达沙布韦治疗之前，必须先停用赛非洛尔[见禁忌症（ 4 ）]。在用丙型肝炎联合药物治疗完成治疗后约2周，可以重新开始Safyral。

高血压

对于高血压得到很好控制的女性，监测血压，如果血压明显升高，则停止Safyral。高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女不应使用COC。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

胆囊疾病

研究表明，COC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测服用Safyral的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可能以剂量相关的方式降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用Safyral的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因并在有指征时停用Safyral。

使用COC期间偏头痛的频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆）可能是立即停用COC的原因。

出血不规则

使用COC的患者有时会发生计划外（突破性或周期内）出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理和妊娠，出血不规则现象可能会随着时间的流逝或随着不同的COC的改变而解决。

十项Yasmin避孕功效临床试验的数据（N = 2,467）表明，服用Yasmin并经历了计划外出血的女性百分比随时间的推移从第2周期的12％下降到6％（第13周期）。 Yasmin和Safyral试验中，共有3,009名受试者中有25名受试者（<1％）因出血投诉而中断。这些被描述为出血，阴道出血，月经过多，异常戒断出血和月经过多。

大多数受试者（86％–88％）的计划出血事件的平均持续时间为4-7天。使用Safyral的女性即使没有怀孕也可能没有抽血的现象。根据Yasmin避孕功效试验的主题日记，在第2-13周期中，每个周期中有1-11％的女性未出现戒断出血。有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在已存在这种情况的情况下。

如果没有出现抽血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究还没有表明在怀孕初期无意中服用COC时有致畸作用，特别是在涉及心脏异常和四肢复位缺陷方面。如果已确认怀孕，请中止Safyral并开始产前补充含叶酸的维生素。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验[见特定人群的使用（ 8.1 ）]。

萧条

有抑郁病史的妇女应该认真观察，如果抑郁症严重复发，则必须停止使用Safyral 。

干扰实验室测试

使用COC可能会改变某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺激素替代疗法的妇女可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

DRSP会因其轻度的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。

叶酸可能掩盖了维生素B12的缺乏。

监控方式

服用COC的女性应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

其他条件

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在服用COC时应避免暴露于阳光或紫外线。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

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严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]

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血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

COC用户通常报告的不良反应是：

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子宫不规则出血

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恶心

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乳房压痛

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头痛

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实际观察到的发生率。

所提供的数据反映了Yasmin（3 mg DRSP / 0.03 mg EE）在避孕（N = 2,837）和叶酸补充剂（N = 172）的充分且对照良好的研究中的使用经验。对于避孕，有关Yasmin口服避孕药适应症的美国关键临床研究（N = 326）是一项针对18至35岁健康女性的Yasmin口服治疗最多13个周期的多中心，开放标签试验。第二项避孕关键性研究（N = 442）是一项多中心，随机，开放标签的比较性欧洲研究，在17至40岁的健康女性中进行了Yasmin与0.150 mg去氧孕孕酮/0.03 mg EE的对比研究，这些妇女接受了长达26个周期的治疗。使用Safyral补充叶酸的主要功效研究是一项随机，单中心的欧洲试验，在172位年龄在18至40岁之间的健康女性受试者中，比较了Yasmin + 0.451 mg左旋叶酸钙与Yasmin联合叶酸在24期间的药效治疗20周，然后进行20周开放标签Yasmin。

在两个适应症中看到的不良反应重叠，并使用汇总数据集中的频率进行报告。最常见的不良反应（≥2％的使用者）是：月经前综合征（12.4％），头痛/偏头痛（10.3％），乳房疼痛/压痛/不适（8.1％），恶心/呕吐（4.4％），情绪变化（抑郁，情绪低落，烦躁不安，情绪波动，情绪改变并影响不稳定性（2.3％）和腹痛/不适/压痛（2.2％）。

不良反应（≥1％）导致研究中断

避孕临床试验

在2837名妇女中，有6.7％因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是头痛/偏头痛（1.5％）。

叶酸临床试验

没有受试者由于不良反应而停药。

严重不良反应：

避孕临床试验：抑郁症，肺栓塞，皮肤毒性中毒和子宫平滑肌瘤。

叶酸补充剂临床试验：临床试验中无报道

上市后经验

在Yasmin的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

包括死亡在内的不良反应分为系统器官分类，并按频率排序。

血管疾病：静脉和动脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞，深静脉血栓形成，心内血栓形成，颅内静脉窦血栓形成，矢状窦血栓形成，视网膜静脉阻塞，心肌梗塞和中风），高血压

肝胆疾病：胆囊疾病

免疫系统疾病：超敏反应

代谢和营养失调：高钾血症

皮肤和皮下组织疾病：黄褐斑

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质：诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低COC的功效或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

增加血浆中COC浓度的物质：阿托伐他汀与某些含EE的COC并用会增加EE的AUC值约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。

并用中度或强效CYP3A4抑制剂，例如吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑），维拉帕米，大环内酯类药物（例如克拉霉素，红霉素），地尔硫卓和葡萄柚汁，可增加雌激素或血浆中血浆的浓度孕激素或两者兼有。在一项针对绝经前妇女的临床药物相互作用研究中，每日一次并用DRSP 3 mg / EE 0.02 mg含强效CYP3A4抑制剂的片剂的联合给药，酮康唑200 mg每日两次，共10天导致DRSP全身暴露的中度增加。 EE的暴露量略有增加[参见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂：在某些与HIV并用的情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少） / HCV蛋白酶抑制剂或与非核苷逆转录酶抑制剂合用。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有EE的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。

COC增加CYP450酶的血浆浓度：在临床研究中，给予含有EE的激素避孕药不会导致CYP3A4底物的血浆浓度（例如，咪达唑仑）增加或仅导致微弱增加，而CYP2C19底物的血浆浓度例如，奥美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（例如，茶碱和替扎尼定）可能有弱或中度增加。

临床研究未显示在临床相关浓度下DRSP对人CYP酶具有抑制作用[见临床药理学（ 12.3 ）]。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

可能增加血清钾浓度：与其他药物一起服用Safyral的妇女有可能增加血清钾浓度[见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将Safyral与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不使用dasabuvir并用，因为这可能会导致ALT升高[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

叶酸对其他药物的影响

叶酸可能会改变某些抗叶酸药物（例如抗癫痫药（如苯妥英钠），甲氨蝶呤或乙胺嘧啶）的药代动力学或药效学，并可能导致抗叶酸药物的药理作用降低。

其他药物对叶酸的影响

据报道，有几种药物通过抑制二氢叶酸还原酶来降低叶酸浓度。
（例如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶）或通过减少叶酸吸收（例如cholestyramine），或通过未知机制（例如抗癫痫药，如卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮和丙戊酸）。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。 DRSP会因其轻度的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。叶酸可能掩盖了维生素B12的缺乏。 [请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）和药物相互作用（ 7.2 ）。]

在特定人群中的使用

怀孕

对于在怀孕初期无意中使用COC的妇女，出生缺陷的风险几乎没有或没有增加。流行病学研究和荟萃分析尚未发现在怀孕前或怀孕初期接触低剂量COC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

不应使用COC诱导戒断出血作为妊娠试验。怀孕期间不应使用COC来治疗先兆流产或习惯性流产。

不母乳喂养的妇女可能在产后四个星期内开始产科。

护理母亲

如有可能，建议哺乳母亲在孩子断奶之前使用其他形式的避孕措施。含雌激素的COC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生；但是，某些女性可能会随时发生这种情况。母乳中存在少量口服避孕类固醇和/或代谢产物。

口服3 mg DRSP / 0.03 mg EE片剂（Yasmin）后，约24％的DRSP剂量在24小时内排入产后妇女的母乳中。这导致婴儿的最大每日剂量约为0.003 mg DRSP。

迄今为止的研究表明，叶酸对哺乳婴儿没有不利影响。

儿科用

Safyral的安全性和有效性已在育龄妇女中确立。预计18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者的功效相同。未指示初潮前使用本产品。

老人用

未对绝经后妇女进行Safyral的研究，因此未在该人群中使用。

肾功能不全的患者

肾功能不全的患者禁用Safyral [见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在肌酐清除率（CLcr）为50-79 mL / min的受试者中，血清DRSP浓度与CLcr≥80 mL / min的对照组相当。在CLcr为30–49 mL / min的受试者中，血清DRSP浓度平均比对照组高37％。另外，在肾功能不全的受试者中有可能发生高钾血症，其血清钾在参考范围上限，并且同时使用降钾药物[见临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全患者

肝病患者禁忌使用Safyral [见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.4）]。中度肝功能不全女性的平均DRPS暴露水平约为正常肝功能女性的三倍。未对严重肝功能不全的女性进行Safyral治疗。

种族

在日本人和白人妇女中，DRSP或EE的药代动力学之间没有观察到临床上的显着差异[见临床药理学（ 12.3 ）]。

过量

尚无过量服用引起严重疾病的报道，包括儿童摄入。过量可能导致女性撤药出血和恶心。

DRSP是具有抗盐皮质激素特性的螺内酯类似物。过量时应监测血清中钾和钠的浓度以及代谢性酸中毒的迹象。

长期治疗长达12周后，耐受性良好的左旋叶酸钙剂量为17 mg /天（比Safyral的左旋叶酸钙剂量高37倍）。

内容描述

Safyral（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙片和左旋叶酸钙片）提供的口服避孕方案由28片薄膜包衣片剂组成，其中含有以下每种片剂所指定的活性成分：

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21片橙色药片，每片含有3毫克DRSP，0.03毫克EE作为βdexclclate和0.451毫克左旋叶酸钙

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7片淡橙色药片，每片含有0.451毫克左旋叶酸钙

橙色片剂中的非活性成分是乳糖一水合物NF，微晶纤维素NF，交联羧甲基纤维素钠NF，羟丙基纤维素USP，硬脂酸镁NF，羟丙甲纤维素USP，二氧化钛USP，滑石粉USP，聚乙二醇NF，氧化铁颜料，黄色NF和氧化铁颜料，红色NF。浅橙色薄膜衣片含有0.451毫克左旋叶酸钙。浅橙色片剂中的非活性成分为乳糖一水合物NF，微晶纤维素NF，交联羧甲基纤维素钠NF，羟丙基纤维素NF，硬脂酸镁NF，羟丙甲纤维素USP，二氧化钛USP，滑石粉USP，聚乙二醇NF和三氧化二铁颜料，黄色NF，和氧化铁颜料，红色NF。

屈螺酮（6R，7R，8R，9S，10R，13S，14S，15S，16S，17S）-1,3'，4'，6,6a，7,8,9,10,11,12,13，14 ，15,15a，16-十六氢-10,13-二甲基螺-[17H-二环丙烷-[6,7：15,16]环戊[a]菲-17,2'（5H）-呋喃] -3,5' （2H）-二酮）是合成的孕激素化合物，分子量为366.5，分子式为C 24 H 30 O 3 。

乙炔雌二醇（19-nor-17α-pregna1,3,5（10）-三烯-20-yne-3,17-二醇）是合成的雌激素化合物，分子量为296.4，分子式为C 20 H 24 O 2 。

左叶草酸钙（N- [4-[[（2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-5-甲基-4-氧-（6S）-哌啶基）甲基]氨基]苯甲酰基]- L-谷氨酸钙盐）是L-5-甲基四氢叶酸（L-5-甲基-THF）的合成钙盐，它是维生素B 9的代谢产物，分子量为497.5，分子式为C 20 H 23 CaN 7 O 6。

结构式如下：

Safyral-临床药理学

作用机理

COC主要通过抑制排卵来降低怀孕的风险。其他可能的机制可能包括抑制精子穿透的宫颈粘液变化和减少植入可能性的子宫内膜变化。

药效学

屈螺酮是具有抗盐皮质激素活性的螺内酯类似物。 Safyral中的雌激素是乙炔雌二醇（EE）。

Safyral没有进行具体的药效学研究。

两项研究评估了Safyral对血浆叶酸和红细胞（RBC）叶酸水平的影响。一项随机，双盲，主动控制，平行分组的研究比较了在单独使用YAZ的情况下，与单独使用YAZ相比，在3 mg DRSP / 0.02 mg EE（YAZ）+0.451 mg左美叶酸钙治疗24周期间血浆叶酸和RBC叶酸水平。美国人口。在用0.451 mg左旋叶酸钙或0.4 mg叶酸（等剂量至0.451 mg左旋叶酸钙）联合治疗3周后的24周内，评估了血浆叶酸，RBC叶酸和循环叶酸代谢产物的药效学作用。 mg DRSP / 0.03 mg EE（Yasmin），然后仅使用Yasmin进行20周开放标签治疗（消除阶段）。 [参见临床研究，（ 14.2 ）。]

药代动力学

Safyral和Yasmin在DRSP和EE方面具有生物等效性。

来自单一实体片剂的DRSP的绝对生物利用度约为76％。由于系统前结合和首过代谢，EE的绝对生物利用度约为40％。 Safyral是DRSP和EE的复合片剂，其绝对生物利用度是被β-葡聚糖作为包合物（分子包合物）稳定的，尚未进行评估。与通过游离类固醇给药相比，当通过β-葡聚糖包合物制剂给药时，EE的生物利用度相似。 Safyral给药后1-2小时内，DRSP和EE的血清浓度达到峰值。

DRSP的药代动力学与1-10 mg的单次剂量成正比。每天服用Yasmin后，在8天后观察到稳态DRSP浓度。多次注射Yasmin后，DRSP的血清C max和AUC（0-24h）值累积约2至3倍（见表2）。

对于EE，在治疗周期的后半段报告稳定状态。每天服用Yasmin后，EE的血清C max和AUC（0-24h）值会累积约1.5至2倍（见表2）。

左旋叶酸钙在结构上与维生素B 9的代谢产物L-5-甲基四氢叶酸（L-5-甲基-THF）相同。在正常营养条件下没有叶酸食品强化的人群中，平均基线浓度达到约15 nmol / L。口服左旋叶酸钙被吸收并被纳入人体叶酸池中。单次口服0.451 mg左旋叶酸钙后0.5-1.5小时内，血浆血浆峰值浓度约比基线高50 nmol / L。

摄入0.451 mg左旋叶酸钙后，血浆中总叶酸的稳态条件会在大约8–16周后达到，具体取决于基线水平。在红细胞中，由于约120天的长寿命，延迟了稳态的实现。