AirDuo Digihaler（吸入）

AirDuo Digihaler的适应症和用法

AirDuo®Digihaler™的患者年龄在12岁及以上的为表示治疗哮喘。 AirDuo Digihaler应该用于在长期哮喘控制药物没有被充分控制的患者，如吸入皮质类固醇或其疾病权证治疗开始与两个吸入皮质类固醇和长效β2肾上腺素能受体激动剂（LABA）。

使用限制：

不建议使用AirDuo Digihaler缓解急性支气管痉挛。

AirDuo Digihaler剂量和管理

重要管理说明

每天两次通过口吸途径对AirDuo Digihaler进行1次吸入（每天同一时间间隔约12个小时）。建议患者每次吸入后用水漱口，不要吞咽。

• AirDuo Digihaler不需要灌注。
• 请勿将AirDuo Digihaler与垫片或容积保持室一起使用。
• 请勿在其他路线上使用AirDuo Digihaler。
• 每24小时不要使用两次以上。不建议更频繁地给药或每天多次吸入（每天两次以上吸入一次），因为一些患者在沙美特罗剂量较高时更容易出现不良反应。
• 避免伴随使用其他长效β2肾上腺素能激动剂（LABAs的）的[见警告和注意事项（ 5.3 ， 5.11 ）]。

如果在两次给药之间出现哮喘症状，应服用吸入的短效β2-激动剂以立即缓解。

推荐用量

AirDuo Digihaler的推荐起始剂量基于哮喘的严重程度以及当前吸入的糖皮质激素的使用和强度。例如：

• 对于未服用吸入性糖皮质激素（ICS）（哮喘程度较轻）的患者：选择55/14 mcg（55 mcg氟替卡松丙酸酯和14 mcg沙美特罗），每天给药两次。
• 对于哮喘严重程度更高的患者，请使用更高的剂量：
  • 113/14 mcg（丙酸氟替卡松113 mcg和沙美特罗14 mcg），每天给药两次；要么
  • 每天两次，每次232/14 mcg（丙酸氟替卡松232 mcg和沙美特罗14 mcg）。
• 对于从另一种吸入皮质类固醇或组合产品改用AirDuo Digihaler的患者，请根据其强度选择AirDuo Digihaler的低剂量（55/14 mcg），中剂量（113/14 mcg）或高剂量（232/14 mcg）。以前吸入的皮质类固醇产品，或从联合产品中吸入的皮质类固醇的强度，以及疾病的严重程度。

在开始治疗后15分钟内，使用AirDuo Digihaler后可改善哮喘控制；不过，开始治疗后1周或更长时间可能无法获得最大收益。个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。对于在治疗2周后对起始剂量没有足够反应的患者，请考虑增加强度（以更高的强度替代）以可能进一步改善哮喘控制。 AirDuo Digihaler的最大推荐剂量为每天两次232/14 mcg。

如果以前有效的剂量方案不能充分改善哮喘控制，则应重新评估该治疗方案，并应考虑其他治疗选择（例如，以更高的强度替代当前的AirDuo Digihaler强度，增加其他控制疗法）。在达到哮喘稳定性之后，需要将滴定至最低有效剂量以减少不良反应的风险。

储存和清洁吸入器

• 将吸入器放在阴凉干燥的地方。
• 不需要日常维护。如果需要清洁吹口，请根据需要用干布或棉纸轻轻擦拭吹口。
• 切勿将吸入器的任何部分冲洗或放入水中。

剂量计数器和吸入器事件数据的存储

AirDuo Digihaler吸入器具有剂量计数器：

• 显示数字60（使用前）。
• 每次打开和关闭接口管时，剂量计数器都会倒数[请参阅患者咨询信息（17） 。

AirDuo Digihaler包含一个内置的电子模块，该模块可以检测，记录和存储有关吸入器事件的数据，包括吸​​气峰值流速（升/分钟），以传输到对吸入器事件进行分类的移动应用程序中。向患者给药丙酸氟替卡松和沙美特罗不需要使用该应用程序。没有证据表明使用该应用程序可改善临床结局，包括安全性和有效性[请参阅如何提供/存储和处理（16）]。

剂型和优势

吸入粉剂：AirDuo Digihaler是具有电子模块的吸入驱动型多剂量干粉吸入器（MDPI），用于口服吸入，其中55 mcg，113 mcg或232 mcg丙酸氟替卡松与14 mcg沙美特罗分别来自设备储存器和每次操作从咬嘴中分别递送49 mcg，100 mcg或202 mcg氟替卡松丙酸酯和12.75 mcg沙美特罗。 AirDuo Digihaler是带黄色帽子的白色吸入器，并装在带有干燥剂的密封箔袋中。 AirDuo Digihaler包含一个内置电子模块[请参阅供应/存储和处理方式（ 16.2 ）] 。

禁忌症

哮喘状态

AirDuo Digihaler在状态性哮喘或其他需要加强治疗的哮喘急性发作的主要治疗中是禁忌的[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

过敏症

AirDuo Digihaler禁止用于已知对牛奶蛋白有严重超敏反应或已证明对丙酸氟替卡松或任何赋形剂超敏的患者[见警告和注意事项（ 5.10 ）和说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

将LABA用作哮喘的单一疗法[不吸入皮质类固醇（ICS）]与哮喘相关死亡的风险增加相关[参见Salmeterol多中心哮喘研究试验（SMART）] 。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加儿童和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加[请参阅与哮喘相关的严重事件与吸入激素/长效β2 -肾上腺素能激动剂。

严重哮喘相关事件与吸入激素/长效β2 -肾上腺素能激动剂

进行了四项大型，为期26周，随机，盲法，主动控制的临床安全性临床试验，以评估将LABA与ICS固定剂量联合使用与单独ICS相比与哮喘患者单独使用ICS时发生严重哮喘相关事件的风险。三（3）个试验包括12岁及12岁以上的成人和青少年：1个试验比较了布地奈德/福莫特罗与布地奈德，1个试验比较了丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入剂与丙酸氟替卡松吸入，1个试验比较了糠酸莫米他松/福莫特罗与莫米松糠酸酯。第四项试验纳入了4至11岁的儿科受试者，并将丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉与丙酸氟替卡松吸入粉进行了比较。所有4项试验的主要安全终点是严重的哮喘相关事件（住院，插管，死亡）。盲目的裁决委员会确定事件是否与哮喘有关。

3项成人和青少年试验的设计排除风险系数为2.0，而儿科试验的设计排除风险系数为2.7。每个单独的试验均达到了预定的目标，并证明了ICS / LABA与ICS相比没有劣势。对这3项成人和青少年试验的荟萃分析显示，与单独使用ICS相比，ICS / LABA固定剂量联合用药可导致严重哮喘相关事件的风险显着增加（表1）。这些试验并非旨在排除与ICS相比使用ICS / LABA发生严重哮喘相关事件的所有风险。

表1.年龄在12岁及以上的哮喘患者中与哮喘相关的严重事件的Meta分析

ICS =吸入皮质类固醇； LABA =长效Beta 2-肾上腺素激动剂。

服用至少1剂研究药物的随机受试者。用于分析的计划的处理。

b使用Cox比例风险模型评估首次事件发生的时间，并通过3项试验中的每项对基线危害进行分层。

c在首次使用研究药物后的6个月内或在研究药物的最后日期后7天发生事件的受试者人数，以较晚的日期为准。受试者可以有一个或多个事件，但是只有第一个事件才被分析。一个单一的，独立的，独立的裁决委员会确定事件是否与哮喘有关。

儿科安全性试验包括6208名4至11岁的小儿患者，他们接受了ICS / LABA（丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉）或ICS（丙酸氟替卡松吸入粉）。在该试验中，接受ICS / LABA治疗的患者有27 / 3,107（0.9％），接受ICS治疗的患者有21 / 3,101（0.7％）有严重的哮喘相关事件。没有与哮喘相关的死亡或插管。根据预先确定的风险裕度（2.7），ICS / LABA与ICS相比，没有出现严重的与哮喘相关的事件的风险显着增加，首次事件发生的风险比估计为1.29（95％CI：0.73，2.27 ）。

沙美特罗多中心哮喘研究试验（SMART）

一项为期28周的美国安慰剂对照试验，比较了沙美特罗和安慰剂的安全性（均添加到常规哮喘治疗中），沙美特罗的接受治疗的受试者与哮喘相关的死亡增加（沙美特罗治疗的受试者为13 / 13,176，而沙美特尔为3 / 13,179；接受安慰剂治疗的受试者；相对风险：4.37 [95％CI：1.25，15.34]。 SMART中不需要使用后台ICS。与哮喘相关的死亡风险增加被认为是LABA单一疗法的一种类效应。

疾病恶化和急性发作

在哮喘迅速恶化或可能危及生命的发作期间，不应在患者中使用AirDuo Digihaler。尚未对患有急性恶化哮喘的受试者进行AirDuo Digihaler研究。在此设置中启动AirDuo Digihaler是不合适的。

据报道，在严重恶化或急性恶化的哮喘患者中开始使用沙美特罗（AirDuo Digihaler的成分）时，发生了严重的急性呼吸道事件，包括死亡。在大多数情况下，这些情况发生在患有严重哮喘的患者中（例如，具有皮质类固醇依赖史，肺功能低下，插管，机械通气，频繁住院，先前危及生命的急性哮喘急性发作的患者）和某些急性恶化的患者哮喘（例如，患者显著增加症状;越来越需要吸入短效β2受体激动剂;降低反应通常使用的药物;越来越需要全身皮质类固醇激素，最近急诊室就诊，恶化肺功能）。但是，这些事件也发生在少数哮喘较轻的患者中。从这些报告中无法确定沙美特罗是否促成了这些事件。

越来越多地使用吸入，短效β-激动剂2的是哮喘恶化的标记物。在这种情况下，患者需要立即重新评估并重新评估治疗方案，并特别考虑可能需要以更高的强度替代当前强度的AirDuo Digihaler，增加额外的吸入性糖皮质激素，或开始全身性糖皮质激素。患者每天两次AirDuo Digihaler吸入不应超过1次。

AirDuo Digihaler不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。吸入短效β激动剂2，不AirDuo Digihaler，应该用于缓解急性症状，如呼吸急促。当处方AirDuo Digihaler，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β-激动剂2（例如，沙丁胺醇），用于治疗急性症状，尽管经常每天两次使用AirDuo Digihaler的。

当AirDuo Digihaler开始治疗，患者谁一直在服用口服或吸入，短效定期测试2激动剂（例如，每日4次）应指示中止定期使用这些药物。

过度使用AirDuo Digihaler以及与其他长效Beta2-激动剂一起使用

AirDuo Digihaler的使用量不应超过建议的剂量，剂量不应超过建议的剂量，或与其他含有LABA的药物联合使用，否则可能会导致过量。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。使用AirDuo Digihaler的患者不应出于任何原因使用其他包含LABA的药物（例如沙美特罗，富马酸福莫特罗，酒石酸阿福特罗，茚达特罗）。

吸入糖皮质激素的局部作用

在临床试验中，丙酸氟替卡松和沙美特罗MDPI治疗的受试者发生了白色念珠菌在口腔和咽部局部感染的发展。当发生此类感染时，应在继续使用AirDuo Digihaler进行治疗的同时进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断使用AirDuo Digihaler的治疗。建议患者在吸入后用水漱口，而不要吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，在易感青少年或使用皮质类固醇的成年人中，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的患者，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或合并的静脉内免疫球蛋白（IVIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果呼吸道活动性或静止性肺结核感染患者，应谨慎使用吸入糖皮质激素。系统性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至吸入性皮质类固醇的患者需要特别护理，因为哮喘患者在从全身性皮质类固醇转移至全身性较差的吸入性皮质类固醇治疗期间和之后发生了肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前一直接受20 mg或更多的泼尼松（或其等效物）治疗的患者可能是最易感的，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管AirDuo Digihaler可以改善这些发作期间对哮喘症状的控制，但在推荐剂量下，其全身提供的皮质类固醇激素水平低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇激素的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带医学识别警告卡，表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

转移至AirDuo Digihaler后，应缓慢停用需要全身性皮质类固醇的患者，使其停止使用全身性皮质类固醇。在停用全身性皮质类固醇激素期间，应仔细监测肺功能（平均1秒的强迫呼气量[FEV 1 ]或早晨呼气高峰流量[AM PEF]），使用β激动剂和哮喘症状。除了监测哮喘的体征和症状外，还应观察患者肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到AirDuo Digihaler可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病（例如，鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎，嗜酸性疾病）。

从口服皮质类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，一些患者仍可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲倦，抑郁）。

皮质亢进和肾上腺抑制

丙酸氟替卡松是AirDuo Digihaler的一种成分，与治疗等效的泼尼松口服剂量相比，通常能以较少的HPA功能抑制作用来控制哮喘症状。由于丙酸氟替卡松可以吸收到循环系统中，并且在高剂量时具有全身活性，因此只有在不超过推荐剂量且将各个患者滴定至最低有效剂量的情况下，才能预期AirDuo Digihaler能够最大程度地降低HPA功能障碍。丙酸氟替卡松吸入气雾剂治疗4周后，显示丙酸氟替卡松血浆水平与对刺激皮质醇产生的抑制作用之间的关系。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医生在开具AirDuo Digihaler处方时应考虑这些信息。

由于吸入的糖皮质激素可能会大量全身吸收，因此应仔细观察接受AirDuo Digihaler治疗的患者是否有全身皮质激素作用的任何证据。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。

少数对这些效应敏感的患者可能会出现全身性皮质类固醇激素效应，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机）。如果发生此类影响，应按照减少系统性皮质类固醇和控制哮喘症状的公认程序缓慢减少AirDuo Digihaler。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

不建议与AirDuo Digihaler一起使用强力细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（例如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，keconconazole，telithromycin）与AirDuo Digihaler并用，因为不建议增加心血管不良反应且增加全身性皮质类固醇发生[见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

矛盾性支气管痉挛和上呼吸道症状

与其他吸入药物一样，AirDuo Digihaler会产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在服用丙酸氟替卡松/沙美特罗药物后发生支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗；吸入氟替卡松丙酸酯/沙美特罗药物应立即停药；并且应该建立替代疗法。吸入丙酸氟替卡松/沙美特罗药物的患者有喉痉挛，刺激或肿胀的上呼吸道症状，如喘鸣和窒息。

过敏反应，包括过敏反应

服用AirDuo Digihaler后可能立即发生过敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，低血压），包括过敏反应。有报告称，吸入其他含乳糖的粉状产品后，患有严重乳蛋白过敏的患者出现过敏反应。因此，患有严重牛奶蛋白过敏的患者不应使用AirDuo Digihaler [见禁忌症（ 4 ）]。

心血管和中枢神经系统的影响

过度的β-肾上腺素能刺激与癫痫发作，心绞痛，高血压或低血压，心动过速（最高200次/分钟），心律不齐，神经质，头痛，震颤，心慌，恶心，头昏，疲劳，不适和失眠有关[请参阅过量（ 10.2 ）]。因此，与所有含有拟交感神经胺的产品一样，AirDuo Digihaler在患有心血管疾病（尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压）的患者中应谨慎使用。

沙美特罗是AirDuo Digihaler的成分，可以通过脉搏率，血压和/或症状来衡量，在某些患者中产生临床上显着的心血管效应。尽管以推荐剂量给予沙美特罗后这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生心电图（ECG）变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段压低。这些发现的临床意义尚不清楚。大剂量吸入或口服沙美特罗（推荐剂量的12至20倍）与QTc间隔的临床显着延长有关，这可能会导致室性心律失常。据报导，过量吸入吸入拟交感神经药可导致死亡。

降低骨矿物质密度

长期服用含有吸入性皮质类固醇的产品，已观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD的微小变化的临床意义尚不清楚。对于具有降低骨矿物质含量的主要危险因素的患者，例如长期固定，骨质疏松症的家族病史或长期使用可减少骨量的药物（例如抗惊厥药，口服皮质类固醇），应进行监测并以既定的护理标准进行治疗。

对生长的影响

口服吸入的糖皮质激素，包括AirDuo Digihaler，在给小儿患者服用时可能会导致生长速度降低。定期监测接受AirDuo Digihaler的儿科患者的生长情况（例如，通过测压法）。为了使口服吸入的糖皮质激素（包括AirDuo Digihaler）的全身作用最小化，应将每位患者的剂量滴定至可有效控制其症状的最低剂量[请参阅剂量和用法（ 2 ），在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

青光眼和白内障

长期服用吸入性糖皮质激素，包括丙酸氟替卡松（AirDuo Digihaler的成分）后，患者中出现了青光眼，眼压升高和白内障的报道。因此，对于视力改变或有眼内压升高，青光眼和/或白内障病史的患者，应进行密切监测。

在一项为期3年的生存试验中，对658名患有COPD的受试者进行了评估，评估了使用其他丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉500/50，丙酸氟替卡松500 mcg，沙美特罗50 mcg或安慰剂对白内障或青光眼发展的影响。在基线以及第48、108和158周进行眼科检查。无法从该试验中得出有关白内障的结论，因为基线时白内障的高发率（61％至71％）导致接受其他丙戊酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉剂500/50治疗的受试者数量不足，并且可以进行评估试验结束时的白内障总数（n = 53）。新诊断的青光眼的其他丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉500/50的发生率为2％，丙酸氟替卡松为5％，沙美特罗为0％，安慰剂为2％。

嗜酸性疾病和Churg-Strauss综合征

在极少数情况下，吸入丙酸氟替卡松（AirDuo Digihaler的组成部分）的患者可能会出现全身性嗜酸细胞病。这些患者中有些具有与Churg-Strauss综合征相符的血管炎的临床特征，该病通常需要全身性皮质类固醇激素治疗。这些事件通常但并非总是与引入丙酸氟替卡松后减少和/或停用口服皮质类固醇激素疗法有关。在这种临床情况下，也有严重吸入性嗜酸性粒细胞增多的病例，其他吸入性糖皮质激素也有报道。医师应警惕患者的嗜酸性粒细胞增多，皮疹，肺部症状加重，心脏并发症和/或神经病变。尚未确定丙酸氟替卡松与这些潜在疾病之间的因果关系。

共存条件

像所有含有拟交感神经胺的药物一样，AirDuo Digihaler在抽搐障碍或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经胺反应异常的患者中应谨慎使用。相关的β2肾上腺素能受体兴奋剂沙丁胺醇，当静脉给药的剂量，据报道，会加重现有的糖尿病酮症酸中毒和。

低钾血症和高血糖症

β-肾上腺素能激动剂药物可能通过细胞内分流术在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用[见临床药理学（ 12.2 ）] 。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。在推荐剂量下，使用丙酸氟替卡松/沙美特罗多剂量干粉吸入器（以下简称AIRDUO RESPICLICK，以下称为丙酸氟替卡松/沙美特罗MDPI）进行临床试验时，很少见到血糖和/或血清钾的临床显着变化。

不良反应

使用LABA可能会导致以下结果：

• 严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 心血管和中枢神经系统的影响[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

• 白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 免疫抑制[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
• 儿科的生长效应[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]
• 青光眼和白内障[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

哮喘的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

AirDuo Digihaler的安全性已经通过对丙酸氟替卡松和沙美特罗MDPI进行了充分且严格控制的研究而确立。

在两项安慰剂对照的为期12周的临床研究中（试验1和2） [参见临床研究（ 14 ）]，每天接受两次ICS或ICS / LABA治疗的1,364名持续症状性哮喘的青少年患者和成年患者与任何安慰剂；丙酸氟替卡松MDPI 55 mcg，113 mcg或232 mcg（ARMONAIR RESPICLICK，以下简称丙酸氟替卡松MDPI）;或丙酸氟替卡松/沙美特罗MDPI 55/14 mcg，113/14 mcg或232/14 mcg。 60％的患者为女性，80％的患者为白人。丙酸氟替卡松和丙酸氟替卡松/沙美特罗MDPI治疗组的平均暴露时间为82至84天，而安慰剂组为75天。表2显示了合并试验1和2中最常见的不良反应发生率。

表2：在患有哮喘的受试者中丙酸氟替卡松/沙美特罗MDPI发生率≥3％，且比安慰剂更常见的不良反应（试验1和2）

*口腔念珠菌病包括口咽念珠菌病，口腔真菌感染和口咽真菌

与服用安慰剂的患者相比，丙酸氟替卡松/沙美特罗治疗的哮喘患者报告的其他不良反应先前未列出（发生率低于3％的患者以及三或更多的丙酸氟替卡松/沙美特罗治疗的患者）包括以下这些：

鼻窦炎，口咽痛，咽炎，头晕，流行性感冒，鼻炎过敏，呼吸道感染，鼻炎，鼻塞，腹痛上部，肌痛，四肢疼痛，消化不良，撕裂伤，皮炎接触和心。

长期安全研究。这是一项为期26周的开放标签研究，研究对象为674例先前接受过ICS治疗的患者，他们每天接受两次丙酸氟替卡松MDPI 113 mcg或232 mcg治疗；丙酸氟替卡松/沙美特罗MDPI 113/14 mcg或232/14 mcg;丙酸氟替卡松吸入气雾剂110 mcg或220 mcg;丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉（250/50 mcg），丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉（500/50 mcg）。不良反应的类型与安慰剂对照研究中报道的相似。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在批准后使用丙酸氟替卡松和/或沙美特罗时还发现了以下不良反应，无论适应症如何。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些事件的严重性，报告的频率或与丙酸氟替卡松和/或沙美特罗的因果关系或这些因素的组合，因此选择将这些事件包括在内。

心脏疾病：心律失常（包括心房纤颤，收缩期，室上性心动过速），室性心动过速。

内分泌失调：库欣氏综合症，库欣氏样特征，儿童/青少年生长速度降低，皮质激素过多。

眼部疾病：青光眼，视力模糊和中央性浆液性脉络膜视网膜病变。

胃肠道疾病：腹部疼痛，消化不良，口干症。

免疫系统疾病：立即和迟发型超敏反应（包括非常罕见的过敏反应）。严重的牛奶蛋白过敏患者极罕见的过敏反应。

感染和侵染：食管念珠菌病。

代谢和营养障碍：高血糖症，体重增加。

肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病：关节痛，抽筋，肌炎，骨质疏松症。

神经系统疾病：感觉异常，躁动不安。

精神疾病：躁动，攻击，抑郁。很少有行为改变，包括多动和烦躁，主要发生在儿童中。

生殖系统和乳房疾病：痛经。

呼吸系统，胸部和纵隔疾病：胸部充血；胸闷，呼吸困难面部和口咽部水肿，即时支气管痉挛；矛盾性支气管痉挛；气管炎;喘息喉痉挛，刺激或肿胀（如喘鸣或窒息）的上呼吸道症状的报告。

皮肤和皮下组织疾病：瘀斑，光性皮炎。

血管疾病：苍白。

药物相互作用

丙酸氟替卡松/沙美特罗MDPI已与其他药物，包括短效β2 -激动剂，和鼻内皮质类固醇，在患者常用与没有药物不良反应哮喘伴随使用[见临床药理学（ 12.2 ）]。尚未使用AirDuo Digihaler进行正式的药物相互作用试验。

细胞色素P450 3A4抑制剂

AirDuo Digihaler的单独成分丙酸氟替卡松和沙美特罗是CYP3A4的底物。不推荐将强效CYP3A4抑制剂（如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，keconconazole，telithromycin）与AirDuo Digihaler一起使用，因为可能会增加全身性皮质类固醇激素和增加的心血管不良反应。

利托那韦：丙酸氟替卡松：一项在健康受试者中与丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂进行的药物相互作用试验显示，利托那韦（一种强CYP3A4抑制剂）可显着增加血浆丙酸氟替卡松的暴露，从而导致血清皮质醇浓度显着降低[见临床药理学（ 12.3 ）） ] 。在上市后使用期间，有报道称接受丙酸氟替卡松和利托那韦的患者存在临床上显着的药物相互作用，导致全身性糖皮质激素作用，包括库欣综合征和肾上腺抑制。

酮康唑：丙酸氟替卡松：口服丙酸氟替卡松（1000 mcg）和酮康唑（200 mg每天一次）的共同给药导致血浆丙酸氟替卡松的暴露增加了1.9倍，曲线下的血浆皮质醇面积减少了45％（AUC）但对皮质醇的尿排泄没有影响。

沙美特罗：在一项针对20名健康受试者的药物相互作用试验中，吸入沙美特罗（每天两次50 mcg）和口服酮康唑（每天一次400毫克）共同给药7天导致沙美特罗的全身暴露量增加（AUC增加16倍，C最大增加1.4倍）。三（3）名受试者因beta 2激动剂副作用而退出治疗（2名QTc延长，1名心和窦性心动过速）。尽管对平均QTc无统计学影响，但与沙美特罗和安慰剂相比，沙美特罗和酮康唑的共同给药与QTc持续时间的增加更为频繁[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药

对于使用单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药治疗的患者，或在停用此类药物的两周内，应格外谨慎地使用AirDuo Digihaler，因为沙丁胺醇（AirDuo Digihaler的一种成分）对血管系统的作用可能会增强这些代理商。

β-肾上腺素受体阻断剂

β受体阻滞剂不仅可以阻断β受体激动剂的肺部作用，例如沙美特罗（AirDuo Digihaler的一种成分），而且还可能在哮喘患者中引起严重的支气管痉挛。因此，哮喘患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，对于这些患者，使用β-肾上腺素能阻断剂可能没有可接受的替代方法；可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

非钾利尿剂

使用非钾保留性利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能导致的ECG改变和/或低钾血症会被β-激动剂（例如沙特莫特（AirDuo Digihaler的一种成分））急剧恶化，尤其是当超过了推荐的β-激动剂剂量。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议同时使用AirDuo Digihaler和非保钾利尿剂。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无针对孕妇的AirDuo Digihaler或单独的单一产品丙酸氟替卡松和沙美特罗的随机临床研究。在孕妇中使用AirDuo Digihaler具有临床考虑因素[请参见临床注意事项] 。丙酸氟替卡松和沙美特罗以及个别成分的结合可进行动物繁殖研究。在动物中，观察到大鼠，小鼠和兔子中皮质类固醇的致畸性，胎儿体重减轻和/或骨骼变化降低，皮下注射孕产妇丙酸氟替卡松的毒性剂量小于人类建议的每日最大吸入剂量（MRHDID）。 mcg / m 2基准[参见数据] 。但是，通过吸入大鼠丙酸氟替卡松可降低胎儿体重，但以mcg / m 2为基础的母体毒性剂量低于MRHDID时，不会引起致畸作用[见数据] 。口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿类动物更容易受到皮质类固醇激素的致畸作用。对孕兔口服沙美特罗可产生β-肾上腺素受体刺激的致畸性，其母体剂量约为MRHDID的mcg / m 2的700倍。当通过口服途径给予沙美特罗以实现高全身暴露时，这些不良反应通常发生在MRHDID的大数倍处。口服沙美特罗剂量约为MRHDID的420倍时，不会发生任何此类作用[参见数据] 。

所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计风险未知。 In the US general population, the estimated risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively.

临床注意事项

Disease‑Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk

In women with poorly or moderately controlled asthma, there is an increased risk of several perinatal adverse outcomes such as preeclampsia in the mother and prematurity, low birth weight, and small for gestational age in the neonate. Pregnant women with asthma should be closely monitored and medication adjusted as necessary to maintain optimal asthma control.

数据

动物资料

Fluticasone Propionate and Salmeterol: In an embryo/fetal development study with pregnant rats that received the combination of subcutaneous administration of fluticasone propionate and oral administration of salmeterol at doses of 0/1000, 30/0, 10/100, 30/1000, and 100/10,000 mcg/kg/day (as fluticasone propionate/salmeterol) during the period of organogenesis, findings were generally consistent with the individual monoproducts and there was no exacerbation of expected fetal effects. Omphalocele, increased embryo/fetal deaths, decreased body weight, and skeletal variations were observed in rat fetuses, in the presence of maternal toxicity, when combining fluticasone propionate at a dose approximately 2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 100 mcg/kg/day) and a dose of salmeterol at approximately 3500 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day). The rat no observed adverse effect level (NOAEL) was observed when combining fluticasone propionate at a dose 0.6 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 30 mcg/kg/day) and a dose of salmeterol at approximately 350 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 1000 mcg/kg/day).

In an embryo/fetal development study with pregnant mice that received the combination of subcutaneous administration of fluticasone propionate and oral administration of salmeterol at doses of 0/1400, 40/0, 10/200, 40/1400, or 150/10,000 mcg/kg/day (as fluticasone propionate/salmeterol) during the period of organogenesis, findings were generally consistent with the individual monoproducts and there was no exacerbation of expected fetal effects. Cleft palate, fetal death, increased implantation loss, and delayed ossification were observed in mouse fetuses when combining fluticasone propionate at a dose approximately 1.4 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 150 mcg/kg/day) and salmeterol at a dose approximately 1470 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day). No developmental toxicity was observed at combination doses of fluticasone propionate up to approximately 0.8 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 40 mcg/kg) and doses of salmeterol up to approximately 420 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 1400 mcg/kg).

Fluticasone Propionate: In embryo/fetal development studies with pregnant rats and mice dosed by the subcutaneous route throughout the period of organogenesis, fluticasone propionate was teratogenic in both species. Omphalocele, decreased body weight, and skeletal variations were observed in rat fetuses, in the presence of maternal toxicity, at a dose approximately 2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 100 mcg/kg/day). The rat NOAEL was observed at approximately 0.6 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 30 mcg/kg/day). Cleft palate and fetal skeletal variations were observed in mouse fetuses at a dose approximately 0.5 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 45 mcg/kg/day). The mouse NOAEL was observed with a dose approximately 0.16 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 15 mcg/kg/day).

In an embryo/fetal development study with pregnant rats dosed by the inhalation route throughout the period of organogenesis, fluticasone propionate produced decreased fetal body weights and skeletal variations, in the presence of maternal toxicity, at a dose approximately 0.5 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal inhalation dose of 25.7 mcg/kg/day); however, there was no evidence of teratogenicity. The NOAEL was observed with a dose approximately 0.1 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal inhalation dose of 5.5 mcg/kg/day).

In an embryo/fetal development study in pregnant rabbits that were dosed by the subcutaneous route throughout organogenesis, fluticasone propionate produced reductions of fetal body weights, in the presence of maternal toxicity at doses approximately 0.02 times the MRHDID and higher (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 0.57 mcg/kg/day). Teratogenicity was evident based upon a finding of cleft palate for 1 fetus at a dose approximately 0.2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 4 mcg/kg/day). The NOAEL was observed in rabbit fetuses with a dose approximately 0.004 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 0.08 mcg/kg/day).

In a pre- and post-natal development study in pregnant rats dosed by the subcutaneous route from late gestation through delivery and lactation (Gestation Day 17 to Postpartum Day 22), fluticasone propionate was not associated with decreases in pup body weight, and had no effects on developmental landmarks, learning, memory, reflexes, or fertility at doses up to approximate equivalence to the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with maternal subcutaneous doses up to 50 mcg/kg/day).

Fluticasone propionate crossed the placenta following subcutaneous administration to mice and rats and oral administration to rabbits.

Salmeterol: In three embryo/fetal development studies, pregnant rabbits received oral administration of salmeterol at doses ranging from 100 to 10,000 mcg/kg/day during the period of organogenesis. In pregnant Dutch rabbits administered salmeterol doses approximately 700 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal oral doses of 1000 mcg/kg/day and higher), fetal toxic effects were observed characteristically resulting from beta‑adrenoceptor stimulation. These included precocious eyelid openings, cleft palate, sternebral fusion, limb and paw flexures, and delayed ossification of the frontal cranial bones. No such effects occurred at a salmeterol dose approximately 420 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 600 mcg/kg/day). New Zealand White rabbits were less sensitive since only delayed ossification of the frontal cranial bones was seen at a salmeterol dose approximately 7,000 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day).

In two embryo/fetal development studies, pregnant rats received salmeterol by oral administration at doses ranging from 100 to 10,000 mcg/kg/day during the period of organogenesis. Salmeterol produced no maternal toxicity or embryo/fetal effects at doses up to 3500 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal oral doses up to 10,000 mcg/kg/day).

In a peri-and post-natal development study in pregnant rats dosed by the oral route from late gestation through delivery and lactation, salmeterol at a dose 3500 times the MRHDID (on mcg/m 2 basis with a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day) was fetotoxic and decreased the fertility of survivors.

Salmeterol xinafoate crossed the placenta following oral administration to mice and rats.

哺乳期

风险摘要

There are no available data on the presence of fluticasone propionate or salmeterol in human milk, the effects on the breastfed child, or the effects on milk production. Other corticosteroids have been detected in human milk. However, fluticasone propionate and salmeterol concentrations in plasma after inhaled therapeutic doses are low and therefore concentrations in human breast milk are likely to be correspondingly low [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for AirDuo Digihaler and any potential adverse effects on the breastfed child from AirDuo Digihaler or from the underlying maternal condition.

数据

动物资料

Subcutaneous administration of tritiated fluticasone propionate at a dose in lactating rats approximately 0.2 times the MRHDID for adults (on a mcg/m 2 basis) resulted in measurable levels in milk. Oral administration of salmeterol at a dose in lactating rats approximately 2900 times the MRHDID for adults (on a mcg/m 2 basis) resulted in measurable levels in milk.

儿科用

The safety and effectiveness of AirDuo Digihaler in the treatment of asthma in pediatric patients aged 12 years and older whose asthma (1) is inadequately controlled on a long term asthma control medication or (2) warrants initiation of treatment with both an ICS and a LABA has been established. Use of AirDuo Digihaler for this indication was supported by evidence from two adequate and well-controlled trials in pediatric patients 12 years old and older with persistent symptomatic asthma despite ICS or ICS/LABA therapy (Trials 1 and 2) [see Clinical Studies ( 14 )]. In these trials, 58 adolescents received fluticasone propionate/salmeterol MDPI one inhalation twice daily.

The safety and effectiveness of AirDuo Digihaler in pediatric patients below the age of 12 years have not been established.

Inhaled corticosteroids, including fluticasone propionate, a component of AirDuo Digihaler, may cause a reduction in growth velocity in adolescents [see Warning and Precautions ( 5.13 )] . The growth of pediatric patients receiving ICS, including AirDuo Digihaler, should be monitored.

If an adolescent on any corticosteroid appears to have growth suppression, the possibility that he/she is particularly sensitive to this effect of corticosteroids should be considered. In such patients, the potential growth effects of prolonged ICS treatment should be weighed against the clinical benefits obtained. To minimize the systemic effects of ICS, including AirDuo Digihaler, each patient should be titrated to the lowest strength that effectively controls his/her asthma [se