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瓦普索索
瓦普索索
什么是Vaprisol？
Vaprisol（conivaptan）是一种加压素拮抗剂，可降低调节体内水和盐（钠）平衡的激素水平。高水平的这种激素会导致失衡，从而导致钠含量低和液体fluid留。
Vaprisol用于治疗低钠血症（低钠水平）。
Vaprisol改善尿液流动，而不会引起小便时体内钠的流失。
重要信息
如果您对玉米产品过敏或无法小便，则不应服用Vaprisol。
当某些药物一起使用时，可能会发生严重的药物相互作用。告诉您的医生您目前使用的所有药物以及您开始或停止使用的任何药物。
在您接受Vaprisol之前，请告诉您的医生您是否患有充血性心力衰竭，肝病，肾脏疾病，酒精中毒或营养不良。
为确保Vaprisol有助于改善您的病情，您的血液需要经常检查。如果您有严重的副作用，例如混乱，极度口渴，肌肉无力或四肢无力，说话或吞咽困难，放置IV针时肿胀或不适，请立即告知您的护理人员。还有许多其他药物不应与康尼伐坦一起使用，包括某些抗生素或抗真菌药物，心脏或血压药物以及HIV / AIDS药物。
在服药之前
如果您对玉米产品过敏或无法小便，则不应接受Vaprisol。
与Vaprisol一起使用时，某些药物可能会导致不良或危险的后果。如果您使用以下任何一种药物，您的医生可能需要更改您的治疗计划：
罗米替肽;
治疗抑郁症或精神疾病的药物-奈法唑酮，卢拉西酮，匹莫齐特;
抗生素-克拉霉素，红霉素，telithromycin；
抗真菌药-伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑;
心脏或血压药物-决奈达隆，依普利农，尼莫地平，雷诺嗪;
艾滋病毒/艾滋病药物-阿扎那韦，考比司他，地拉韦定，磷氨普南，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那韦，利托那韦；
治疗丙型肝炎的药物-boceprevir，telaprevir；要么
前列腺药物-阿夫唑嗪，西洛多辛。
为确保Vaprisol对您安全，请告知您的医生是否患有：
充血性心力衰竭；
肝病;
肾脏疾病;
酗酒;
艾滋病毒或艾滋病；
营养不良；要么
您服用地高辛（洋地黄）的情况。
目前尚不清楚这种药物是否会伤害未出生的婴儿。告诉医生您是否怀孕或计划怀孕。
Vaprisol可能会影响女性的生育能力（生育能力）。
尚不知道conivaptan是否会进入母乳或是否会损害哺乳婴儿。服用Vaprisol时，请勿哺乳。
怎样给予Vaprisol？
Vaprisol通过静脉注射入静脉。您将在医院接受注射。
Vaprisol全天候注入2至4天。这种药物通常只在医院使用。
服用这种药物时，您的血压可能非常低。如果您感到虚弱，疲倦，头晕或头晕，或者有任何腹泻或呕吐，请告诉您的看护人。
因为当药物进入体内时，康尼伐坦会刺激皮肤或静脉，因此您的静脉注射针头将每24小时移至另一条静脉。
为确保该药对您的病情有所帮助，您的血液需要经常检查。
Vaprisol剂量信息
成人低钠血症的常用剂量：
初始剂量：30分钟内一次20毫克IV的负荷剂量；随后在24小时内连续静脉输注20 mg
-在治疗的第一天之后，在24小时内连续20 mg静脉滴注，持续1-3天；如果血清钠没有以所需的速度上升，则可能在24小时内滴定至最大40 mg连续静脉滴注
评论：
-总输注时间（加药后）不应超过4天。
-在给药期间经常监测血清钠和血容量状态。
用途：用于提高住院量的高血容量或高血容量性低钠血症患者的血钠水平
成人低血容量症的常规剂量：
初始剂量：30分钟内一次20毫克IV的负荷剂量；随后在24小时内连续静脉输注20 mg
-在治疗的第一天之后，在24小时内连续20 mg静脉滴注，持续1-3天；如果血清钠没有以所需的速度上升，则可能在24小时内滴定至最大40 mg连续静脉滴注
评论：
-总输注时间（加药后）不应超过4天。
-在给药期间经常监测血清钠和血容量状态。
用途：用于提高住院量的高血容量或高血容量性低钠血症患者的血钠水平
如果我错过剂量怎么办？
由于Vaprisol由医疗专业人员提供，因此您不太可能会错过剂量。
如果我服药过量怎么办？
由于这种药物是由医疗专业人员在医疗环境中服用的，因此服用过量的可能性不大。
服用Vaprisol时应避免什么？
按照您的医生的指示，就应该喝的液体的类型和数量。在某些情况下，喝过多的液体与不喝足够的液体一样不安全。
避免从坐着或躺着的姿势站起来太快，否则您可能会感到头晕。缓慢起床并稳定自己，以防止跌倒。
Vaprisol副作用
如果您对Vaprisol有过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即告诉您的看护人：
头昏眼花的感觉，就像你可能昏昏欲睡；
低钾-意识混乱，心律不齐，口渴，排尿增加，腿部不适，肌肉无力或or行;要么
钠水平迅速升高的迹象-说话困难，吞咽困难，虚弱，情绪变化，肌肉痉挛或手臂和腿无力，癫痫发作。
常见的Vaprisol副作用可能包括：
发热;
低钾
头痛，轻度头晕；要么
静脉注射针疼痛，发红或肿胀。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Vaprisol？
许多药物可以与康尼伐坦发生相互作用，某些药物不应一起使用。您可能需要在上一剂Vaprisol服用后至少等待1周，然后才能开始服用其他药物。向您的医生询问您的具体治疗计划。
本药物指南中并未列出所有可能的相互作用。告诉您的医生您所有的药物以及在使用Vaprisol治疗期间开始或停止使用的任何药物。这包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。将所有药物的清单提供给任何治疗您的医疗保健提供者。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：3.01。
注意：本文档包含有关conivaptan的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Vaprisol品牌。
对于消费者
适用于conivaptan：静脉注射液
需要立即就医的副作用
除其需要的作用外，康尼普坦（Vaprisol中包含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用conivaptan时，请立即与您的医生或护士联系，检查是否有以下任何副作用：
比较普遍;普遍上
- 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或现场的温暖
- 脸部，手臂，手，小腿，脚踝或脚肿胀或肿胀
- 模糊的视野
- 尿量减少
- 头晕
- 口干
- 头痛
- 口渴
- 心律不齐
- 食欲不振
- 情绪变化
- 肌肉疼痛或抽筋
- 恶心或呕吐
- 紧张
- 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
- 敲打耳朵
- 体重快速增加
- 癫痫发作
- 缓慢或快速的心跳
- 手或脚发麻
- 异常疲倦或虚弱
- 体重异常增加或减少
不常见
- 腹部或胃痛
- 膀胱疼痛
- 血尿或浑浊
- 淡蓝色
- 意识改变
- 肤色变化
- 胸痛
- 冷汗
- 混乱
- 凉爽的白皮肤
- 咳嗽
- 排尿减少
- 萧条
- 排尿困难，灼热或疼痛
- 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
- 睡意
- 晕倒
- 恐惧
- 发烧或发冷
- 潮红，皮肤干燥
- 尿频
- 水果味的气味
- 尿量增加
- 心率增加
- 饥饿加剧
- 排尿增加
- 意识丧失
- 下背部或侧面疼痛
- 精神改变
- 肌肉痉挛[手足抽搐]或抽搐
- 噩梦
- 皮肤苍白
- 排尿问题
- 快速呼吸
- 颤抖
- 言语不清
- 打喷嚏
- 口或舌酸痛
- 咽喉痛
- 凹陷的眼睛
- 出汗
- 脚或腿肿胀
- 压痛
- 口渴
- 胸闷
- 发抖
- 睡眠困难
- 劳累呼吸困难
- 异常出血或瘀伤
- 口腔或舌头上有白色斑点
- 皱纹的皮肤
不需要立即就医的副作用
Conivaptan可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 腹泻
不常见
- 排便困难（凳子）
- 皮肤发红
- 异常温暖的皮肤
对于医疗保健专业人员
适用于conivaptan：静脉注射液
一般
最常见的副作用是输注部位反应（包括静脉炎），发热，低血钾，头痛和体位性低血压。 [参考]
心血管的
在临床试验期间，该药物用于患有高血容量和低钠血症并伴有潜在心力衰竭的患者。与使用安慰剂治疗的患者相比，使用这种药物治疗的患者人群中发生不良心力衰竭事件（32％），心律失常（5％）和败血症（8％）的频率更高。 [参考]
非常常见（10％或更高）：心脏衰竭事件（32％），体位性低血压（高达14％）
常见（1％至10％）：房颤，高血压，低血压，心律不齐[参考]
本地
非常常见（10％或更高）：输液部位静脉炎（高达51％），输液部位反应（高达22％）
常见（1％至10％）：输液部位红斑，输液部位疼痛[参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更多）：低钾血症（高达22％）
常见（1％至10％）：低镁血症，低钠血症[Ref]
其他
非常常见（10％或更多）：发热（高达11％）
常见（1％至10％）：周围性水肿，口渴，程序性腹泻，心电图ST段压低，败血症[Ref]
神经系统
很常见（10％或更多）：头痛（高达10％）
未报告频率：渗透性脱髓鞘综合征[参考]
胃肠道
常见（1％至10％）：便秘，腹泻，恶心，呕吐[参考]
血液学
常见（1％至10％）：贫血[参考]
泌尿生殖
常见（1％至10％）：尿路感染[参考]
精神科
常见（1％至10％）：精神错乱，失眠[Ref]
皮肤科
常见（1％至10％）：瘙痒[参考]
呼吸道
常见（1％至10％）：肺炎，咽喉痛[Ref]
参考文献
1.“产品信息。Vaprisosol（conivaptan）。”田纳西州纳什维尔市的坎伯兰制药公司。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
肝功能不全
对于中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）肝功能不全的患者，在30分钟内以10 mg的负荷剂量开始VAPRISOL，然后每天10 mg作为连续输注2至4天。如果血清钠没有以所需的速度上升，则每天可将VAPRISOL滴定至每天20 mg [参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）]。
伐普索的适应症和用法
Vaprisol®表示以升高血清钠住院患者euvolemic和高容量性低钠血症。
使用限制：
尚未显示Vaprisol可有效治疗心力衰竭的体征和症状，因此不被批准用于此适应症。
尚未确定用Vaprisol提高血清钠对患者有症状的益处。
Vaprisol剂量和给药
一般剂量信息
Vaprisol仅用于静脉内使用。
Vaprisol仅用于住院患者。
每24小时通过大静脉施用Vaprisol并改变输注部位，以最大程度地减少血管刺激的风险[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。
在30分钟内以20毫克的Vaprisol负荷剂量开始静脉注射。
在24小时内连续静脉输注20 mg Vaprisol，按照负荷剂量服用。在治疗的第一天后，以20 mg / day的连续输注量再用Vaprisol 1至3天。如果血清钠没有以所需的速率上升，可以将Vaprisol向上滴定至最大40毫克的每日剂量，并在24小时内连续静脉输注。
输注Vaprisol的总持续时间（加药后）应不超过4天。
接收Vaprisol患者必须已经血钠和卷状态的频繁监测[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ）]。
准备，兼容性和稳定性
只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果观察到颗粒物，变色或混浊，则不应使用药物溶液。
Vaprisol可直接使用；无需进一步稀释该制剂。
Vaprisol与5％葡萄糖注射液兼容。当两种溶液通过Y站点连接以4.2毫升/小时的Vaprisol流量和0.9％的钠流量通过Y站点连接共同给药时，Vaprisol在0.9％的氯化钠注射液中具有物理和化学相容性氯化物注射速度为2.1 mL /小时或6.3 mL /小时。
当这些产品在同一容器中混合时，Vaprisol与乳酸林格注射液和速尿注射液均不兼容。因此，请勿在同一静脉管线或容器中将Vaprisol与这些产品混合使用。
请勿在同一静脉输液管或容器中将Vaprisol与任何其他产品混合使用。
请勿串联使用塑料容器。这种使用可能会导致空气栓塞，这是因为在完成从辅助容器的流体的分配之前，从主要容器中抽出了残留空气。
在准备使用之前，请勿从外包装中取出容器。外包装是防潮和防潮的。内部容器保持产品的无菌性。
撕下缝隙处的外包装并取出溶液容器。由于在灭菌过程中吸收水分，塑料可能会出现一些不透明性。这是正常现象，不会影响解决方案的质量或安全性。不透明度将逐渐减少。除去外包装后，通过紧紧挤压内部容器检查是否有微小泄漏。如果发现泄漏，请丢弃溶液，因为这可能会损害无菌性。如果溶液混浊或有沉淀，请勿使用。
准备管理：
- 吊起孔眼支撑容器。
- 从容器底部的出口处卸下保护器。
- 附加管理集。请参阅随附的完整说明。
肝功能不全
对于中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）肝功能不全的患者，在30分钟内以10 mg的负荷剂量开始使用Vaprisol，然后每天10 mg作为连续输注2至4天。如果血清钠没有以所需的速度上升，则可将Vaprisol每天滴定至20 mg [参见在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。
剂型和优势
静脉内注射溶液：将康尼普坦盐酸盐20 mg / 100 mL预混在5％葡萄糖中，并装在柔性塑料容器中。
禁忌症
低血容量性低钠血症
低血容量性低钠血症患者禁忌使用伏普利索。
与强效CYP3A抑制剂共同给药
禁止将Vaprisol与强效CYP3A抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，利托那韦和茚地那韦）共同给药[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。
无尿患者
在无法排尿的患者中，预期没有益处[见临床药理学（ 12.3 ）] 。
警告和注意事项
低钠血症与心力衰竭相关
与心力衰竭相关的高容量性低钠血症患者使用Vaprisol的安全性数据数量有限。仅在考虑其他治疗选择后，才应使用Vaprisol来提高此类患者的血清钠水平[见不良反应（ 6.1 ）] 。
血清钠过快校正
渗透性脱髓鞘综合征是与低钠血症过快校正（即> 12 mEq / L / 24小时）相关的风险。渗透性脱髓鞘导致构音障碍，变，吞咽困难，嗜睡，情感变化，痉挛性四肢瘫痪，癫痫发作，昏迷或死亡。在易感患者中，包括严重营养不良，酒精中毒或晚期肝病患者，应使用较慢的矫正率。在Vaprisol的对照临床试验中，约有9％的静脉注射20-40 mg /天的患者接受了Vaprisol的血钠升高> 12 mEq / L / 24小时，但这些患者均无渗透性脱髓鞘或永久性神经系统后遗症。在服用Vaprisol期间应适当监测血清钠浓度和神经系统状态，如果患者出现不希望的血清钠快速上升速率，则应停止Vaprisol服用。如果血清钠浓度持续升高，则不应恢复Vaprisol。如果低钠血症持续存在或复发（最初停用Vaprisol导致血清钠浓度迅速升高并达到不希望的速度），并且患者没有证据表明血清钠迅速升高的神经系统后遗症，可以以降低的剂量恢复Vaprisol [参见剂量和用法（ 2.1 ）] 。
低血容量或低血压
对于接受Vaprisol时出现血容量不足或低血压的患者，应停用Vaprisol，并应经常监测其容量状态和生命体征。一旦患者再次血容量不足并且不再降低血压，如果患者仍处于低钠血症状态，则可以以降低的剂量恢复Vaprisol。
输液部位反应
输注部位的反应很常见，即使输注速率适当，也可能包括严重的反应[见不良反应（ 6.1 ）] 。通过大静脉施用Vaprisol，每24小时旋转一次输注部位[请参阅剂量和用法（ 2.1 ）] 。
不良反应
标签中其他地方讨论了以下不良反应：
- 渗透性脱髓鞘综合征[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]
- 输液部位反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良事件信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。
服用Vaprisol所报告的最常见不良反应是输注部位反应。在针对患者和健康志愿者的研究中，分别在接受Vaprisol 20 mg / day和40 mg / day治疗的受试者中发生输注部位反应的比例分别为73％和63％，而安慰剂组为4％。输液部位反应是导致Vaprisol停药的最常见不良反应类型。与输注安慰剂治疗的患者（0％）相比，在Vapprisol治疗的患者（3％）中因输液部位反应而停止治疗更为常见。确实发生了一些严重的输液部位反应[参见剂量和用法（ 2.1 ）和警告和注意事项（ 5.4 ）] 。
表1所示的不良反应来自37名健康志愿者或243名患有正常血容量或高血容量性低钠血症的患者，他们分别接受了20 mg静脉输注Vaprisol和40 mg /天的静脉输注剂量，持续2至4天。高容量性低钠血症，在开放标签研究中接受Vaprisol 20 mg IV负荷剂量，然后静脉注射20 mg /天，持续2至4天，来自40名健康志愿者和29名接受安慰剂的中性或高容量性低钠血症患者。不良反应发生在至少5％接受Vaprisol治疗的患者中，Vaprisol治疗的患者发生率高于安慰剂治疗的患者。
| 术语 | 安慰剂（N = 69） 氮（％） | 20毫克（N = 37） 氮（％） | 40毫克（N = 315） 氮（％） |
|---|---|---|---|
改编自MedDRA 6.0版 | |||
| 血液和淋巴系统疾病 | |||
| 贫血NOS | 2（3％） | 2（5％） | 18（6％） |
| 心脏疾病 | |||
| 心房颤动 | 0（0％） | 2（5％） | 7（2％） |
| 胃肠道疾病 | |||
| 便秘 | 2（3％） | 3（8％） | 20（6％） |
| 腹泻NOS | 0（0％） | 0（0％） | 23（7％） |
| 恶心 | 3（4％） | 1（3％） | 17（5％） |
| 呕吐NOS | 0（0％） | 2（5％） | 23（7％） |
| 一般疾病和给药部位情况 | |||
| 周围水肿 | 1（1％） | 1（3％） | 24（8％） |
| 输液部位红斑 | 0（0％） | 0（0％） | 18（6％） |
| 输液部位疼痛 | 1（1％） | 0（0％） | 16（5％） |
| 输液部位静脉炎 | 1（1％） | 19（51％） | 102（32％） |
| 输液部位反应 | 0（0％） | 8（22％） | 61（19％） |
| 发热 | 0（0％） | 4（11％） | 15（5％） |
| 口渴 | 1（1％） | 1（3％） | 19（6％） |
| 感染和侵扰 | |||
| 肺炎 | 0（0％） | 2（5％） | 7（2％） |
| 尿路感染NOS | 2（3％） | 2（5％） | 14（4％） |
| 伤害，中毒和手术并发症 | |||
| 手术后腹泻 | 0（0％） | 2（5％） | 0（0％） |
| 调查 | |||
| 心电图ST段压低 | 0（0％） | 2（5％） | 0（0％） |
| 代谢与营养失调 | |||
| 低钾血症 | 2（3％） | 8（22％） | 30（10％） |
| 低镁血症 | 0（0％） | 2（5％） | 6（2％） |
| 低钠血症 | 1（1％） | 3（8％） | 20（6％） |
| 神经系统疾病 | |||
| 头痛 | 2（3％） | 3（8％） | 32（10％） |
| 精神病 | |||
| 混乱状态 | 2（3％） | 0（0％） | 16（5％） |
| 失眠 | 0（0％） | 2（5％） | 12（4％） |
| 呼吸，胸和纵隔疾病 | |||
| 咽喉痛 | 3（4％） | 2（5％） | 3（1％） |
| 皮肤和皮下组织疾病 | |||
| 瘙痒 | 0（0％） | 2（5％） | 2（1％） |
| 血管疾病 | |||
| 高血压NOS | 0（0％） | 3（8％） | 20（6％） |
| 低血压NOS | 2（3％） | 3（8％） | 16（5％） |
| 体位性低血压 | 0（0％） | 5（14％） | 18（6％） |
尽管还研究了80 mg / day的Vaprisol剂量，但与40 mg / day的Vaprisol剂量相比，它与更高的输注部位反应发生率和不良事件中止率更高。推荐的Vaprisol每日最大推荐剂量（加药后）为40 mg / day。
高容量性低钠血症的心力衰竭
在临床试验中，对79例基础性心力衰竭的高血容量性低钠血症患者给予Vaprisol，对10例患者给予静脉安慰剂，在使用Vaprisol治疗的患者中，不良的心力衰竭事件，心律失常和败血症发生率更高（32％，5％和8分别为安慰剂组和安慰剂组（分别为20％，0％和0％） [参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
药物相互作用
CYP3A抑制剂和底物
Conivaptan是CYP3A的敏感底物。与强效CYP3A抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，利托那韦和茚地那韦）合用会增加conivaptan的暴露并且被禁忌[见禁忌症（ 4.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。
与CYP3A底物共同给药会导致另一种药物的暴露增加。避免与主要由CYP3A介导的代谢消除的药物同时使用。 CYP3A底物的后续治疗可在Vaprisol输注完成后不迟于1周时开始[见临床药理学（ 12.3 ）]。
地高辛
地高辛与口服conivaptan并用会导致地高辛C max和AUC分别增加1.8倍和1.4倍。监测地高辛水平。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
目前尚无孕妇使用Vaprisol的数据可告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。
对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要畸形和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。
数据
动物资料
在妊娠第7至17天给怀孕的大鼠静脉给予盐酸西瓦普坦2.5 mg / kg /天时（根据AUC比较，全身暴露量少于人类治疗暴露量），未观察到明显的胎儿或母体影响。但是，当从妊娠第7天到哺乳第20天（断奶）对怀孕的大鼠施用相同剂量的幼崽时，它们的新生婴儿活力和断奶指数降低，体重降低，反射和身体发育延迟（包括性成熟）。这些影响仅在最高剂量（2.5 mg / kg /天）下发生。在这项研究中未观察到康尼普坦的母体不良反应。当怀孕的兔子在妊娠第6至18天（最高是人类治疗暴露量的两倍）接受静脉注射剂量达12 mg / kg / day的盐酸Conivaptan盐酸盐治疗时（未见胎儿或母亲的发现）。
大鼠胎儿组织水平小于母体血浆浓度的10％，而胎盘水平比母体血浆浓度高2.2倍。胎儿组织吸收的康尼伐坦被缓慢清除，表明胎儿可能聚集。
盐酸Conivaptan盐酸盐通过口服管饲法以10 mg / kg /天的剂量延迟大鼠的分娩（根据AUC比较，全身暴露相当于人的治疗暴露）。
哺乳期
风险摘要
有关于考尼伐坦或它在人乳中的代谢产物，考尼伐坦对母乳喂养的婴儿的影响，或考尼伐坦对牛奶产量的影响的信息。康尼伐坦存在于大鼠乳汁中；然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚[见数据]。由于潜在的严重不良反应，包括电解质异常（例如，高钠血症），低血压和母乳喂养婴儿的体力消耗不足，建议女性在使用Vaprisol治疗期间不要母乳喂养。
数据
静脉内给药后1小时，大鼠中的conivaptan乳汁水平达到最高水平，并且在静脉内剂量1 mg / kg（根据AUC比较，全身性暴露量少于人类治疗性暴露量）后，其母亲体内血浆水平高达3倍。
生殖潜力的男性和女性
不孕症
女性
根据雌性大鼠生育力降低的发现，康尼普坦可能会损害雌性生殖能力。目前尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆[见非临床毒理学（ 13.1 ）]。
儿科用
儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
老人用
在Vaprisol的临床研究中，以20 mg IV负荷剂量给药，随后以20 mg /天或40 mg /天IV给药2至4天，其中89％（20 mg /天方案）和60％（40 mg /天方案）的参与者年龄大于或等于65岁，60％（20 mg /天方案）和40％（40 mg /天方案）大于或等于75岁。通常，老年患者的不良事件特征与一般研究人群相似。
在肝功能不全患者中使用
在轻度肝功能不全的受试者中未观察到临床相关的暴露增加；因此，不需要调整Vaprisol的剂量。中度和重度肝功能不全患者的全身暴露于未结合的康尼普坦的剂量增加了一倍[见剂量和给药方法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。
用于肾功能不全的患者
在轻度和中度肾功能不全（CL cr 30 – 80 mL / min）的受试者中，没有观察到临床相关的暴露增加。无需调整Vaprisol的剂量。
由于输注部位静脉炎的发生率很高（可减少血管通路），且获益不大，因此不建议在严重肾功能不全（CL cr <30 mL / min）的患者中使用[见临床药理学（ 12.3 ）]。
过量
尽管尚无人类过量用药的数据，但在低钠血症患者中，第1天以20 mg负荷剂量服用Vaprisol，然后连续4天连续输注80 mg /天，在CHF中连续2天每天输注120 mg /天耐心。在这些较高剂量下未发现新的毒性，但在这些较高剂量下，与Vaprisol的药理活性有关的不良事件（如低血压和口渴）更频繁地发生。
在过量的情况下，根据预期的夸大药理活性，建议对症治疗并经常监测生命体征并密切观察患者。
Vaprisol说明
盐酸Conivaptan是化学上的[1,1'-联苯] -2-羧酰胺， N- [4-[（4,5-二氢-2-甲基咪唑并[4,5- d ]] [1] benzazepin-6（1 H ） -盐基羰基]苯基]-，一盐酸盐，分子量为535.04，分子式为C 32 H 26 N 4 O 2· HCl。盐酸Conivaptan的结构式为：
盐酸Conivaptan是白色至类白色或浅橙色白色粉末，在水中的溶解度很小（在23°C时为0.15 mg / mL）。盐酸Conivaptan注射液是在无菌塑料容器中与葡萄糖混合的无菌预混溶液。
每个容器都装有葡萄糖注射液中的透明，无色，无菌，无热原的盐酸Conivaptan溶液，用于静脉注射。每个100毫升一次性使用的预混合INTRAVIA容器中均包含20毫克的盐酸conivaptan和5克的USP右旋糖。加入USP乳酸，以将pH调节至pH 3.4至3.8。柔性塑料容器由专门设计的多层塑料（PL 2408）制成。与塑料容器接触的溶液很少会从塑料中浸出某些化学成分。然而，生物学测试支持塑料容器材料的安全性。柔性容器具有箔纸外包装。水会渗入塑料中，但数量不足以明显影响预混合溶液。
Vaprisol-临床药理学
作用机理
盐酸Conivaptan是一种双精氨酸加压素（AVP）拮抗剂，在体外对人V 1A和V 2受体具有纳摩尔浓度的亲和力。循环血液中的AVP水平对于调节水和电解质的平衡至关重要，通常在高血容量和高血容量性低钠血症中都升高。 AVP效应是通过V 2受体介导的，V 2受体在功能上与肾脏集合管顶端膜中的水通道蛋白通道偶联。这些受体有助于将血浆渗透压保持在正常范围内。盐酸Conivaptan盐酸盐治疗低钠血症的主要药效作用是通过其在肾收集管中对AVP的V 2拮抗作用，从而导致水渗或排泄游离水。
药效学
盐酸Conivaptan的药效学作用包括增加的游离水排泄（即有效水清除率[EWC]），通常伴随增加的净液体流失，尿量增加和尿渗透压降低。对低钠血症动物模型的研究表明，盐酸康尼普坦可防止抗利尿激素分泌不适当综合征的大鼠发生与低钠血症相关的体征。
电生理学
在随机，单盲，平行组，安慰剂和安慰剂组中，在首次给药后（第1天）和治疗的最后一天（第4天）评估了Vaprisol 40 mg IV和80 mg IV对QT间隔的影响。在18至45岁的健康男性和女性志愿者中进行的阳性对照（莫西沙星400 mg IV）研究。在基线以及第1天和第4天获得了数字ECG。在第1天和第4天，莫西沙星的个体QT校正（QTcI）从基线引起的安慰剂校正变化分别为+7到+10毫秒。 。在第1天，Vaprisol 40 mg和80 mg剂量组的QTcI基线相对于安慰剂校正的变化分别为-3.5毫秒和-2.9毫秒，以及在第4天两个剂量组的-2.1毫秒。结果表明，康尼普坦对心脏复极没有临床意义的影响。
药代动力学
康尼普坦的药代动力学已在健康受试者，特定人群和口服和静脉给药方案下的患者中表征。静脉输注（40 mg /天至80 mg /天）和口服给药后，conivaptan的药代动力学是非线性的，而conivaptan对自身代谢的抑制作用似乎是非线性的主要因素。 Conivaptan药代动力学的受试者间变异性很高（CL中CV为94％）。
在健康男性受试者中以20 mg负荷剂量（30分钟输注）盐酸conivaptan（输注超过30分钟），然后连续40天/天连续输注3天，对conivaptan及其代谢产物的药代动力学进行了表征。 Conivaptan的平均C max为619 ng / mL，出现在负荷剂量结束时。负荷剂量开始后约12小时，血浆浓度达到最低，然后在输注过程中逐渐增加至输注结束时的平均浓度188 ng / mL。康尼普坦输注后的平均终末消除半衰期为5.0小时，平均清除率为253.3 mL / min。
在一项开放性安全性和有效性研究中，康伐普坦的药代动力学特征在于接受20毫克负荷剂量盐酸康伐普坦（输注30分钟）的高容量或低血容量性低钠血症患者（年龄20-92岁） 20或40毫克/天，共4天。血浆中康尼普坦的血浆浓度如图1所示。根据丰富的PK采样数据，在20 mg /天或40 mg /天的组中，消除半衰期的中值（范围）分别为5.3（3.3-9.3）或8.1（4.1-22.5）小时。
图1. 20 mg上样剂量和20 mg /天（实心圆）或40 mg /天（实心圆）输注4天后，丰富的PK采样后血浆中浓度-时间曲线
分配
Conivaptan与人血浆蛋白广泛结合，在大约10到1000 ng / mL的浓度范围内被99％结合。
代谢与排泄
CYP3A被确定为负责conivaptan代谢的唯一细胞色素P450同工酶。已鉴定出四种代谢物。代谢产物在V 1A和V 2受体上的药理活性分别为conivaptan的3-50％和50-100％。静脉内给予康尼普坦后代谢物的联合暴露约为康尼普坦的7％，因此，它们对康尼普坦的临床作用的贡献极小。
在质量平衡研究中静脉内（10 mg）或口服（20 mg）盐酸Conivaptan给药后，收集后几天，粪便中约83％的剂量以总放射性排泄，尿中12％排泄。在给药后的最初24小时内，约1％的静脉内剂量作为完整的康帕坦排泄在尿液中。
特定人群
肝功能不全
在患有中度和重度肝功能不全的受试者中，未结合的conivaptan的血浆浓度-时间曲线下面积是正常志愿者观察到值的2.3-2.5倍。在中度和重度肝功能不全患者中，康尼普坦的血浆蛋白结合率分别降低了约27％和50％。在轻度肝功能不全的受试者中未观察到全身暴露的临床相关增加[见剂量和给药方法（ 2.3 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）]。
肾功能不全
轻度和中度肾功能损害（CL cr 30 – 80 mL / min）不会在临床上相关程度影响对Vaprisol的暴露。不建议在严重肾功能不全的患者（CL cr <30 mL / min）中使用[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）]。
药物相互作用
CYP3A
Conivaptan是CYP3A的敏感底物。尚未评估酮康唑（一种有效的CYP3A抑制剂）对康帕坦静脉药理学动力学的影响。口服10 mg盐酸conivaptan与200 mg酮康唑的共同给药，conivaptan的C max和AUC分别是单独conivaptan的4倍和11倍[见禁忌症（ 4.2 ）药物相互作用（ 7.1 ）] 。
Conivaptan是一种有效的基于机制的CYP3A抑制剂。康尼伐坦与咪达唑仑，辛伐他汀和氨氯地平的共同给药已评估了康尼普坦对共同给药的CYP3A底物的药代动力学的影响。 Vaprisol 40 mg / day可使1 mg静脉注射的平均AUC值增加约100％，对于2 mg口服咪达唑仑的AUC值则增加200％。 Vaprisol 30 mg / day辛伐他汀的AUC增至三倍。每天两次口服40毫克盐酸conivaptan可使氨氯地平的AUC和半衰期延长一倍。
地高辛
每天两次将0.5 mg剂量的P-糖蛋白底物地高辛与40 mg口服盐酸Conivaptan并用，导致清除率分别降低30％，地高辛C max和AUC值分别增加79％和43％ [请参阅药物互动（ 7.2 ）] 。
华法林
服用25 mg单剂量华法令的Vaprisol（40 mg /天，共4天），其通过CYP2C9进行主要代谢而通过CYP3A进行次要代谢，使S-warfarin AUC和S-warfarin C max的平均值分别增加14％和17 ％， 分别。相应的凝血酶原时间和国际标准化比率值均未改变。
卡托普利和速尿
口服卡瓦普坦（20-40 mg /天）的药代动力学与卡托普利25 mg或速尿达80 mg / day并用时不变。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
在小鼠和大鼠中进行了标准寿命（104周）致癌性生物测定。通过管饲法给雄性和雌性小鼠分别口服高达30 mg / kg /天和10 mg / kg /天的盐酸Conivaptan盐酸盐。通过管饲法给雄性和雌性大鼠分别口服高达10 mg / kg /天和30 mg / kg /天的剂量。在两种物种中，与暴露于康尼普坦相关的肿瘤发生率均未增加。在雄性小鼠和雌性大鼠中采用30 mg / kg /天的剂量方案后，第1天静脉推注20 mg，然后静脉输注40 mg / kg，导致全身暴露（AUC）约为人体全身暴露的两倍。一天3天。研究表明，雌性小鼠和雄性大鼠的10 mg / kg /天剂量方案分别导致人类治疗暴露的约四分之一和二分之一。
Conivaptan在细菌反向突变测定，体外人外周血淋巴细胞染色体畸变测定或体内大鼠微核测定中没有遗传毒性。
在交配前4周和整个交配期间，以高达2.5 mg / kg /天的剂量静脉内推注剂量用盐酸Conivaptan治疗的雄性大鼠的生殖能力不受影响。然而，当雌性大鼠从交配前15天到妊娠第7天接受静脉推注conivaptan时，雌激素延长，生育力降低（黄体数量和着床次数减少）和着床后损失增加，剂量为2.5 mg / kg /天（全身暴露量少于治疗剂量下的人体暴露量）。
临床研究
低钠血症
对84名患有低血容量（N = 56）或高血容量（N = 28）低钠血症（血清钠115 -130 mEq /的患者）进行的双盲，安慰剂对照，随机，多中心研究证实了对Vaprisol血清钠的影响L）来自多种潜在原因（中枢神经系统，肺或腹部的恶性或非恶性疾病；充血性心力衰竭；高血压；心肌梗塞；糖尿病；骨关节炎或特发性）。研究参与者被随机分配接受安慰剂IV（N = 29），Vaprisol 40 mg / day IV（N = 29）或Vaprisol 80 mg / day IV（N = 26）。每日液体摄入量限制为2升。在第一个治疗日静脉输注30分钟后，以连续输注形式给予Vaprisol或安慰剂，患者接受了4天的治疗。在所有治疗日的给药前（小时0）以及给药后4、6、10和24小时评估血清或血浆钠浓度。
研究开始时的平均血清钠浓度为123.3 mEq / L。在2天的治疗期内，血清钠浓度相对于基线的平均变化如图2所示。
图2.每天使用40 mg Vaprisol的钠浓度相对于基线的平均（SE）变化
用40 mg /天的Vaprisol治疗后，在使用Vaprisol治疗2天结束时，血清钠浓度相对于基线的平均变化为5.3 mEq / L（平均浓度128.6 mEq / L）。在为期4天的治疗期结束时，相对于基线的平均变化为6.5 mEq / L（平均浓度为129.8 mEq / L）。此外，在用Vaprilol治疗2天和4天后，有41％（2天后）和69％（4天后）的患者血清钠浓度增加≥6 mEq / L或正常血清钠≥ 135 mEq /升。尽管还研究了80毫克/天的剂量，但它并不比40毫克/天有效，并且与输注部位反应的发生率更高和不良事件的停药率更高有关[见不良反应（ 6.1 ）] 。表2总结了其他功效数据。
| 功效变量 | 安慰剂（N = 29） | Vaprisol 40 mg / day（N = 29） | ||
|---|---|---|---|---|
*：P≤0.001与安慰剂 | ||||
‡：功效变量是在4天治疗期的第2天进行评估的 | ||||
| 第2天‡ | 第四天 | 第2天‡ | 第四天 | |
| 在治疗期间基线调整后的血清Na + AUC（mEq·hr / L） 均值（SD） LS平均值±SE | 6.2（81.8） 3.8±26.9 | 61.4（242.3） 12.9±61.2 | 205.9（171.6） 205.6±26.6 * | 500.8（365.5） 490.9±56.8 * |
| 从研究药物的首次剂量到血清Na +的基线水平确认增加≥4 mEq / L的患者数（％）和中位事件时间（h），[95％CI] | 2（7％） 不可估量 不可估量 | 9（31％） 不可估量 不可估量 | 22（76％） 23.7 * [10，2] | 23（79％） 23.7 * [10，2] |
| 血清钠+ （mEq / L） 基准均值（SD） 治疗结束时的平均值（SD） 从基线到治疗结束 均值变化（SD） LS平均变化±SE | 124.3（4.1） 124.5（4.7） 0.2（2.5） 0.1±0.7 | 124.3（4.1） 125.8（4.9） 1.5（4.6） 0.8±0.8 | 123.3（4.7） 128.6（5.9） 5.3（4.4） 5.2±0.7 * | 123.3（4.7） 129.8（4.8） 6.5（4.4） 6.3±0.7 * |
| 治疗期间血清Na +或血清Na +正常浓度≥135 mEq / L的患者比基线增加≥6 mEq / L的患者数（％） | 0（0） | 6（21％） | 12（41％） * | 20（69％） * |
Vaprisol的水族效应如图3所示。在第4天时，Vaprisol产生的基线校正后的有效水清除累积累积增加量超过3800 mL，而使用安慰剂时约为1300 mL。
图3.基线校正的平均值（SE）累积有效水清除率（EWC）
，其中V为尿量（mL / d），U Na为尿钠浓度，U K为尿钾浓度，P Na为血浆/血清钠浓度， PK为血浆/血清钾浓度。
在开放标签研究中还评估了对Vaprisol血清钠的影响（在第一个治疗日静脉输注20 mg负荷剂量30分钟后，静脉连续输注20或40 mg /天，持续4天） 251例高血容量或高血容量性低钠血症。结果示于表3 。
| 主要功效终点 | 20毫克/天 N = 37 | 40毫克/天 N = 214 |
|---|---|---|
| 治疗期间基线调整后的血清Na + AUC（mEq·hr / L）平均值（SD） | 753.8（429.9） | 689.2（417.3） |
| 次要功效终点 | ||
| 患者人数（％） and median event time (h) from first dose of study medication to a confirmed ≥ 4 mEq/L increase from Baseline in serum Na + , [95% CI] | 29 (78%) 23.8[12.0, 36.0] | 178 (83%) 24.4 [24.0, 35.8] |
| Total time (h) from first dose of study medication to end of treatment in which patients had a confirmed ≥ 4 mEq/L increase in serum Na + from Baseline Mean (SD) | 60.6 (35.2) | 59.5 (33.2) |
| Serum Na + (mEq/L) Baseline mean (SD) Mean (SD) at end of treatment Mean Change (SD) from Baseline to End of Treatment Mean (SD) at Follow-up Day 11 Mean Change (SD) from Baseline to Follow-up Day 11 Mean (SD) at Follow-up Day 34 Mean Change (SD) from Baseline to Follow-up Day 34 | 122.5 (5.2) 131.8 (3.9) 9.4 (5.3) 129.9 (6.2) 7.1 (8.2) 134.3 (4.5) 11.5 (7.3) | 123.8 (4.6) 132.5 (4.6) 8.8 (5.4) 131.8 (5.8) 8.0 (6.5) 134.3 (5.2) 10.7 (6.7) |
| Number (%) of patients who obtained a confirmed ≥ 6 mEq/L increase from Baseline in serum Na + or a normal serum Na + concentration ≥135 mEq/L during treatment | 26 (70%) | 154 (72%) |
心脏衰竭
The effectiveness of Vaprisol for the treatment of congestive heart failure has not been established. In 10 Phase 2/pilot heart failure studies, Vaprisol did not show statistically significant improvement for heart failure outcomes, including such measures as length of hospital stay, changes in categorized physical findings of heart failure, change in ejection fraction, change in exercise tolerance, change in functional status, or change in heart failure symptoms, compared to placebo. In these studies, the changes in the physical findings and heart failure symptoms were no worse in the Vaprisol-treated group (N=818) compared to the placebo group (N=290) [see Indications and Usage ( 1 )].
供应/存储和处理方式
Vaprisol (conivaptan hydrochloride) Injection is supplied as a single-use, premixed solution, containing 20 mg of conivaptan hydrochloride in 5% Dextrose in 100 mL INTRAVIA Plastic Containers.
- 1 container/carton (NDC 66220-160-10)
Vaprisol in INTRAVIA Plastic Containers should be stored at 25°C (77°F); however, brief exposure up to 40°C (104°F) does not adversely affect the product.避免过热。防止冻结。 Protect from light until ready to use.
病人咨询信息
Inform patients about the common adverse effects of Vaprisol including infusion site effects (edema, erythema, pain, and phlebitis), pyrexia, hypokalemia, headache, orthostatic hypotension and potential for overly rapid increase in serum sodium which can cause serious neurologic sequelae. Instruct patients to inform their healthcare provider if they develop any unusual symptoms, or if any known symptom persists or worsens, with special attention to potential manifestations of osmotic demyelination syndrome.
Ask patients about what other medications they are currently taking with Vaprisol, including over-the-counter medications.
哺乳期
Advise women not to breastfeed during treatment with Vaprisol [see Use in Specific Populations ( 8.2 )].
销售单位：
Cumberland Pharmaceuticals Inc.
Nashville TN 37203
Vaprisol is a registered trademark of Cumberland Pharmaceuticals Inc.
INTRAVIA is a registered trademark of Baxter International Inc.
US Patent Number 5,723,606
07-19-73-925
Principal Display Panel - Box Label
NDC 66220-160-10
Vaprisol ®
(conivaptan hydrochloride) injection
Premixed in 5% Dextrose
20 mg/100 mL (0.2 mg per mL)
100毫升
STERILE NONPYROGENIC
SINGLE-DOSE INTRAVIA CONTAINER
Principal Display Panel - Pouch Label
100毫升
2J1451
12B017-VAP
NDC 66220-160-10
Vaprisol ®
(CONIVAPTAN HYDROCHLORIDE)
注射
PREMIXED IN 5% DEXTROSE
20 mg/100 mL (0.2 mg per mL)
SINGLE-DOSE
INTRAVIA CONTAINER STERILE NONPYROGENIC
| Vaprisol DEXTROSE IN PLASTIC CONTAINER conivaptan hydrochloride injection, solution | |||||||||||||||
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