萨姆斯卡的适应症和用法

Samsca®指示用于临床显著血容量过多和euvolemic低钠血症（血清钠<125毫当量/升或更小标记的低钠血症是对症和抵制与流体限制校正），包括患有心脏衰竭和抗利尿激素综合征（治疗SIADH）。

重要限制

需要紧急增加血清钠以预防或治疗严重神经系统症状的干预措施的患者，不应使用Samsca治疗。

尚无证据表明，使用Samsca提高血清钠含量可为患者带来症状改善。

萨姆斯卡剂量和管理

成人常用剂量

患者应在医院中进行治疗的开始和重新开始，以评估治疗反应，并且因为过低的低钠血症纠正会导致渗透性脱髓鞘，导致构音障碍，变，吞咽困难，嗜睡，情感改变，痉挛性四肢瘫痪，癫痫发作，昏迷和死亡。

萨姆斯卡（Samsca）的通常起始剂量是每天15 mg，不考虑进餐。至少24小时后，应将剂量增加到每天一次30 mg，每天最多增加一次60 mg，以达到所需的血清钠水平。不要将Samsca服用超过30天，以最大程度地减少肝损伤的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

在开始和滴定过程中，经常监测血清电解质和体积的变化。在治疗的前24小时内避免液体限制。应建议接受Samsca的患者应根据口渴继续摄入体液[见警告和注意事项（5.1） ]。

戒毒

从Samsca停用后，应建议患者恢复体液限制，并应监测血清钠和血容量状态的变化。

与CYP 3A抑制剂，CYP 3A诱导剂和P-gp抑制剂共同给药

CYP 3A抑制剂

Tolvaptan由CYP 3A代谢，与强效CYP 3A抑制剂一起使用会导致暴露显着增加（5倍） [见禁忌症（4.4） ] 。尚未评估中度CYP 3A抑制剂对托伐普坦暴露的影响。避免与Samsca和中度CYP 3A抑制剂共同给药[见警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7.1） ]。

CYP 3A诱导剂

Samsca与强效CYP 3A诱导剂（例如，利福平）的共同给药可使托伐普坦的血浆浓度降低85％。因此，在推荐剂量下可能无法观察到Samsca的预期临床效果。应监测患者反应并相应调整剂量[见警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7.1） ]。

P-gp抑制剂

托伐普坦是P-gp的底物。 Samsca与P-gp抑制剂（例如环孢素）的共同给药可能需要降低Samsca的剂量[见警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7.1） ]。

剂型和优势

Samsca（托伐普坦）有15毫克和30毫克片剂[请参阅如何提供/储存和处理（16） ]。

禁忌症

萨姆斯卡（Samsca）在以下情况下禁用：

迫切需要急性增加血清钠

在迫切需要急剧提高血清钠的情况下，尚未对Samsca进行过研究。

患者无法感知或适当响应口渴

无法自动调节体液平衡的患者患血清钠，血钠过多和血容量不足的过快校正的风险大大增加。

低血容量性低钠血症

与血容量不足恶化相关的风险（包括低血压和肾衰竭等并发症）超过了可能的收益。

强CYP 3A抑制剂的同时使用

酮康唑200毫克与托伐普坦一起使用可使托伐普坦的暴露量增加5倍。预期更大剂量会使托伐普坦的暴露量产生更大的增加。没有足够的经验来确定所需的剂量调整，以允许托伐普坦与强CYP 3A抑制剂（例如克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那韦，奈法唑酮和替利罗霉素）安全使用。

无尿患者

对于无法排尿的患者，无法预期会有临床益处。

过敏症

Samsca禁用于对托伐普坦或产品的任何成分过敏的患者（例如过敏性休克，全身皮疹[见不良反应（6.2） ]。

警告和注意事项

血清钠的过快校正会导致严重的神经后遗症（见盒装警告）

渗透性脱髓鞘综合征是与过快纠正低钠血症（例如，> 12 mEq / L / 24小时）相关的风险。渗透性脱髓鞘导致构音障碍，变，吞咽困难，嗜睡，情感变化，痉挛性四肢瘫痪，癫痫发作，昏迷或死亡。在易感患者中，包括严重营养不良，酒精中毒或晚期肝病患者，建议更慢的矫正率。在对照临床试验中，以每天一次15 mg的滴定剂量开始施用托伐普坦，在7％的血清钠<130 mEq / L的托伐普坦治疗的受试者中，血清钠的增加大于8 mEq / L，约为8小时和2％在24小时内的增加幅度大于12 mEq / L。血清钠<130 mEq / L的接受安慰剂治疗的受试者中约有1％在8小时内升高大于8 mEq / L，没有患者升高到12 mEq / L / 24小时。据报道与Samsca疗法有关的渗透性脱髓鞘综合征[见不良反应（6.2） ]。应该监测接受Samsca治疗的患者的血钠浓度和神经系统状况，尤其是在开始和滴定后。患有SIADH或基线血清钠浓度非常低的受试者可能会更迅速地校正血清钠。对于接受Samsca的患者，其血清钠的升高太快，中断或中断Samsca的治疗，并考虑给予低渗液体。在使用Samsca治疗的前24小时内，液体限制可能会增加血清钠过快校正的可能性，通常应避免这种情况。利尿剂的共同给药也会增加血清钠校正过快的风险，因此此类患者应接受血清钠的密切监测。

肝损伤

萨姆斯卡（Samsca）可能导致严重的甚至潜在的致命肝损伤。在对常染色体显性多囊肾病患者进行长期服用托伐普坦的安慰剂对照和开放标签扩展研究中，观察到托伐普坦引起的严重肝损伤病例。与安慰剂（5/484或1.0％）相比，托伐普坦（42/958或4.4％）引起的ALT发生率高出正常上限的三倍。通常在开始使用托伐普坦后3个月开始观察到严重的肝损伤病例，尽管ALT升高发生在3个月之前。

有可能表明肝脏受伤的症状的患者，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿黑或黄疸，应停止使用Samsca治疗。

将Samsca的治疗时间限制为30天。避免在患有潜在肝病（包括肝硬化）的患者中使用，因为从肝损伤中恢复的能力可能受到损害[请参阅不良反应（6.1） ] 。

脱水和血容量不足

萨姆斯卡（Samsca）疗法可引起丰富的水肿，通常被液体摄入部分抵消。可能会发生脱水和血容量不足，特别是在接受利尿剂或体液受限的潜在体量减少的患者中。在多剂量安慰剂对照试验中，607例低钠血症患者接受托伐普坦治疗，托伐普坦的脱水发生率为3.3％，而安慰剂治疗的患者发生脱水的发生率为1.5％。在接受Samsca治疗的患者中，如果出现明显的血容量不足的体征或症状，则应中断或停止Samsca治疗，并通过认真管理生命体征，体液平衡和电解质来提供支持治疗。在使用Samsca进行治疗期间出现体液限制可能会增加脱水和血容量不足的风险。接受Samsca的患者应根据口渴继续摄入液体。

与高渗盐水共同给药

不建议与高渗盐水同时使用。

药物相互作用

其他影响托伐普坦暴露的药物

CYP 3A抑制剂

托伐普坦是CYP 3A的底物。 CYP 3A抑制剂可导致托伐普坦浓度显着增加[见剂量和给药方法（2.3） ，药物相互作用（7.1） ]。不要将Samsca与CYP 3A的强抑制剂一起使用[见禁忌症（4.4） ]，并避免与中度CYP 3A抑制剂同时使用。

CYP 3A诱导剂

避免将CYP 3A诱导剂（例如利福平，利福布汀，利福喷丁，巴比妥酸盐，苯妥英，卡马西平，圣约翰草）与Samsca并用，因为这可能导致托伐普坦的血浆浓度降低和Samsca治疗的有效性降低。如果与CYP 3A诱导剂共同给药，可能需要增加Samsca的剂量[见剂量和给药方法（2.3） ，药物相互作用（7.1） ]。

P-gp抑制剂

当Samsca与P-gp抑制剂（例如环孢霉素）共同给药时，可能必须降低Samsca的剂量[参见剂量和用法（2.3） ，药物相互作用（7.1） ]。

高钾血症或增加血清钾的药物

托伐普坦的治疗与细胞外液量的急剧减少有关，这可能导致血清钾增加。在托伐普坦治疗后，对于血清钾> 5 mEq / L的患者以及正在接受已知会增加血清钾水平的药物的患者，应监测血清钾水平。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良事件信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

在多剂量，安慰剂对照试验中，Samsca治疗了607名低钠血症患者（血清钠<135 mEq / L）。这些患者的平均年龄为62岁。 70％的患者为男性，而82％为白种人。接受托伐普坦治疗的一百八十九（189）名患者的血钠<130 mEq / L，有52名患者的血钠<125 mEq / L。低钠血症归因于肝硬化17％，心力衰竭68％和SIADH / other 16％。这些患者中，有223名接受了推荐的剂量滴定治疗（根据需要将15 mg滴定至60 mg以增加血清钠）。

总体而言，在开放标签或安慰剂对照的临床试验中，已有4,000多例患者接受了口服托伐普坦的口服治疗。这些患者中约有650名患有低钠血症；这些低钠血症患者中约有219名接受托伐普坦治疗6个月或更长时间。

在两项30天的双盲，安慰剂对照低钠血症试验中，出现了最常见的不良反应（发生率比安慰剂高5％），其中托伐普坦以滴定剂量（每天15毫克至60毫克）给药，口干，乏力，便秘，尿频或多尿和高血糖症。在这些试验中，接受托伐普坦治疗的患者中有10％（23/223）因不良事件而中止治疗，而接受安慰剂治疗的患者为12％（26/220）；在托伐普坦治疗的患者中，没有发生导致终止试验药物的不良反应，发生率> 1％。

表1列出了在接受托伐普坦治疗的低钠血症患者（血清钠<135 mEq / L）中报告的不良反应，并且在两个30天，双盲，安慰剂对照的患者中，不良反应的发生率至少比安慰剂治疗的患者高2％审判。在这些研究中，有223名患者暴露于托伐普坦（起始剂量为15 mg，根据需要滴定至30和60 mg以增加血清钠）。在这些试验中，导致死亡的不良事件在托伐普坦治疗的患者中为6％，在安慰剂治疗的患者中为6％。

在患有低钠血症（N = 475，血清钠<135 mEq / L）的亚组中，参加了一项双盲，安慰剂对照试验（平均治疗时间为9个月）的心力衰竭加重患者，以下不良反应为托伐普坦治疗的患者发生的反应比安慰剂至少高2％：死亡率（托伐普坦42％，安慰剂38％），恶心（托伐普坦21％，安慰剂16％），口渴（托伐普坦12％，安慰剂2％） ，口干（7％托伐普坦，2％安慰剂）和多尿或尿频（4％托伐普坦，1％安慰剂）。

肝硬化患者的胃肠道出血

在低钠血症试验中，接受托伐普坦治疗的肝硬化患者中，有63例（10％）托伐普坦治疗的患者中有6例发生胃肠道出血，而57例（2％）安慰剂治疗的患者中有1例发生胃肠道出血。

以下不良反应发生在接受Samsca治疗的低钠血症患者中，<2％，并且在双盲安慰剂对照试验（N = 607托伐普坦； N = 518安慰剂）中的发生率高于安慰剂，或在<2％的患者中发生以下不良反应低钠血症患者的非对照试验（N = 111），标签上其他地方未提及。

血液和淋巴系统疾病：弥散性血管内凝血

心脏疾病：心内血栓，心室纤颤

调查：凝血酶原时间延长

胃肠道疾病：缺血性结肠炎

代谢和营养障碍：糖尿病酮症酸中毒

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解

神经系统：脑血管意外

肾和泌尿系统疾病：尿道出血

生殖系统和乳房疾病（女性）：阴道出血

呼吸，胸和纵隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭

血管疾病：深静脉血栓形成

上市后经验

在批准使用Samsca的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

神经科：渗透性脱髓鞘综合征

调查：高钠血症

去除过量的游离水会增加血清渗透压和血清钠浓度。所有接受托伐普坦治疗的患者，尤其是血清钠水平恢复正常的患者，应继续接受监测以确保血清钠保持在正常范围内。如果观察到高钠血症，则管理可能包括降低剂量或中断托伐普坦治疗，以及改变自由饮水量或输注量。在低钠血症患者的临床试验中，据报道高钠血症是一种不良事件，接受托伐普坦的患者为0.7％，而接受安慰剂的患者为0.6％。实验室值的分析表明，接受托伐普坦的患者发生高钠血症的发生率为1.7％，而接受安慰剂的患者为0.8％。

免疫系统疾病：过敏性反应，包括过敏性休克和皮疹普遍存在[参见禁忌症（4.6） ]。

药物相互作用

药物对托伐普坦的影响

酮康唑和其他强效CYP 3A抑制剂

Samsca主要通过CYP 3A代谢。酮康唑是CYP 3A的强抑制剂，也是P-gp的抑制剂。每天200 mg的Samsca和酮康唑的共同给药导致托伐普坦暴露量增加5倍。预计每天最高剂量的Samsca与400 mg酮康唑或其他强效CYP 3A抑制剂共同给药（例如克拉霉素，伊曲康唑，替利洛霉素，沙奎那韦，奈非那韦，利托那韦和奈法唑酮）会导致托伐普坦的更大增加接触。因此，Samsca和强CYP 3A抑制剂不应同时给药[见剂量和用法（2.3）和禁忌症（4.4） ]。

中度CYP 3A抑制剂

尚未评估中度CYP 3A抑制剂（例如红霉素，氟康唑，阿瑞匹坦，地尔硫卓和维拉帕米）对共同给药托伐普坦的暴露的影响。当Samsca与中度CYP 3A抑制剂共同给药时，预计对tolvaptan的暴露会大量增加。因此，一般应避免将Samsca与中度CYP3A抑制剂并用[见剂量和用法（2.3）和警告和注意事项（5.5） ]。

葡萄柚汁

葡萄柚汁和Samsca并用会导致托伐普坦的暴露增加1.8倍[参见剂量和用法（2.3）和警告和注意事项（5.5） ]。

P-gp抑制剂

根据临床反应，可能需要在同时用P-gp抑制剂（例如环孢霉素）治疗的患者中降低Samsca的剂量[参见剂量和给药方法（2.3）和警告和注意事项（5.5） ]。

利福平和其他CYP 3A诱导剂

利福平是CYP 3A和P-gp的诱导剂。利福平和Samsca的共同给药可将托伐普坦的暴露减少85％。因此，在常规剂量的萨姆斯卡剂量水平下，可能无法观察到在利福平和其他诱导剂（例如，利福布汀，利福喷丁，巴比妥酸盐，苯妥英，卡马西平和圣约翰草）存在下萨姆斯卡的预期临床效果。可能需要增加Samsca的剂量[剂量和用法（2.3）和警告和注意事项（5.5） ] 。

洛伐他汀，地高辛，速尿和氢氯噻嗪

洛伐他汀，地高辛，速尿和氢氯噻嗪与Samsca的共同给药对托伐普坦的暴露没有临床相关影响。

托伐普坦对其他药物的影响

地高辛

地高辛是P-gp底物。 Samsca与地高辛的共同给药可使地高辛的AUC升高20％，Cmax升高30％。

华法林，胺碘酮，呋塞米和氢氯噻嗪

托伐普坦的共同给药似乎不会在临床上显着改变华法林，呋塞米，氢氯噻嗪或胺碘酮（或其活性代谢物，去乙基胺碘酮）的药代动力学。

洛伐他汀

Samsca是CYP 3A的弱抑制剂。洛伐他汀和Samsca的共同给药使洛伐他汀及其活性代谢物洛伐他汀-β羟酸的暴露分别增加1.4和1.3倍。这不是临床相关的变化。

药效相互作用

与呋塞米或氢氯噻嗪相比，托伐普坦产生的24小时尿量/排泄率更高。托伐普坦与速尿或氢氯噻嗪的同时给药导致24小时尿液体积/排泄速率与单独服用托伐普坦后的速率相似。

尽管未进行具体的相互作用研究，但在临床研究中，托伐普坦与β受体阻滞剂，血管紧张素受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂和钾保留利尿剂同时使用。当托伐普坦与血管紧张素受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂和保钾利尿剂合用时，高钾血症的不良反应比安慰剂组高约1-2％。药物治疗期间应监测血清钾水平。

作为V 2受体拮抗剂，托伐普坦可能会干扰去氨加压素（dDAVP）的V 2激动剂活性。在患有轻度Von Willebrand（vW）疾病的男性受试者中，口服托伐普坦2小时后静脉输注dDAVP不会产生预期的vW因子抗原或因子VIII活性增加。不建议与V 2-激动剂一起使用Samsca。

在特定人群中的使用

无需根据年龄，性别，种族或心脏功能来调整剂量[请参见临床药理学（12.3） ]。

怀孕

怀孕类别C。

尚无对孕妇使用Samsca的充分且控制良好的研究。在动物研究中，发生了c裂，近视，小眼症，骨骼畸形，胎儿体重下降，胎儿骨化延迟和胚胎死亡。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Samsca。

在胚胎胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生过程中接受口服托伐普坦治疗。大鼠接受托伐普坦的最大推荐人剂量（MRHD）的2到162倍（以体表面积计）。胎儿体重减少和胎儿骨化延迟是MRHD的162倍。在MRHD的16倍和162倍时，发生了母体毒性的迹象（体重增加和食物消耗减少）。当怀孕的兔子接受口服托伐普坦的剂量是MRHD的32到324倍时（以体表面积计），所有剂量的母体体重增加和食物消耗都会减少，中，高剂量时流产增加（大约97和90倍）。 MRHD的324倍）。在MRHD的324倍时，胚胎-胎儿死亡，胎儿小眼炎，睁开的眼睑，left裂，近视和骨骼畸形的发生率增加[参见非临床毒理学（13.3） ]。

人工与分娩

萨姆斯卡对人类分娩和分娩的影响尚不清楚。

护理母亲

不知道Samsca是否会排泄到人乳中。托伐普坦被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。由于许多药物会从人乳中排泄出来，并且由于萨姆斯卡（Samsca）哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑到萨姆斯卡（Samsca）对母亲的重要性，决定停止哺乳或萨姆斯卡（Samsca）。

儿科用

尚无Samsca在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在临床研究中，接受Samsca治疗的低钠血症患者总数中，有42％年龄在65岁以上，而19％年龄在75岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。年龄增加对托伐普坦血浆浓度没有影响。

在肝功能不全患者中使用

中度和重度肝功能损害在临床上不影响托伐普坦的暴露。患有潜在肝病的患者应避免使用托伐普坦。

用于肾功能不全的患者

无需根据肾功能调整剂量。没有CrCl <10 mL / min的患者的临床试验数据，并且由于在非常低的肾功能水平下对血清钠水平的药物作用可能会消失，因此不建议在CrCl <10 mL / min的患者中使用。对于无尿患者，预计不会有任何益处[参见禁忌症（4.5）和临床药理学（12.3） ] 。

用于充血性心力衰竭患者

临床上并未增加充血性心力衰竭患者对托伐普坦的暴露。无需调整剂量。

过量

在健康受试者的研究中，耐受高达480 mg的单次口服剂量和每天持续5天的高达300 mg的多次剂量。没有针对托伐普坦中毒的特定解毒剂。可以预料的是，急性过量的体征和症状可能具有过度的药理作用：血清钠浓度升高，多尿，口渴和脱水/血容量不足。

大鼠和狗中托伐普坦的口服LD 50 > 2000 mg / kg。在单次口服剂量2000 mg / kg（最大可行剂量）后，在大鼠或狗中未观察到死亡率。 2000 mg / kg的单次口服剂量对小鼠具有致死性，受影响小鼠的毒性症状包括运动能力下降，步态蹒跚，震颤和体温过低。

如果发生过量，估计中毒的严重程度是重要的第一步。应当获得过量药物的详尽历史记录和详细信息，并应进行身体检查。应考虑多种药物参与的可能性。

治疗应包括对症和支持治疗，并根据需要进行呼吸，心电图和血压监测以及水/电解质补充剂。预期会出现大量和长期的水肿，如果不与口服液体摄入相匹配，应以静脉低渗液体代替，同时密切监测电解质和液体平衡。

心电图监测应立即开始并继续，直到心电图参数在正常范围内。透析可能对去除托伐普坦无效，因为它对人血浆蛋白的结合亲和力高（> 99％）。应当继续进行密切的医学监督和监视，直到患者康复为止。

萨姆斯卡描述

托伐普坦是（±）-4' - 〔（7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H- -1-苯并吖庚因-1-基）羰基] - Ø-tolu-米-toluidide 。经验式为C 26 H 25 ClN 2 O 3。分子量为448.94。化学结构为：

口服Samsca片剂含15毫克或30毫克托伐普坦。非活性成分包括玉米淀粉，羟丙基纤维素，乳糖一水合物，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁和微晶纤维素，以及FD＆C蓝色2号铝色淀作为着色剂。

Samsca-临床药理学

作用机理

托伐普坦是一种选择性的加压素V 2受体拮抗剂，对V 2受体的亲和力是天然精氨酸加压素（AVP）的1.8倍。托伐普坦对V 2-受体的亲和力是对V 1a-受体的29倍。口服时，15至60 mg的托伐普坦可拮抗血管加压素的作用，并导致尿液排泄量增加，从而导致游离水清除率升高（渗出），尿液渗透压降低以及血清钠含量增加。浓度。钠和钾的尿排泄量和血浆钾浓度没有明显变化。与托伐普坦相比，托伐普坦代谢产物对人V 2受体没有或具有弱的拮抗活性。

托伐普坦给药后，天然AVP的血浆浓度可能会增加（平均2-9 pg / mL）。

药效学

在接受单剂​​量Samsca 60 mg的健康受试者中，水族和钠增加效应的发作在给药后2至4小时内发生。服药后4至8小时，血清钠增加约6 mEq，尿排泄速度增加约9 mL / min，达到峰值。因此，药理活性落后于托伐普坦的血浆浓度。给药后24小时，对血清钠的峰值作用大约维持60％，但此时的尿排泄率不再升高。剂量超过60毫克托伐普坦的剂量不会进一步增加水渗或血清钠。推荐的托伐普坦在每日一次15至60毫克的推荐剂量范围内的作用似乎仅限于水凝作用，并导致钠浓度增加。

在平行，双盲（针对托伐普坦和安慰剂），安慰剂和阳性对照多剂量研究托伐普坦对QTc间隔的影响中，将172名健康受试者随机分为托伐普坦30 mg，托伐普坦300 mg，安慰剂或莫西沙星400毫克，每天一次。在30 mg和300 mg剂量下，在第1天和第5天均未检测到托伐普坦对QTc间隔的显着影响。在300 mg剂量下，托伐普坦的血浆峰值浓度约比其后的峰值浓度高4倍。 30 mg剂量。在第1天服药后2小时，莫西沙星使QT间隔延长了12 ms，在第5天服药后1小时，莫西沙星使QT间隔增加了17 ms，这表明该研究被适当设计并进行，以检测托伐普坦对QT间隔的影响，当下。

药代动力学

在健康受试者中，已经检查了托伐普坦在单次剂量至480 mg和多次剂量至每天300 mg后的药代动力学。曲线下面积（AUC）与剂量成比例增加。但是，≥60 mg的剂量给药后，Cmax的增加小于剂量的成比例增加。托伐普坦的药代动力学特性是立体定向的，S-（-）与R-（+）对映体的稳态比例约为3。托伐普坦的绝对生物利用度是未知的。至少40％的剂量被吸收为托伐普坦或代谢产物。给药后2-4小时观察到托伐普坦的峰值浓度。食物不会影响托伐普坦的生物利用度。体外数据表明托伐普坦是P-gp的底物和抑制剂。托伐普坦高度结合血浆蛋白（99％），并以约3 L / kg的表观分布体积分布。 Tolvaptan完全通过非肾脏途径消除，并且主要（如果不是排他性的话）主要通过CYP 3A代谢。口服给药后，清除率约为4 mL / min / kg，终期半衰期约为12小时。每天一次使用托伐普坦的累积因子为1.3，谷浓度达到峰值浓度的≤16％，表明主要的半衰期短于12小时。受试者对托伐普坦的峰值和平均暴露量存在明显的受试者间差异，变异系数百分比在30％到60％之间。

在任何形式的低钠血症患者中，托伐普坦的清除率均降低至约2 mL / min / kg。中度或重度肝功能不全或充血性心力衰竭会降低托伐普坦的清除率并增加托伐普坦的分布量，但各自的变化与临床无关。肌酐清除率介于79和10 mL / min之间且肾功能正常的患者对托伐普坦的暴露和反应均无差异。

在一项研究中，肌酐清除率在10-124 mL / min的患者中，单剂量服用60 mg托伐普坦，相对于对照组，重度肾功能不全的患者血浆托伐普坦的AUC和Cmax不到两倍。不论肾脏功能如何，血清钠的峰值增加为5-6 mEq / L，但是在严重肾功能不全的患者中，托伐普坦对血清钠的影响的起效和抵消较慢[请参见在特殊人群中使用（8.7） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

对雄性和雌性大鼠进行长达两年的托伐普坦口服给药，剂量最高为1000 mg / kg /天（以体表面积为基础的最大建议人类剂量[MRHD]的162倍），剂量最大为60 mg / kg /天（是MRHD的5倍）和雌性小鼠的最大剂量为100 mg / kg /天（是MRHD的8倍）不会增加肿瘤的发生率。

Tolvaptan tested negative for genotoxicity in in vitro (bacterial reverse mutation assay and chromosomal aberration test in Chinese hamster lung fibroblast cells) and in vivo (rat micronucleus assay) test systems.

In a fertility study in which male and female rats were orally administered tolvaptan at 100, 300 or 1000 mg/kg/day, the highest dose level was associated with significantly fewer corpora lutea and implants than control.

Reproductive and Developmental Toxicology

In pregnant rats, oral administration of tolvaptan at 10, 100 and 1000 mg/kg/day during organogenesis was associated with a reduction in maternal body weight gain and food consumption at 100 and 1000 mg/kg/day, and reduced fetal weight and delayed ossification of fetuses at 1000 mg/kg/day (162 times the MRHD on a body surface area basis). Oral administration of tolvaptan at 100, 300 and 1000 mg/kg/day to pregnant rabbits during organogenesis was associated with reductions in maternal body weight gain and food consumption at all doses, and abortions at mid- and high-doses. At 1000 mg/kg/day (324 times the MRHD), increased incidences of embryo-fetal death, fetal microphthalmia, open eyelids, cleft palate, brachymelia and skeletal malformations were observed. There are no adequate and well-controlled studies of Samsca in pregnant women. Samsca should be used in pregnancy only if the potential benefit justifies the risk to the fetus.

临床研究

低钠血症

In two double-blind, placebo-controlled, multi-center studies (SALT-1 and SALT-2), a total of 424 patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia (serum sodium <135 mEq/L) resulting from a variety of underlying causes (heart failure, liver cirrhosis, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone [SIADH] and others) were treated for 30 days with tolvaptan or placebo, then followed for an additional 7 days after withdrawal. Symptomatic patients, patients likely to require saline therapy during the course of therapy, patients with acute and transient hyponatremia associated with head trauma or postoperative state and patients with hyponatremia due to primary polydipsia, uncontrolled adrenal insufficiency or uncontrolled hypothyroidism were excluded. Patients were randomized to receive either placebo (N = 220) or tolvaptan (N = 223) at an initial oral dose of 15 mg once daily. The mean serum sodium concentration at study entry was 129 mEq/L. Fluid restriction was to be avoided if possible during the first 24 hours of therapy to avoid overly rapid correction of serum sodium, and during the first 24 hours of therapy 87% of patients had no fluid restriction. Thereafter, patients could resume or initiate fluid restriction (defined as daily fluid intake of ≤1.0 liter/day) as clinically indicated.

The dose of tolvaptan could be increased at 24 hour intervals to 30 mg once daily, then to 60 mg once daily, until either the maximum dose of 60 mg or normonatremia (serum sodium >135 mEq/L) was reached. Serum sodium concentrations were determined at 8 hours after study drug initiation and daily up to 72 hours, within which time titration was typically completed. Treatment was maintained for 30 days with additional serum sodium assessments on Days 11, 18, 25 and 30. On the day of study discontinuation, all patients resumed previous therapies for hyponatremia and were reevaluated 7 days later. The primary endpoint for these studies was the average daily AUC for change in serum sodium from baseline to Day 4 and baseline to Day 30 in patients with a serum sodium less than 135 mEq/L. Compared to placebo, tolvaptan caused a statistically greater increase in serum sodium ( p <0.0001) during both periods in both studies (see Table 2 ). For patients with a serum sodium of <130 mEq/L or <125 mEq/L, the effects at Day 4 and Day 30 remained significant (see Table 2 ). This effect was also seen across all disease etiology subsets (eg, CHF, cirrhosis, SIADH/other).

In patients with hyponatremia (defined as <135 mEq/L), serum sodium concentration increased to a significantly greater degree in tolvaptan-treated patients compared to placebo-treated patients as early as 8 hours after the first dose, and the change was maintained for 30 days. The percentage of patients requiring fluid restriction (defined as ≤1 L/day at any time during the treatment period) was also significantly less (p =0.0017) in the tolvaptan-treated group (30/215, 14%) as compared with the placebo-treated group (51/206, 25%).

Figure 1 shows the change from baseline in serum sodium by visit in patients with serum sodium <135 mEq/L. Within 7 days of tolvaptan discontinuation, serum sodium concentrations in tolvaptan-treated patients declined to levels similar to those of placebo-treated patients.

Figure 1: Pooled SALT Studies: Analysis of Mean Serum Sodium (± SD, mEq/L) by Visit - Patients with Baseline Serum Sodium <135 mEq/L

*p-value <0.0001 for all visits during tolvaptan treatment compared to placebo

Figure 2: Pooled SALT Studies: Analysis of Mean Serum Sodium (± SD, mEq/L) by Visit - Patients with Baseline Serum Sodium <130 mEq/L

*p-value <0.0001 for all visits during tolvaptan treatment compared to placebo

In the open-label study SALTWATER, 111 patients, 94 of them hyponatremic (serum sodium <135 mEq/L), previously on tolvaptan or placebo therapy were given tolvaptan as a titrated regimen (15 to 60 mg once daily) after having returned to standard care for at least 7 days. By this time, their baseline mean serum sodium concentration had fallen to between their original baseline and post-placebo therapy level. Upon initiation of therapy, average serum sodium concentrations increased to approximately the same levels as observed for those previously treated with tolvaptan, and were sustained for at least a year. Figure 3 shows results from 111 patients enrolled in the SALTWATER Study.

Figure 3: SALTWATER: Analysis of Mean Serum Sodium (± SD, mEq/L) by Visit

*p-value <0.0001 for all visits during tolvaptan treatment compared to baseline

Heart Failure

In a phase 3 double-blind, placebo-controlled study (EVEREST), 4133 patients with worsening heart failure were randomized to tolvaptan or placebo as an adjunct to standard of care. Long-term tolvaptan treatment (mean duration of treatment of 0.75 years) had no demonstrated effect, either favorable or unfavorable, on all-cause mortality [HR (95% CI): 0.98 (0.9, 1.1)] or the combined endpoint of CV mortality or subsequent hospitalization for worsening HF [HR (95% CI): 1.0 (0.9, 1.1)].

供应/存储和处理方式

供应方式

Samsca ® (tolvaptan) tablets are available in the following strengths and packages.

Samsca 15 mg tablets are non-scored, blue, triangular, shallow-convex, debossed with "OTSUKA" and "15" on one side.

Blister of 10 NDC 59148-020-50

Samsca 30 mg tablets are non-scored, blue, round, shallow-convex, debossed with "OTSUKA" and "30" on one side.

Blister of 10 NDC 59148-021-50

Storage and Handling

Store at 25 °C (77 °F), excursions permitted between 15 °C and 30 °C (59 °F to 86 °F) [see USP controlled Room Temperature].

Keep out of reach of children.

病人咨询信息

As a part of patient counseling, healthcare providers must review the Samsca Medication Guide with every patient [see FDA-Approved Medication Guide ].

伴随用药

Advise patients to inform their physician if they are taking or plan to take any prescription or over-the-counter drugs since there is a potential for interactions.

Strong and Moderate CYP 3A inhibitors and P-gp inhibitors

Advise patients to inform their physician if they use strong (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, telithromycin, nelfinavir, saquinavir, indinavir, ritonavir) or moderate CYP 3A inhibitors (eg, aprepitant, erythromycin, diltiazem, verapamil, fluconazole) or P-gp inhibitors (eg, cyclosporine) [see Dosage and Administration (2.3) , Contraindications (4.4) , Warnings and Precautions (5.5) and Drug Interactions (7.1) ] .

护理学

Advise patients not to breastfeed an infant if they are taking Samsca [see Use In Specific Populations (8.3) ].

Manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, 101-8535 Japan

Distributed and marketed by Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD 20850

Samsca is a registered trademark of Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, 101-8535 Japan

© 2017 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

MEDICATION GUIDE

Samsca ® (sam-sca)
tolvaptan
平板电脑

Read the Medication Guide that comes with Samsca before you take it and each time you get a new prescription.可能有新的信息。 This Medication Guide does not take the place of talking to your healthcare provider about your medical condition or your treatment. Share this important information with members of your household.

What is the most important information I should know about Samsca?

1）

Samsca may make the salt (sodium) level in your blood rise too fast. This can increase your risk of a serious condition called osmotic demyelination syndrome (ODS). ODS can lead to coma or death. ODS can also cause new symptoms such as:

•

说话困难

•

swallowing trouble or feeling like food or liquid gets stuck while swallowing

•

睡意

•

混乱

•

mood changes

•

trouble controlling body movement (involuntary movement) and weakness in muscles of the arms and legs

•

癫痫发作

You or a family member should tell your healthcare provider right away if you have any of these symptoms even if they begin later in treatment. Also tell you healthcare provider about any other new symptoms while taking Samsca.

You may be more at risk for ODS if you have:

•

肝病

•

not eaten enough for a long period of time (malnourished)

•

very low sodium level in your blood

•

been drinking large amounts of alcohol for a long period of time (chronic alcoholism)

To lessen your risk of ODS while taking Samsca:

•

Treatment with Samsca should be started and re-started only in a hospital, where the sodium levels in your blood can be checked closely.

•

Do not take Samsca if you cannot tell if you are thirsty.

•

To prevent losing too much body water (dehydration), have water available to drink at all times while taking Samsca. Unless your healthcare provider tells you otherwise, drink when you are thirsty.

•

If your healthcare provider tells you to keep taking Samsca after you leave a hospital, it is important that you do not stop and re-start Samsca on your own. You may need to go back to a hospital to re-start Samsca. Talk to your healthcare provider right away if you stop taking Samsca for any reason.

•

It is important to stay under the care of your healthcare provider while taking Samsca and follow their instructions.

2）

Samsca may cause liver problems, including life-threatening liver fai