沙免疫

Sandimmune说明

环孢菌素（Sandimmune）的有效成分（环孢菌素）是一种由11个氨基酸组成的环状多肽免疫抑制剂。它是由真菌白僵菌（Bevereria nivea ）产生的代谢产物。

在化学上，环孢菌素被指定为[R - [R *，R * - （E）]] -环（L-丙氨酰基d丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N -甲基-L-戊基-3-羟基-N ，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯基-L-α-氨基-丁酰基-N-甲基糖基-N-甲基-L-亮氨酰-L-戊基N-甲基-L-亮基）。

Sandimmune®软明胶胶囊（环孢素胶囊，USP）有25 mg和100 mg的浓度。

每25毫克胶囊包含：

USP环孢菌素25 mg

酒精，USP脱水的……最大体积的12.7％

每100毫克胶囊包含：

USP环孢菌素..... 100毫克

酒精，USP脱水的……最大体积的12.7％

非活性成分：玉米油，明胶，氧化铁红，亚油酰基聚乙二醇甘油酯，山梨糖醇和二氧化钛。可能还含有甘油。 100毫克胶囊可能含有氧化铁黄。

Sandimmune®口服溶液（环孢素口服溶液，USP）有50 mL瓶装。

每毫升包含：

USP环孢菌素..... 100毫克

酒精，博士…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………多少volume

溶于橄榄油，Ph.Helv。/ Labrafil M 1944 CS（聚氧乙烯化油酸甘油酯）媒介物中，口服前必须先用牛奶，巧克力牛奶或橙汁进一步稀释。

Sandimmune®注射液（环孢素注射液，USP）以5 mL无菌安瓿瓶提供，用于静脉内（IV）给药。

每毫升包含：

USP环孢菌素……………………………………………………………………………………50毫克

*聚氧乙烯蓖麻油®EL（聚氧乙烯蓖麻油）............................................................... ..650毫克

酒精，博士数量的32.9％

氮........ qs

使用前必须用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液进一步稀释。

环孢菌素（也称为环孢菌素A）的化学结构为

Sandimmune-临床药理学

环孢菌素是一种有效的免疫抑制剂，在动物体内可延长同种异体移植的存活时间，涉及皮肤，心脏，肾脏，胰腺，骨髓，小肠和肺。在许多动物物种的各种器官中，证明环孢菌素可抑制体液免疫，并在更大程度上抑制细胞介导的反应，例如同种异体移植排斥反应，迟发型超敏反应，实验性过敏性脑脊髓炎，弗氏佐剂关节炎和移植物抗宿主病。 。

使用环孢菌素已在人体内成功进行了肾脏，肝脏和心脏的同种异体移植。

环孢菌素的确切作用机理尚不清楚。实验证据表明，环孢菌素的有效性归因于细胞周期G 0或G 1期对免疫活性淋巴细胞的特异性和可逆性抑制。 T淋巴细胞优先受到抑制。尽管也可以抑制T抑制细胞，但T辅助细胞是主要靶标。环孢素还抑制淋巴因子的产生和释放，包括白介素2或T细胞生长因子（TCGF）。

在动物中未检测到对吞噬细胞的功能性影响（酶分泌的变化未改变，粒细胞的趋化性迁移，巨噬细胞迁移，体内碳清除）或肿瘤细胞（生长率，转移）。环孢菌素不会在动物模型或人类中引起骨髓抑制。

胃肠道对环孢素的吸收是不完全的和可变的。血液和血浆中的峰值浓度（C max ）大约在3.5小时左右达到。 C max和血浆或血液浓度/时间曲线（AUC）下的面积随给药剂量的增加而增加；对于血液，该关系在0至1400 mg之间呈曲线（抛物线）关系。如通过特定测定所确定的，C max血浆剂量约为1.0 ng / mL / mg，血液剂量约为2.7至1.4 ng / mL / mg（从低剂量到高剂量）。与静脉输注相比，根据2位患者的结果，口服溶液的绝对生物利用度约为30％。 Sandimmune软明胶胶囊（环孢素胶囊，USP）的生物利用度等同于Sandimmune口服溶液（环孢素口服溶液，USP）。

环孢菌素主要分布在血容量之外。在血液中，分布与浓度有关。血浆中约33％至47％，淋巴细胞中4％至9％，粒细胞中5％至12％，红细胞中41％至58％。在高浓度下，白细胞和红细胞的摄取变得饱和。在血浆中，大约90％与蛋白质（主要是脂蛋白）结合。

血液中环孢素的处置是双相的，终末半衰期约为19小时（范围为10到27小时）。消除主要是通过胆汁排出，只有6％的剂量从尿中排出。

环孢菌素被广泛代谢，但没有主要的代谢途径。仅0.1％的剂量作为未改变的药物排泄在尿液中。在人类尿液中表征的15种代谢产物中，有9种已被指定结构。主要途径包括2个亮氨酸残基的Cγ-碳羟基化，Cη-碳羟基化和氨基酸3-羟基-N侧链中环醚的形成（双键氧化），4二甲基-L-2-氨基-6-辛N-甲基亮氨酸残基的酸和N- -demethylation。环状肽链的水解或上述代谢物的结合似乎不是重要的生物转化途径。

特定人群

肾功能不全

在一项针对4名患有终末期肾脏疾病（肌酐清除率<5mL / min）的受试者的研究中，在血液透析结束后的4小时内静脉滴注了3.5 mg / kg的环孢菌素，导致平均分布量（Vdss）为3.49 L / hr / kg，全身清除率（CL）为0.369 L / hr / kg。在具有正常肾功能的历史对照受试者中，该全身CL（0.369 L / hr / kg）约为环孢素平均全身CL（0.56 L / hr / kg）的三分之二。在5例肝移植患者中，进行血液透析前后环孢素的平均清除率分别为463 mL / min和398 mL / min。在透析液中回收不到环孢素剂量的1％。

肝功能不全

环孢菌素被肝脏广泛代谢。由于严重的肝功能损害可能导致环孢菌素的暴露量显着增加，因此在这些患者中可能需要减少环孢素的剂量。

沙免疫的适应症和用法

Sandimmune（cyclosporine）可预防肾脏，肝脏和心脏同种异体移植物中的器官排斥。它总是与肾上腺皮质类固醇一起使用。该药物还可以用于治疗先前用其他免疫抑制剂治疗过的患者的慢性排斥反应。

由于存在过敏反应的风险，应为无法服用软明胶胶囊或口服溶液的患者保留沙免疫注射剂（环孢素注射液，USP）。

禁忌症

山地明注射液（环孢素注射液，USP）是禁忌在病人过敏的SANDIMMUNE（环孢菌素）和/或聚氧乙烯蓖麻油®EL（聚氧乙烯蓖麻油）。

警告事项

肾脏，肝脏和心脏移植

（请参阅“带框警告”）：高剂量使用沙免疫剂（环孢菌素）会引起肝毒性和肾毒性。

肾毒性

Sandimmune（cyclosporine）治疗期间血清肌酐和BUN水平升高并不罕见。肾移植患者的这些升高不一定表示排斥反应，并且必须在开始调整剂量之前对每位患者进行全面评估。

在25％的肾移植病例，38％的心脏移植病例和37％的肝移植病例中发现了肾毒性。一般在移植后2至3个月发现轻度肾毒性，其表现为术前BUN和肌酐升高的下降分别在35至45 mg / dl和2.0至2.5 mg / dl范围内停止。这些升高通常对剂量减少有反应。

移植后早期可见更多的肾毒性，其特征是BUN和肌酐迅速升高。由于这些事件类似于拒绝事件，因此必须注意区分它们。这种形式的肾毒性通常是对Sandimmune（cyclosporine）剂量减少的反应。

尽管尚未找到能可靠地区分肾移植排斥反应与药物毒性的具体诊断标准，但许多参数已与另一个参数显着相关。但是，应该指出的是，多达20％的患者可能同时出现肾毒性和排斥反应。

a p <0.05， b p <0.01， c p <0.001， d p <0.0001。

慢性进行性环孢素相关性肾毒性的一种形式，其特征是肾脏功能连续恶化，肾脏形态发生变化。尽管环孢素治疗减少或中断，但从5％到15％的移植受者将无法显示血清肌酐升高的减少。这些患者的肾脏活检将显示间质纤维化伴肾小管萎缩。另外，可能存在中毒性肾小管病，肾小管周围毛细血管充血，小动脉病和带管状萎缩的间质性纤维化条纹状。尽管这些形态学变化都不是完全特异性的，但对慢性进行性环孢素相关性肾毒性的组织学诊断需要这些证据。

考虑到慢性肾毒性的发展，值得注意的是，有几位作者报告了间质纤维化的出现与环孢素的较高累积剂量或持续高的循环谷浓度之间的关联。特别是在移植后的前6个月，当剂量趋于最高，并且在肾脏接受者中，器官似乎最容易受到环孢霉素的毒性作用时，尤其如此。在这些患者中，导致间质纤维化发展的其他因素必须包括：延长的灌注时间，温暖的缺血时间，急性毒性发作以及急性和慢性排斥反应。间质纤维化的可逆性及其与肾功能的相关性尚未确定。

任何时候肾功能受损都需要密切监测，并可能需要频繁调整剂量。对于持续不断升高的BUN和肌酐水平而对剂量调整无反应的患者，应考虑改用其他免疫抑制疗法。如果发生严重且持续的排斥反应，则最好允许肾脏移植物被排斥和去除，而不是将Sandimmune（环孢素）的剂量增加到很高的水平，以试图扭转排斥反应。

由于可能会加重或协同损害肾功能，因此在与其他可能会损害肾功能的药物同时使用Sandimmune时应格外小心（请参阅预防措施，药物相互作用）。

血栓性微血管病

有时患者会出现血小板减少症和微血管性溶血性贫血综合征，可能导致移植失败。血管病变可在无排斥反应的情况下发生，并伴随着移植物中血小板的大量消耗，如铟111标记的血小板研究所证明的。该综合征的发病机理和治疗方法均不清楚。尽管在降低或终止Sandimmune（环孢霉素）以及1）施用链激酶和肝素或2）血浆置换后已经出现了拆分，但这似乎取决于铟111标记的血小板扫描的早期检测（参见不良反应）。

高钾血症

在个别患者中偶尔会出现明显的高钾血症（有时与高氯血症性代谢性酸中毒有关）和高尿酸血症。

肝毒性

环孢素治疗的患者有肝毒性和肝损伤的病例，包括胆汁淤积，黄疸，肝炎和肝功能衰竭。大多数报告包括严重合并症，潜在疾病和其他混杂因素的患者，包括感染性并发症和具有肝毒性潜能的药物。在某些情况下，主要在移植患者中，已经报道了致命的结果（请参阅不良反应，上市后经验）。

在临床试验中，环孢素治疗的患者据报道通常表现为肝酶和胆红素升高的肝毒性：肾移植占4％，心脏移植占7％，肝移植占4％。通常在治疗的第一个月，即使用高剂量的Sandimmune（环孢霉素）时注意到这一点。化学升高通常随剂量减少而降低。

恶性肿瘤

与接受其他免疫抑制剂的患者一样，接受沙门氏免疫（环孢霉素）治疗的患者罹患淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤恶性肿瘤）的风险增加。增加的风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与使用特定药物有关。由于存在过度抑制免疫系统的危险，这也可能增加感染的敏感性，因此，除了肾上腺皮质类固醇激素外，不应将Sandimmune（环孢素）与其他免疫抑制剂一起使用。尚未确定环孢霉素与其他免疫抑制剂联合使用的疗效和安全性。一些恶性肿瘤可能是致命的。接受环孢霉素的移植患者发生严重感染并致命的风险增加。

严重感染

接受包括Sandimmune在内的免疫抑制剂的患者发生细菌，病毒，真菌和原生动物感染（包括机会性感染）的风险增加。这些感染可能会导致严重的后果，包括致命的后果（请参阅框内警告和不良反应）。

多瘤病毒感染

接受包括Sandimmune在内的免疫抑制剂的患者发生机会感染（包括多瘤病毒感染）的风险增加。移植患者的多瘤病毒感染可能会导致严重的甚至致命的后果。这些包括JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）和多瘤病毒相关的肾病（PVAN），尤其是由于BK病毒感染引起的病例，在接受环孢霉素的患者中已观察到。

PVAN与严重的预后相关，包括肾功能恶化和肾移植物丢失（请参阅不良反应/上市后经验）。病人监护可能有助于发现有PVAN危险的病人。

已经报道了用Sandimmune治疗的患者患有PML的病例。 PML有时致命，通常表现为偏瘫，冷漠，精神错乱，认知缺陷和共济失调。 PML的危险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫抑制的患者，医师应在报告神经系统症状的患者的鉴别诊断中考虑PML，并应考虑与神经科医生进行临床咨询。

应考虑减少发生PML或PVAN的移植患者的总免疫抑制。但是，降低的免疫抑制可能会使移植物处于危险之中。

神经毒性

有报道称接受环孢菌素的成年和小儿患者发生惊厥，特别是与大剂量甲基强的松龙合用时。

上市后报告和文献中都描述了包括后可逆性脑病综合症（PRES）在内的脑病。表现包括意识障碍，抽搐，视觉障碍（包括失明），运动功能丧失，运动障碍和精神障碍。在许多情况下，已经使用成像技术和病理标本检测到了白质的变化。在许多但并非全部报道的病例中，都注意到了诱发因素，例如高血压，低镁血症，低胆固醇血症，高剂量皮质类固醇，高环孢素血药浓度和移植物抗宿主病。在大多数情况下，停用环孢菌素后这种变化是可逆的，并且在某些情况下，降低剂量后可观察到改善。似乎接受肝移植的患者比接受肾移植的患者更容易患脑病。环孢素引起的神经毒性的另一种罕见表现是视盘水肿，包括乳头水肿，可能继发于良性颅内高压，可能导致视力障碍。

具体赋形剂

过敏反应

很少（大约每千个中有1个）接受沙眼免疫注射（环孢素注射液，USP）的患者会出现过敏反应。尽管这些反应的确切原因尚不清楚，但据认为是由于Cremophor EL（聚氧乙烯化蓖麻油）用作静脉内（IV）制剂的载体。这些反应可能包括面部和上胸部潮红，非心源性肺水肿，急性呼吸窘迫，呼吸困难，喘息，血压改变和心动过速。一名患者因呼吸骤停和吸入性肺炎死亡。在某些情况下，输注停止后反应减弱。

接受沙眼免疫注射（环孢素注射液，USP）的患者应在输注开始后至少头30分钟进行连续观察，此后应经常间隔观察。如果发生过敏反应，应停止输液。床边应有肾上腺素1：1000的水溶液以及氧气源。

没有明胶软胶囊或口服溶液缺乏Cremophor EL（聚氧乙烯化蓖麻油）的过敏反应尚未见报道。实际上，发生过敏反应的患者随后已用软明胶胶囊或口服溶液治疗，无任何意外。

酒精（乙醇）

当应避免或减少酒精摄入的患者（例如孕妇或哺乳期妇女，患有肝病或癫痫的患者，酒精中毒的患者或小儿患者）使用沙免疫的酒精含量（请参见说明） 。对于体重70公斤的成年人，最大每日口服剂量将释放约1克酒精，大约是标准饮料中酒精含量的6％。每日静脉内剂量将输送标准饮料中所含酒精量的大约15％。

在将Sandimmune（环孢素）与肾毒性药物一起使用时应格外小心（请参阅注意事项）。

从Neoral转换为Sandimmune

由于Sandimmune（cyclosporine）与Neoral的生物等效性不同，因此以1：1的比例（mg / kg / day）从Neoral转换为Sandimmune（cyclosporine）可能会导致环孢素的血药浓度降低。从Neoral向Sandimmune（环孢霉素）的转化应增加血药浓度监测，以避免剂量不足的可能性。

预防措施

一般

吸收不良的患者可能难以使用Sandimmune软明胶胶囊或口服溶液达到治疗浓度。

高血压

高血压是沙门氏免疫疗法（环孢素）的常见副作用（请参阅不良反应）。轻度或中度高血压比重度高血压更常见，并且发病率随时间降低。可能需要抗高血压治疗。可以使用任何常见的降压药来控制血压。但是，由于环孢菌素可能引起高钾血症，因此不应使用保钾利尿剂。虽然钙拮抗剂可以有效治疗环孢素相关性高血压，但应谨慎行事，因为干扰环孢素代谢可能需要调整剂量（请参阅药物相互作用）。

预防接种

在用抗沙门氏菌（环孢霉素）治疗期间，疫苗接种的效果可能较差，应避免使用减毒活疫苗。

给患者的信息

应当告知患者，任何环孢素制剂的更改都应谨慎进行，并且只能在医师的指导下进行，因为这可能导致需要改变剂量。

应告知患者在接受药物治疗时必须进行重复实验室检查。应该给他们仔细的剂量指导，告知他们在怀孕期间的潜在风险，并告知他们增生的风险增加。

使用环孢素口服液及其附带的注射器进行剂量测量的患者应注意不要在使用前或使用后冲洗注射器。通过任何方式将水引入产品中都会引起剂量变化。

实验室测试

肾和肝功能应通过测量BUN，血清肌酐，血清胆红素和肝酶来反复评估。

药物相互作用

A.药物和其他药物对环孢素药代动力学和/或安全性的影响

下面引用的所有单个药物均已充分证实可与环孢菌素相互作用。此外，非甾体类抗炎药（NSAIDs）与环孢菌素并用，尤其是在脱水情况下，可能会加剧肾功能不全。当使用其他已知会损害肾功能的药物时，应格外小心（请参阅警告，肾毒性）。

可能加剧肾功能不全的药物

在与环孢菌素同时使用可能表现出加性或协同性肾损伤潜能的药物的过程中，应密切监测肾功能（特别是血清肌酐）。如果发生肾功能严重损害，应考虑减少环孢霉素和/或共同给药药物的剂量或替代治疗。

环孢菌素被CYP 3A同工酶（尤其是CYP3A4）广泛代谢，并且是多药外排转运蛋白P-糖蛋白的底物。已知各种药剂通常通过抑制或诱导CYP3A4或P-糖蛋白转运蛋白或两者来增加或降低血浆或全血中环孢霉素的浓度。应避免使用降低环孢素吸收的化合物，例如奥利司他。当同时使用显着改变环孢霉素浓度的药物时，必须进行适当的沙免疫（环孢素）剂量调整以达到所需的环孢素浓度（请参阅血液浓度监测）。

1.增加环孢菌素浓度的药物

HIV蛋白酶抑制剂

已知HIV蛋白酶抑制剂（例如，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）抑制细胞色素P-450 3A，因此有可能增加环孢霉素的浓度，但是尚无正式的相互作用研究。同时使用这些药物时应格外小心。

西柚汁

葡萄柚和葡萄柚汁会影响新陈代谢，增加血液中环孢素的浓度，因此应避免。

2.降低环孢菌素浓度的药物/饮食补充剂

波森坦

在健康受试者中，共施用波生坦（每12小时250至1000毫克，基于耐受性）和环孢素（每12小时300毫克，共2天，然后给药以达到200至250 ng / mL的C min ）与单独使用环孢菌素时相比，环孢菌素的平均剂量标准化AUC，C max和谷浓度分别降低了约50％，30％和60％（另请参见环孢菌素对药代动力学和/或安全性的影响）其他药品或代理）。应避免环孢霉素与波生坦并用。

博西泼韦

在健康受试者中共同使用boceprevir（800 mg，每天3次，共7天）和环孢素（100 mg单剂），与之相比，环孢素的平均AUC和C max分别增加了约2.7倍和2倍。单独使用环孢霉素。

特拉普韦

在健康受试者中将telaprevir（每8小时每8小时750 mg）与环孢素（第8天为10 mg）并用会导致环孢素的平均剂量标准化AUC和C max分别增加约4.5倍和1.3倍与单独使用环孢素（100毫克单剂量）相比。

圣约翰草

有报道说环孢菌素与草药膳食补充剂圣约翰草之间存在严重的药物相互作用。据报道，这种相互作用可显着降低环孢霉素的血药浓度，从而导致亚治疗水平，移植器官排斥和移植物丢失。

利福布汀

已知利福布汀可增加其他被细胞色素P-450系统代谢的药物的代谢。尚未研究利福布汀与环孢菌素之间的相互作用。同时使用这两种药物时应格外小心。

B.环孢菌素对其他药物或药剂的药代动力学和/或安全性的影响

环孢菌素是CYP3A4和多种药物外排转运蛋白（例如P-糖蛋白）的抑制剂，并可能增加作为CYP3A4，P-糖蛋白或有机阴离子转运蛋白底物的喜剧药物的血浆浓度。

环孢菌素可能会降低地高辛，秋水仙碱，泼尼松龙，HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）和阿利吉仑，波生坦，达比加群，瑞格列奈，NSAID，西罗莫司，依托泊苷和其他药物的清除率。

有关其他信息和具体建议，请参阅其他药物的完整处方信息。医疗保健提供者应在仔细评估益处和风险后，决定是否将环孢菌素与其他药物或药剂合用。

地高辛

服用地高辛的几例患者开始使用环孢霉素后几天内就出现了严重的洋地黄毒性。如果将地高辛与环孢霉素同时使用，则应监测血清地高辛浓度。

秋水仙碱

There are reports on the potential of cyclosporine to enhance the toxic effects of colchicine such as myopathy and neuropathy, especially in patients with renal dysfunction. Concomitant administration of cyclosporine and colchicine results in significant increases in colchicine plasma concentrations. If colchicine is used concurrently with cyclosporine, a reduction in the dosage of colchicine is recommended.

HMG Co-A reductase inhibitors (statins)

Literature and postmarketing cases of myotoxicity, including muscle pain and weakness, myositis, and rhabdomyolysis, have been reported with concomitant administration of cyclosporine with lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, and rarely, fluvastatin. When concurrently administered with cyclosporine, the dosage of these statins should be reduced according to label recommendations. Statin therapy needs to be temporarily withheld or discontinued in patients with signs and symptoms of myopathy or those with risk factors predisposing to severe renal injury, including renal failure, secondary to rhabdomyolysis.

瑞格列奈

Cyclosporine may increase the plasma concentrations of repaglinide and thereby increase the risk of hypoglycemia. In 12 healthy male subjects who received two doses of 100 mg cyclosporine capsule orally 12 hours apart with a single dose of 0.25 mg repaglinide tablet (one half of a 0.5 mg tablet) orally 13 hours after the cyclosporine initial dose, the repaglinide mean C max and AUC were increased 1.8 fold (range, 0.6 to 3.7 fold) and 2.4 fold (range, 1.2 to 5.3 fold), respectively. Close monitoring of blood glucose level is advisable for a patient taking cyclosporine and repaglinide concomitantly.

Ambrisentan

Coadministration of ambrisentan (5 mg daily) and cyclosporine (100 to 150 mg twice daily initially, then dosing to achieve C min 150 to 200 ng/mL) for 8 days in healthy subjects resulted mean increases in ambrisentan AUC and C max of approximately 2-fold and 1.5-fold, respectively, compared to ambrisentan alone. When coadministering ambrisentan with cyclosporine, the ambrisentan dose should not be titrated to the recommended maximum daily dose.

Anthracycline antibiotics

High doses of cyclosporine (eg, at starting intravenous dose of 16 mg/kg/day) may increase the exposure to anthracycline antibiotics (eg, doxorubicin, mitoxantrone, daunorubicin) in cancer patients.

阿里斯基伦

Cyclosporine alters the pharmacokinetics of aliskiren, a substrate of P-glycoprotein and CYP3A4. In 14 healthy subjects who received concomitantly single doses of cyclosporine (200 mg) and reduced dose aliskiren (75 mg), the mean C max of aliskiren was increased by approximately 2.5-fold (90% CI: 1.96 to 3.17) and the mean AUC by approximately 4.3 fold (90% CI: 3.52 to 5.21), compared to when these subjects received aliskiren alone. The concomitant administration of aliskiren with cyclosporine prolonged the median aliskiren elimination half-life (26 hours versus 43 to 45 hours) and the T max (0.5 hours versus 1.5 to 2.0 hours). The mean AUC and C max of cyclosporine were comparable to reported literature values. Coadministration of cyclosporine and aliskiren in these subjects also resulted in an increase in the number and/or intensity of adverse events, mainly headache, hot flush, nausea, vomiting, and somnolence. The coadministration of cyclosporine with aliskiren is not recommended.

波森坦

In healthy subjects, coadministration of bosentan and cyclosporine resulted in time-dependent mean increases in dose-normalized bosentan trough concentrations (ie, approximately 21-fold on Day 1 and 2-fold on Day 8 (steady state)) compared to when bosentan was given alone as a single dose on Day 1 (See also Effect of Drugs and Other Agents on Cyclosporine Pharmacokinetics and/or Safety). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

The effect of cyclosporine on dabigatran concentrations had not been formally studied. Concomitant administration of dabigatran and cyclosporine may result in increased plasma dabigatran concentrations due to the P-gp inhibitory activity of cyclosporine. Coadministration of cyclosporine with dabigatran should be avoided.

Potassium sparing diuretics

Cyclosporine should not be used with potassium-sparing diuretics because hyperkalemia can occur. Caution is also required when cyclosporine is coadministered with potassium-sparing drugs (eg, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists), potassium-containing drugs as well as in patients on a potassium-rich diet. Control of potassium levels in these situations is advisable.

Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug (NSAID) Interactions

Clinical status and serum creatinine should be closely monitored when cyclosporine is used with NSAIDs in rheumatoid arthritis patients (See WARNINGS).

Pharmacodynamic interactions have been reported to occur between cyclosporine and both naproxen and sulindac, in that concomitant use is associated with additive decreases in renal function, as determined by 99m Tc-diethylenetriaminepenta acetic acid (DTPA) and (p-aminohippuric acid) PAH clearances. Although concomitant administration of diclofenac does not affect blood concentrations of cyclosporine, it has been associated with approximate doubling of diclofenac blood levels and occasional reports of reversible decreases in renal function. Consequently, the dose of diclofenac should be in the lower end of the therapeutic range.

Methotrexate Interaction

Preliminary data indicate that when methotrexate and cyclosporine were coadministered to rheumatoid arthritis patients (N=20), methotrexate concentrations (AUCs) were increased approximately 30% and the concentrations (AUCs) of its metabolite, 7-hydroxy methotrexate, were decreased by approximately 80%. The clinical significance of this interaction is not known. Cyclosporine concentrations do not appear to have been altered (N=6).

西罗莫司

Elevations in serum creatinine were observed in studies using sirolimus in combination with full-dose cyclosporine. This effect is often reversible with cyclosporine dose reduction. Simultaneous coadministration of cyclosporine significantly increases blood levels of sirolimus. To minimize increases in sirolimus blood concentrations, it is recommended that sirolimus be given 4 hours after cyclosporine administration.

硝苯地平

Frequent gingival hyperplasia when nifedipine is given concurrently with cyclosporine has been reported. The concomitant use of nifedipine should be avoided in patients in whom gingival hyperplasia develops as a side effect of cyclosporine.

甲基泼尼松龙

Convulsions when high dose methylprednisolone is given concomitantly with cyclosporine have been reported.

Other Immunosuppressive Drugs and Agents

Psoriasis patients receiving other immunosuppressive agents or radiation therapy (including PUVA and UVB) should not receive concurrent cyclosporine because of the possibility of excessive immunosuppression.

C. Effect of Cyclosporine on the Efficacy of Live Vaccines

During treatment with cyclosporine, vaccination may be less effective. The use of live vaccines should be avoided.

For additional information on Cyclosporine Drug Interactions please contact Novartis Medical Affairs Department at 1-888-NOW-NOVA (1-888-669-6682).

致癌，诱变和生育能力受损

Cyclosporine gave no evidence of mutagenic or teratogenic effects in appropriate test systems. Only at dose levels toxic to dams, were adverse effects seen in reproduction studies in rats (See Pregnancy).

Carcinogenicity studies were carried out in male and female rats and mice. In the 78-week mouse study, at doses of 1, 4, and 16 mg/kg/day, evidence of a statistically significant trend was found for lymphocytic lymphomas in females, and the incidence of hepatocellular carcinomas in mid-dose males significantly exceeded the control value. In the 24-month rat study, conducted at 0.5, 2, and 8 mg/kg/day, pancreatic islet cell adenomas significantly exceeded the control rate in the low-dose level. The hepatocellular carcinomas and pancreatic islet cell adenomas were not dose related.

No impairment in fertility was demonstrated in studies in male and female rats.

Cyclosporine has not been found mutagenic/genotoxic in the Ames test, the V79-HGPRT Test, the micronucleus test in mice and Chinese hamsters, the chromosome-aberration tests in Chinese hamster bone marrow, the mouse dominant lethal assay, and the DNA-repair test in sperm from treated mice. A recent study analyzing sister chromatid exchange (SCE) induction by cyclosporine using human lymphocytes in vitro gave indication of a positive effect (ie, induction of SCE), at high concentrations in this system. In two published research studies, rabbits exposed to cyclosporine in utero (10 mg/kg/day subcutaneously) demonstrated reduced numbers of nephrons, renal hypertrophy, systemic hypertension and progressive renal insufficiency up to 35 weeks of age. Pregnant rats which received 12 mg/kg/day of cyclosporine intravenously (twice the recommended human intravenous dose) had fetuses with an increased incidence of ventricular septal defect. These findings have not been demonstrated in other species and their relevance for humans is unknown.

An increased incidence of malignancy is a recognized complication of immunosuppression in recipients of organ transplants. The most common forms of neoplasms are non-Hodgkin's lymphoma and carcinomas of the skin. The risk of malignancies in cyclosporine recipients is higher than in the normal, healthy population, but similar to that in patients receiving other immunosuppressive therapies. It has been reported that reduction or discontinuance of immunosuppression may cause the lesions to regress.

怀孕

怀孕类别C

Animal studies have shown reproductive toxicity in rats and rabbits. Cyclosporine gave no evidence of mutagenic or teratogenic effects in the standard test systems with oral application (rats up to 17 mg/kg and rabbits up to 30 mg/kg per day orally). Sandimmune Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP) has been shown to be embryo- and fetotoxic in rats and rabbits when given in doses 2-5 times the human dose. At toxic doses (rats at 30 mg/kg/day and rabbits at 100 mg/kg/day), Sandimmune Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP) was embryo- and fetotoxic as indicated by increased pre- and postnatal mortality and reduced fetal weight together with related skeletal retardations. In the well-tolerated dose range (rats at up to 17 mg/kg/day and rabbits at up to 30 mg/kg/day), Sandimmune Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP) proved to be without any embryolethal or teratogenic effects.

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women and therefore, Sandimmune (cyclosporine) should not be used during pregnancy unless the potential benefit to the mother justifies the potential risk to the fetus.

In pregnant transplant recipients who are being treated with immunosuppressants, the risk of premature birth is increased. The following data represent the reported outcomes of 116 pregnancies in women receiving Sandimmune (cyclosporine) during pregnancy, 90% of whom were transplant patients, and most of whom received Sandimmune (cyclosporine) throughout the entire gestational period. Since most of the patients were not prospectively identified, the results are likely to be biased toward negative outcomes. The only consistent patterns of abnormality were premature birth (gestational period of 28 to 36 weeks) and low-birth weight for gestational age. It is not possible to separate the effects of Sandimmune (cyclosporine) on these pregnancies from the effects of the other immunosuppressants, the underlying maternal disorders, or other aspects of the transplantation milieu. Sixteen fetal losses occurred. Most of the pregnancies (85 of 100) were complicated by disorders; including, preeclampsia, eclampsia, premature labor, abruptio placentae, oligohydramnios, Rh incompatibility, and feto-placental dysfunction. Preterm delivery occurred in 47%. Seven malformations were reported in 5 viable infants and in 2 cases of fetal loss. Twenty-eight percent of the infants were small for gestational age. Neonatal complications occurred in 27%. In a report of 23 children followed up to 4 years, postnatal development was said to be normal. More information on cyclosporine use in pregnancy is available from Novartis Pharmaceuticals Corporation.

A limited number of observations in children exposed to cyclosporine in utero are available, up to an age of approximately 7 years. Renal function and blood pressure in these children were normal.

The alcohol content of the Sandimmune formulations should also be taken into account in pregnant women (See WARNINGS, Special Excipients).

护理母亲

Cyclosporine is present in breast milk. Because of the potential for serious adverse drug reactions in nursing infants from Sandimmune, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Sandimmune contains ethanol. Ethanol will be present in human milk at levels similar to that found in maternal serum and if present in breast milk will be orally absorbed by a nursing infant (See WARNINGS).

儿科用

Although no adequate and well-controlled studies have been conducted in children, patients as young as 6 months of age have received the drug with no unusual adverse effects.

老人用

Clinical studies of Sandimmune (cyclosporine) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

The principal adverse reactions of Sandimmune (cyclosporine) therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism, hypertension, and gum hyperplasia.

高血压

Hypertension, which is usually mild to moderate, may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation and in most cardiac transplant patients.

Glomerular Capillary Thrombosis

Glomerular capillary thrombosis has been found in patients treated with cyclosporine and may progress to graft failure. The pathologic changes resemble those seen in the hemolytic-uremic syndrome and include thrombosis of the renal microvasculature, with platelet-fibrin thrombi occluding glomerular capillaries and afferent arterioles, microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and decreased renal function. Similar findings have been observed when other immunosuppressives have been employed post transplantation.

低镁血症

Hypomagnesemia has been reported in some, but not all, patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders, multiple factors, including hypertension, high-dose methylprednisolone, hypocholesterolemia, and nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Clinical Studies

The following reactions occurred in 3% or greater of 892 patients involved in clinical trials of kidney, heart, and liver transplants:

	Randomized Kidney Patients		All Sandimmune (cyclosporine) Patients
	Sandimmune	Azathioprine	Kidney	Heart	Liver
车身系统/	(N=227)	(N=228)	(N=705)	(N=112)	药物相互作用（662） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（4） 已知共有662种药物与Sandimmune（环孢菌素）相互作用。 129种主要药物相互作用 495种中等程度的药物相互作用 38种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与S​​andimmune（环孢霉素）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Sandimmune（cyclosporine）的相互作用。 最常检查的互动 查看Sandimmune（环孢素）与以下药物的相互作用报告。 别嘌醇 阿司匹林 碳酸钙 CellCept（霉酚酸酯） 环丙沙星（环丙沙星） Exelon（卡巴拉汀） 速尿 加巴喷丁 葡萄柚 依兰（硫唑嘌呤） Lasix（速尿） 咪达唑仑 诺华（氨氯地平） 奥美拉唑 top托拉唑 氯化钾 强的松 拟甲状腺素（左甲状腺素） 泰诺（对乙酰氨基酚） 替西卡（替比夫定） 佐夫兰（奥丹西酮） 沙免疫（环孢素）酒精/食物相互作用 Sandimmune（cyclosporine）与酒精/食物有2种相互作用 沙免疫（cyclosporine）疾病相互作用 与Sandimmune（环孢菌素）有4种疾病相互作用，包括： 高血压 肾功能不全 肝功能障碍 吸收不良综合征 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 村村 CellCept 他克莫司 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 XZP-5610 片剂在健康受试者中的 I 期临床试验 Symphony™ 后宫颈系统用于成人宫颈畸形（Symphony）手术治疗的前瞻性评估 急性脊髓损伤中低潮气量和高潮气量的比较 用于姑息治疗中的口腔粘膜炎的蜂胶产品 (FARINGEL PLUS) (FARINGEL-CP) 丸吞研究 预防跌倒的联合运动和认知刺激 (Vivifrailcogn) 在常规临床环境中评估小肠生态失调的新诊断装置的可行性。 阿法替尼 30 毫克每日的观察性研究 KY100001在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效 强迫有氧运动对多发性硬化症的治疗效果