799-33-100184

伊斯。 7/2011

仅Rx

季节说明

了Seasonale®（左炔诺孕酮/乙炔雌二醇片剂）是由84个粉红活性各含有0.15毫克左炔诺孕酮，合成孕激素和0.03毫克乙炔雌二醇，和7个白色惰性片剂（无激素）片剂的扩展周期口服避孕药。

左炔诺孕酮USP的化学式为18,19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one，13-乙基-17-羟基-，（17α）-，（-）-，以及乙炔基的化学式雌二醇USP是19-Norpregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol（17α）-。结构式如下：

左炔诺孕酮C 21 H 28 O 2 MW：312.4

乙炔雌二醇C 20 H 24 O 2 MW：296.4

每个粉红色的活性片剂均包含以下非活性成分：无水乳糖NF，FD＆C蓝色编号。 1，FD＆C红色编号40，羟丙基甲基纤维素USP，微晶纤维素NF，聚乙二醇NF，硬脂酸镁NF，聚山梨酯80 NF和二氧化钛USP。每个白色惰性片剂均包含以下非活性成分：无水乳糖NF，羟丙基甲基纤维素USP，微晶纤维素NF和硬脂酸镁NF。

季节性-临床药理学

行动方式

联合口服避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要机制是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液的改变（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（降低了植入的可能性）。

药代动力学

吸收性

尚未进行关于四季豆在人体内的绝对生物利用度的具体研究。但是，文献表明，左炔诺孕酮口服后可被迅速完全吸收（生物利用度接近100％），并且不经过首过代谢。乙炔雌二醇迅速并几乎完全从胃肠道吸收，但是由于肠道粘膜和肝脏的首过代谢，乙炔雌二醇的生物利用度约为43％。

还没有评估食物对口服西乐果后左炔诺孕酮和炔雌醇吸收速率和程度的影响。

分配

据报道，左炔诺孕酮和炔雌醇的表观分布量分别约为1.8 L / kg和4.3 L / kg。左炔诺孕酮的蛋白结合率约为97.5-99％，主要结合性激素结合球蛋白（SHBG），在较小程度上结合血清白蛋白。乙炔雌二醇约95-97％与血清白蛋白结合。乙炔雌二醇不结合SHBG，但会诱导SHBG合成，从而导致左炔诺孕酮清除率降低。每天重复服用左炔诺孕酮/炔雌醇口服避孕药组合后，左炔诺孕酮血浆中的血药积累量高于单剂量动力学所预测的水平，部分原因是乙炔雌二醇引起的SHBG水平升高，以及肝脏代谢能力降低。

代谢

吸收后，左炔诺孕酮在血浆中的17ß-OH位置结合形成硫酸盐，并在较小程度上与葡萄糖醛酸结合物形成。血浆中也存在大量的缀合和未缀合的3α，5β-四氢左炔诺孕酮，以及更少量的3α，5α-四氢左炔诺孕酮和16ß-羟基左炔诺孕酮。左炔诺孕酮及其I期代谢物主要以葡糖醛酸苷结合物的形式排出。个体之间的代谢清除率可能相差几倍，这可能部分解释了使用者中左炔诺孕酮浓度的广泛差异。

乙炔雌二醇的首过代谢涉及在肠壁中形成乙炔雌二醇-3-硫酸盐，然后通过肝细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）对剩余的未转化乙炔雌二醇的一部分进行2-羟基化。 CYP3A4的水平在个体之间差异很大，可以解释乙炔雌二醇羟化速率的变化。尽管比2-羟基化程度要小得多，但是也可能在4-，6-和16-位发生羟基化。各种羟基化代谢物进一步进行甲基化和/或缀合。

排泄

左炔诺孕酮及其代谢产物约有45％从尿中排出，约32％从粪便中排出，大部分为葡糖醛酸结合物。单次服用季内酯后左炔诺孕酮的最终消除半衰期约为30小时。

乙炔雌二醇以葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式排泄在尿液和粪便中，并进行肠肝循环。发现单剂量的Seasonale后乙炔基雌二醇的最终消除半衰期约为15小时。

特殊人群

种族

尚未对种族对Seasonale药代动力学的影响进行正式研究。

肝功能不全

没有进行正式的研究来评估肝病对Seasonale药代动力学的影响。但是，肝功能受损的患者中类固醇激素可能代谢不良。

肾功能不全

尚未进行正式的研究来评估肾脏疾病对Seasonale药代动力学的影响。

药物相互作用

请参阅“预防措施”部分–药物相互作用。

季节性的适应症和用法

对于选择使用口服避孕药作为避孕方法的妇女，应使用时令片剂来预防怀孕。

在一项为期1年的对照临床试验中，在809个完整的91天的Seasonale周期（未使用备用避孕）期间，18-35岁的女性发生了4次怀孕。这表示每使用100个女性年，整体使用效率（典型的用户使用效率）怀孕率为1.98。

口服避孕药对预防怀孕非常有效。表2列出了组合口服避孕药和其他避孕方法使用者的典型意外怀孕率。这些避孕方法的功效，除了杀菌，宫内节育器，和皮下埋植®植入系统，取决于与它们所使用的可靠性。正确，一致地使用方法可以降低故障率。

禁忌症

目前患有以下情况的女性不应使用口服避孕药：

• 血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病
• 深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的既往史
• 脑血管或冠状动脉疾病（当前或历史）
• 瓣膜性心脏病合并血栓形成
• 高血压不受控制
• 糖尿病与血管受累
• 伴有局灶性神经系统症状的头痛
• 长时间固定的大手术
• 已知或怀疑的乳腺癌或乳腺癌的个人病史
• 子宫内膜癌或其他已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤
• 未确诊的生殖器异常出血
• 孕妇的胆汁淤积性黄疸或服用过药的黄疸
• 肝腺瘤或癌，或活动性肝病
• 已知或怀疑怀孕
• 对本产品的任何成分过敏

警告事项

口服避孕药的使用会增加几种严重疾病的风险，包括静脉和动脉血栓形成和血栓栓塞事件（例如心肌梗塞，血栓栓塞和中风），肝肿瘤，胆囊疾病和高血压。没有潜在危险因素的健康妇女中，严重发病或死亡的风险很小。如果存在其他潜在的危险因素，例如某些遗传性血友病，高血压，高脂血症，肥胖症和糖尿病，则发病和死亡的风险就会大大增加。

处方口服避孕药的从业人员应熟悉以下与这些风险有关的信息。该包装插页中包含的信息主要是基于对口服避孕药的患者进行的研究，这些口服避孕药的雌激素和孕激素配方比当今常用的避孕药更高。长期使用口服避孕药以及较低剂量的雌激素和孕激素的效果仍有待确定。

在整个标签中，报告的流行病学研究分为两种类型：回顾性研究或病例对照研究以及前瞻性研究或队列研究。病例对照研究提供了一种衡量疾病相对风险的方法，即口服避孕药使用者与非使用者之间的发病率。相对风险不提供有关疾病实际临床发生情况的信息。队列研究提供了归因风险的度量，这是口服避孕药使用者和非使用者之间疾病发生率的差异。归因风险确实提供了有关人群中疾病实际发生情况的信息。为了获得更多信息，请读者参阅有关流行病学方法的文章。

1.血栓栓塞性疾病和其他血管问题

与含有类似强度的合成雌激素和孕激素的常规月度口服避孕药相比，使用Seasonale可使妇女每年更多的激素暴露（每年增加9周）。尽管这种增加的接触可能会带来血栓形成和血栓栓塞性疾病的额外风险，但迄今为止，Seasonale的研究尚未表明这些疾病的风险增加。

1. 心肌梗塞：口服避孕药可导致心肌梗塞的风险增加。这种风险主要发生在吸烟者或患有其他冠心病潜在危险因素（例如高血压，高胆固醇血症，病态肥胖症和糖尿病）的女性中。目前口服避孕药使用者心脏病发作的相对风险估计为2到6。 30岁以下的风险非常低。吸烟与口服避孕药联合使用对三十多岁或以上年龄段的女性（占大多数过量病例）的心肌梗塞发生率有重大贡献。在使用口服避孕药的妇女中，与循环系统疾病相关的死亡率在35岁以上的吸烟者和40岁以上的非吸烟者中显着增加（图1）。
   
   图1
   
   改编自PM Layde和V.Beral，Lancet，1：541-546，1981
   
   

   口服避孕药可能会加重众所周知的危险因素的影响，例如高血压，糖尿病，高脂血症，年龄和肥胖。特别是，已知某些孕激素会降低HDL胆固醇并引起葡萄糖耐受不良，而雌激素可能会产生高胰岛素状态。已显示口服避孕药会增加使用者的血压（请参阅警告中的第9节）。危险因素的严重程度和数量会增加心脏病的风险。患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

2. 血栓栓塞症：与使用口服避孕药有关的血栓栓塞和血栓形成疾病的风险增加已得到公认。病例对照研究发现，与非使用者相比，使用者相对于浅表静脉血栓形成的相对风险为3，对于深静脉血栓形成或肺栓塞为4-11，对于有静脉血栓栓塞易感病情的女性为1.5-6疾病。队列研究表明，相对风险要低一些，新病例约3例，需要住院的新病例约4.5例。在低剂量（<50 µg乙炔雌二醇）联合口服避孕药使用者中，深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率约为每10,000妇女年4例，而非使用者则为0.5-3每10,000妇女年。但是，该发病率低于与怀孕相关的发病率（每10,000妇女年中有6例）。口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险与使用时间长短无关，并且在停止服用药物后消失。
   据报道，使用口服避孕药可使术后血栓栓塞并发症的相对风险增加2到4倍。具有易感性疾病的女性的静脉血栓形成的相对风险是没有这种医学性疾病的女性的两倍。如果可行，则应在择期手术前至少四周和二周后停用口服避孕药，该手术与血栓栓塞风险增加以及长期固定期间和之后相关。由于产后即刻也与血栓栓塞的风险增加有关，对于不选择母乳喂养的妇女，口服避孕药应在分娩后不早于四周开始。
3. 脑血管疾病：口服避孕药已显示会增加脑血管事件（血栓和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁）且吸烟的高血压女性中风险最大。对于两种类型的中风，高血压都被认为是使用者和非使用者的危险因素，而吸烟相互作用会增加出血性中风的风险。
   在一项大型研究中，血栓性中风的相对风险已显示为血压正常的使用者为3至严重高血压的使用者为14。据报告，使用口服避孕药的非吸烟者出血性卒中的相对风险为1.2，不使用口服避孕药的吸烟者为2.6，使用口服避孕药的吸烟者为7.6，血压正常使用者为1.8，重度高血压使用者为25.7。老年妇女的可归因风险也更大。口服避孕药还会增加患有其他潜在危险因素（例如某些遗传或获得性血友病，高脂血症和肥胖症）的妇女中风的风险。偏头痛妇女（尤其是先兆偏头痛患者）联合口服避孕药可能增加中风的风险。
4. 口服避孕药与血管疾病的剂量相关风险：口服避孕药中雌激素和孕激素的含量与血管疾病的风险之间存在正相关关系。许多孕激素已报道血清高密度脂蛋白（HDL）下降。血清高密度脂蛋白的下降与缺血性心脏病的发生率增加有关。
   因为雌激素会增加HDL胆固醇，所以口服避孕药的净效果取决于在雌激素和孕激素的剂量之间以及在避孕药中使用的孕激素的性质和绝对量之间的平衡。选择口服避孕药时应考虑两种激素的量。
   尽量减少接触雌激素和孕激素符合治疗的良好原则。对于任何特定的雌激素/孕激素组合，规定的剂量方案应为包含最低量雌激素和孕激素的剂量方案，该剂量应与低失败率和个别患者的需求相适应。口服避孕药的新受体应从雌激素含量最低的制剂开始，该制剂被认为适合个别患者。
5. 持续存在血管疾病的风险：有两项研究表明，经常使用口服避孕药的人们持续存在血管疾病的风险。在美国的一项研究中，使用口服避孕药五年或以上的40至49岁妇女在停用口服避孕药后发生心肌梗塞的风险至少持续了9年，但这种风险并未在以下人群中得到证实。其他年龄段。在英国进行的另一项研究中，停用口服避孕药后发生脑血管疾病的风险至少持续了6年，尽管额外风险很小。但是，两项研究都是使用含50微克或更高雌激素的口服避孕药进行的。

2.避孕药具造成的死亡率估算

一项研究从各种来源收集了数据，这些数据估计了与不同年龄的不同避孕方法相关的死亡率（表3 ）。这些估计数包括与避孕方法相关的死亡总风险，以及方法失败时可归因于妊娠的风险。每种避孕方法都有其特定的好处和风险。该研究得出的结论是，除了35岁及以上吸烟的口服避孕药使用者和40岁及以上不吸烟的口服避孕药使用者以外，与所有节育方法有关的死亡率均低于与分娩有关的死亡率。口服避孕药使用者的死亡率可能随年龄增加而增加的观察结果是基于1970年代收集的-但直到1983年才报道。但是，当前的临床实践涉及使用较低的雌激素剂量制剂并谨慎限制口服没有此标签所列各种危险因素的女性使用避孕药具。
由于实践中的这些变化，并且由于一些有限的新数据表明使用口服避孕药现在患心血管疾病的风险现在可能比以前观察到的要低，因此请生育和孕产妇健康药物咨询委员会进行审查委员会于1989年讨论了这一话题。委员会得出结论，尽管健康的非吸烟女性（即使是使用新的低剂量配方）在40岁以后口服避孕药可能会增加心血管疾病的风险，但老年妇女与怀孕相关的潜在健康风险更大如果这些妇女无法获得有效且可接受的避孕方法，则可能需要采取替代性的外科手术和医疗程序。
因此，委员会建议40岁以上的健康非吸烟女性使用口服避孕药的好处可能胜过可能的风险。当然，与所有服用口服避孕药的妇女一样，老年妇女应服用有效的最低剂量制剂。

3.生殖器官和乳腺癌

已经使用口服避孕药对妇女的乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌和宫颈癌的发病率进行了许多流行病学研究。尽管当前和最近使用口服复合避孕药的患者中被诊断出患乳腺癌的风险可能会略有增加（RR = 1.24），但停用联合口服避孕药后，这种过度的风险会随着时间的流逝而降低，并且在戒断后的10年内，这种风险会消失。风险不会随着使用时间的延长而增加，并且未发现与类固醇的剂量或类型具有一致的关系。不论妇女的生殖史或家庭乳腺癌史，其风险模式也相似。已发现风险显着升高的亚组是20岁之前首次使用口服避孕药的妇女，但是由于乳腺癌在这些年轻人中非常罕见，因此可归因于这种早期口服避孕药的病例数非常少。与从未使用过的避孕药相比，目前或以前口服避孕药的使用者被诊断出的乳腺癌临床进展较差。当前患有或曾经患有乳腺癌的妇女不应使用口服避孕药，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

一些研究表明，在某些女性人群中，口服避孕药与宫颈上皮内瘤变或浸润性宫颈癌的风险增加有关。但是，关于这种发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。尽管对口服避孕药使用与乳腺癌和宫颈癌之间的关系进行了许多研究，但尚未建立因果关系。

4.肝肿瘤

良性肝腺瘤与口服避孕药有关，尽管在美国很少见。间接计算估计，用户的可归因风险在3.3例/ 100,000范围内，使用四年或四年以上会增加。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

英国的研究表明，长期（> 8年）口服避孕药使用者罹患肝细胞癌的风险增加。但是，这些癌症在美国极为罕见，口服避孕药使用者的肝癌可归因风险（发生率过高）接近百万分之一。

5.眼部病变

已有临床案例报道视网膜血栓形成与使用口服避孕药有关，可能导致部分或全部视力丧失。如果出现无法解释的部分或完全视力丧失，应停止口服避孕药。眼球突出或复视;乳头水肿;或视网膜血管病变。应立即采取适当的诊断和治疗措施。

6.怀孕前或怀孕期间口服避孕药

由于使用Seasonale的妇女每年可能仅会抽血4次，因此在月经期错过的任何时候都应排除妊娠（参见剂量和管理部分）。如果已确认怀孕，应停止口服避孕药。

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，尤其是在怀孕初期不经意服用时，尤其是在涉及心脏异常和四肢复位缺陷方面（见禁忌症）。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验。怀孕期间不应使用口服避孕药来治疗先兆流产或习惯性流产。

7.胆囊疾病

较早的研究报道，口服避孕药和雌激素的使用者进行胆囊手术的终生相对危险性增加。但是，最近的研究表明，口服避孕药使用者发生胆囊疾病的相对风险可能很小。最小风险的最新发现可能与口服避孕药配方有关，该配方含有较低激素剂量的雌激素和孕激素。

8.碳水化合物和脂质的代谢作用

口服避孕药已显示出可导致大量葡萄糖使用者的葡萄糖耐受不良。口服避孕药中含有超过75微克的雌激素，会引起胰岛素过度分泌，而较低剂量的雌激素则会导致较少的葡萄糖耐受不良。孕激素会增加胰岛素的分泌并产生胰岛素抵抗，这种作用因孕激素的不同而不同。但是，在非糖尿病女性中，口服避孕药似乎对空腹血糖没有影响。由于显示出这些作用，因此在服用口服避孕药时应仔细观察糖尿病前期和糖尿病妇女。

一小部分妇女在服药期间会持续出现高甘油三酯血症。如前所述（请参阅警告1a。和1d。），口服避孕药的使用者血清甘油三酸酯和脂蛋白水平已有变化。

9.血压升高

患有严重高血压的妇女不应该开始使用激素避孕药。据报道，服用口服避孕药的妇女血压会升高，而老年口服避孕药使用者和持续使用这种血压的可能性更大。皇家全科医生学院的数据和随后的随机试验表明，高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。
有高血压病史或高血压相关疾病或肾病史的女性应鼓励使用另一种避孕方法。如果高血压妇女选择使用口服避孕药，则应严密监测，如果血压显着升高，则应停止口服避孕药（请参阅禁忌症部分）。对于大多数妇女而言，停止口服避孕药后血压将恢复正常，而且从未使用者和从未使用者之间高血压的发生率没有差异。

10.头痛

偏头痛的发作或加重或头痛的发作具有反复，持续或严重的新症状，则需要停止口服避孕药并评估病因。 （请参阅警告，1c。）

11.不规则出血

开处方时，应权衡较少经计划的经期（每年4次而不是每年13次）与月经间出血和/或斑点增多的不便。

将该季节（91天周期）与等效剂量28天周期方案的疗效进行比较的临床试验（SEA 301）也评估了月经间出血。该研究的参与者主要由以前使用口服避孕药而不是新使用者的妇女组成。连续10天内口服避孕药有突破性出血/斑点史的女性被排除在研究范围之外。与采用28天周期方案的受试者相比，更多的Seasonale受试者因不可接受的出血而提前停药（7.7％[Seasonale]比1.8％[28天周期方案]）。

表4显示了在Seasonale和28天周期治疗组中经期出现斑点和/或出血≥7天和≥20天的女性百分比。

对于Seasonale受试者和采用28天周期治疗方案的受试者，一年的治疗中出血和/或点滴（停药加经期间）的总天数相似。

与任何出血异常情况一样，应始终考虑非激素原因，并采取适当的诊断措施以排除恶性肿瘤或妊娠。

如果发生闭经，则应排除怀孕。有些妇女可能会发生药后闭经或少经（可能是无排卵），尤其是在这种情况已经存在的情况下。

预防措施

1.性传播疾病

应告知患者该产品不能预防HIV感染（AIDS）和其他性传播疾病。

2.身体检查和随访

定期病史和体格检查适合所有妇女，包括使用口服避孕药的妇女。但是，如果妇女要求并经临床医生认为适当，则可以将体检推迟到开始口服避孕药之后。身体检查应特别注意血压，乳房，腹部和骨盆器官，包括宫颈细胞学检查和相关的实验室检查。如果未诊断，持续或反复出现异常阴道出血，应采取适当的诊断措施以排除恶性肿瘤。有乳腺癌家族史的妇女或有乳头结节的妇女应接受特别护理。

3.脂质异常

如果选择使用口服避孕药，则应密切关注接受过高脂血症治疗的妇女。一些孕激素可能会升高LDL水平，并可能使高脂血症的控制更加困难。 （请参阅警告1d。）

在脂蛋白代谢有家族性缺陷的患者中接受含雌激素的制剂时，有血浆甘油三酸酯显着升高导致胰腺炎的病例报道。

4.肝功能

如果任何接受此类药物的妇女出现黄疸病，应停止用药。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。

5.液体Fluid留

口服避孕药可能会导致一定程度的积水。在体液retention留可能加重病情的患者中，应谨慎行事，并且仅应进行仔细的监护。

6.情绪障碍

有抑郁症史的女性应仔细观察，如果抑郁症再次严重发作，应停止使用该药物。服用口服避孕药后抑郁严重的患者应停止用药，并使用另一种避孕方法来确定症状是否与药物有关。

7.隐形眼镜

出现视觉变化或晶状体耐受性变化的隐形眼镜配戴者应由眼科医生评估。

8.药物相互作用

与其他产品合用避孕效果的变化

1. 抗感染药和抗惊厥药
   当激素类避孕药与抗生素，抗惊厥药和其他增加类固醇激素代谢的药物合用时，避孕效果可能会降低。这可能会导致意外怀孕或大出血。实例包括利福平，巴比妥酸盐，苯基丁氮酮，苯妥英钠，卡马西平，非尔马特，奥卡西平，托吡酯和灰黄霉素。文献报道了几种伴随避孕药失败和突破性出血的病例，同时给予抗生素，如氨苄青霉素和四环素。但是，研究组合口服避孕药与这些抗生素之间药物相互作用的临床药理学研究报告了不一致的结果。
2. 抗HIV蛋白酶抑制剂
   与口服避孕药联合使用已研究了几种抗HIV蛋白酶抑制剂。在某些情况下，雌激素和孕激素的血浆水平发生了显着变化（增加和减少）。联合口服避孕药产品的安全性和有效性可能会与抗HIV蛋白酶抑制剂的共同使用受到影响。医疗保健提供者应参考