西科洛斯

Siklos的适应症和用法

希克洛什®表示，以减少痛苦的危机的频率和减少输血的儿童患者，2岁及以上的需要，与复发性中度至重度疼痛危机镰状细胞性贫血。

Siklos剂量和给药

推荐剂量

推荐的Siklos剂量在表1中进行了描述。

Siklos有100毫克和1,000毫克片剂。 100毫克片剂的评分为1分，可分为2部分（每次50毫克）。 1,000毫克片剂有3条评分线，可以分为4部分（每次250 mg）。因此，两种强度可用于递送1,000 mg，750 mg，500 mg，250 mg，100 mg，50 mg的剂量及其组合。根据临床判断计算四舍五入的剂量至最接近的50 mg或100 mg强度。

患者必须能够遵循有关药物给药及其监测和护理的指示。

胎儿血红蛋白（HbF）水平可用于评估Siklos在临床中的功效。每三到四个月获取HbF水平。监测HbF的升高至少是基线值的两倍。

行政：

片剂应每天一次，每天同一时间与一杯水一起服用。对于无法吞咽药片的患者，可以在使用前立即将其分散在茶匙中的少量水中。

Siklos是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序[请参阅参考文献（15） ]。

肾功能不全的剂量调整

对于肌酐清除率低于60 mL / min或患有终末期肾脏疾病（ESRD）的患者，应将Siklos剂量降低50％ [请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。使用24小时尿液收集获得肌酐清除率。

密切监测这些患者的血液学参数。

剂型和优势

平板电脑：

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100 mg片剂：灰白色，胶囊状，薄膜包衣的功能性刻痕片剂，在两侧刻有痕迹，可分为两等份，每部分的一侧刻有“ H”字样。

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1,000 mg片剂：灰白色，胶囊状，薄膜包衣，功能性三重片剂，两侧均带有划痕，可分为四个等份，每个部分的一侧都刻有“ T”字样。

禁忌症

Siklos禁忌于：

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以前对羟基脲或其制剂的任何其他成分过敏的患者[见不良反应（6） ]。

警告和注意事项

骨髓抑制

羟基脲引起严重的骨髓抑制。如果骨髓功能明显下降，请勿开始使用羟基脲治疗。可能会出现骨髓抑制，而白细胞减少症通常是其首发也是最常见的表现。血小板减少症和贫血的发生频率较低，并且在没有先前的白细胞减少症的情况下很少见到。

以建议的20 mg / kg /天的初始剂量治疗的一些患者经历了严重的或危及生命的骨髓抑制。由于体重变化需要调整每日剂量，因此儿科患者在调整剂量时会增加骨髓抑制的风险。

在Siklos治疗之前和治疗过程中每两周评估一次血液学状况。提供支持护理并根据需要调整剂量或中止Siklos。通常在中断治疗后15天内观察到骨髓抑制的恢复。以较低剂量中断后继续治疗[见剂量和用法（2.1） ] 。

恶性肿瘤

羟基脲是一种人类致癌物。长期服用羟脲治疗骨髓增生异常（Siklos未被批准的疾病）的患者，已有继发性白血病的报道。长期接受羟基脲治疗的患者也有皮肤癌的报道。建议避免日晒，并监测继发性恶性肿瘤的发生。

胚胎-胎儿毒性

根据动物的作用机理和发现，西科洛斯（Siklos）对孕妇的用药会对胎儿造成伤害。羟基脲在大鼠和兔子中的胚胎毒性和致畸性分别为人类建议的最大每日剂量mg / m2的0.8倍和0.3倍。向孕妇建议对胎儿有潜在危险[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

建议有生育潜力的女性在接受Siklos治疗期间和治疗后至少6个月内使用有效的避孕方法。劝告有生殖潜力的男性在接受Siklos治疗期间和治疗后至少6个月内使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

血管中毒（包括腿溃疡）

在羟基脲治疗期间患有骨髓增生异常的患者中发生了皮肤血管毒性，包括血管溃疡和坏疽。在有干扰素治疗史或目前正在接受干扰素治疗的患者中，最经常报告这些血管毒性。由于骨髓增生性疾病（未批准Siklos的患者）中报告的皮肤血管溃疡的潜在严重临床后果，应停止使用Siklos的治疗和/或如果发生皮肤血管溃疡，应减少其剂量。溃疡是由白细胞碎裂性血管炎引起的。

避免在腿部有伤口（腿溃疡）的患者中使用Siklos。

并用抗逆转录病毒药物的风险

当羟基尿素与抗逆转录病毒药物（包括去羟肌苷和司他夫定）同时给药时，就会发生胰腺炎，肝毒性和周围神经病[见药物相互作用（7.1） ] 。

并用活病毒疫苗的风险

服用Siklos的患者应避免使用活病毒疫苗。羟基脲与活病毒疫苗的同时使用可能会增强疫苗病毒的复制和/或可能增加疫苗病毒的不良反应并导致严重感染[见药物相互作用（7.2） ]。患者对疫苗的抗体反应可能会降低。考虑咨询专家。

巨细胞增多

Siklos可能会引起巨噬细胞增多，这是自限性的，通常在治疗过程的早期就可以看到。形态变化类似于恶性贫血，但与维生素B12或叶酸缺乏无关。这可能掩盖了恶性贫血的诊断。建议预防性服用叶酸。

测试干扰

可能会干扰尿酸，尿素或乳酸检测，从而使接受羟基脲治疗的患者的检测结果错误地升高[见药物相互作用（7.3） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 胚胎-胎儿毒性[见盒装警告和警告及注意事项（5.3） ]
• 血管中毒（包括腿溃疡） [请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 并用抗逆转录病毒药物的风险[见警告和注意事项（5.5） ]
• 并用活病毒疫苗的风险[见警告和注意事项（5.6） ]
• 巨细胞增多症[参见警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在欧洲镰状细胞病前瞻性队列研究ESCORT-HU中，对2至18岁的405例镰状细胞病小儿患者进行了Siklos的安全性评估。

ESCORT-HU中最常报告的不良反应是感染和骨髓抑制，轻度至中性白细胞减少症是最常见的表现。

其他不良反应包括皮肤和皮下疾病（色素沉着/黑色素沉着症，皮疹，脱发），胃肠道疾病，维生素D缺乏症和头痛。

ESCORT-HU的405名镰状细胞病患儿中，至少33％发生严重不良反应。最常见的严重不良反应是感染（18％）以及血液和淋巴系统异常（9％）。这包括严重的中性粒细胞减少症（3.2％），血小板减少症（3％）和贫血（3％）。其他严重不良反应包括胃肠道疾病（3.2％），发烧（2.5％）和神经系统疾病（4％），包括头痛（2.7％）。

上市后经验

在批准Siklos的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 感染和侵染：细小病毒B19感染
• 血液和淋巴系统疾病：包括中性粒细胞减少症（<2.0×10 9 / l），网状细胞减少症（<80×10 9 / l），巨噬细胞，血小板减少症（<80×10 9 / l）的骨髓抑制，贫血（血红蛋白<4.5 g / dl）
• 神经系统疾病：头痛，头晕
• 胃肠道疾病：恶心，胃肠道疾病，呕吐，胃肠道溃疡，严重低镁血症
• 肝胆疾病：肝酶升高
• 皮肤和皮下组织疾病：皮肤反应（口腔，尿道和皮肤色素沉着），口腔粘膜炎，皮疹，黑皮病，脱发，小腿溃疡，皮肤干燥
• 生殖系统和乳房疾病：少精子症，无精子症，闭经
• 一般疾病：发烧
• 调查：体重增加

药物相互作用

伴随使用抗逆转录病毒药物增加毒性

胰腺炎

接受或不使用司他夫定的羟基脲和双羟肌苷治疗期间，HIV感染患者均发生胰腺炎（包括致命病例）。羟基脲未用于治疗HIV感染。但是，如果感染HIV的患者接受了羟基脲的治疗，尤其是与去羟肌苷和/或司他夫定联用，应密切监测胰腺炎的体征和症状。在出现胰腺炎的体征和症状的患者中，永久停止使用羟基脲治疗。

肝毒性

在用羟基脲和其他抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染患者的上市后监测期间，已报告了导致中毒的肝毒性和肝衰竭。羟基肝素，去羟肌苷和司他夫定联合治疗的患者中最常发生致命的肝事件。避免这种组合。

周围神经病变

据报道，在接受羟基脲与抗逆转录病毒药物（包括去羟肌苷）联合或不联合司他夫定的艾滋病毒感染患者中，周围神经病变在某些情况下很严重。

并用活病毒疫苗

Siklos与活病毒疫苗的同时使用可能会增强疫苗病毒的复制和/或可能会增加疫苗病毒的不良反应，因为Siklos治疗可能会抑制正常的防御机制。在服用Siklos的患者中接种活疫苗可能会导致严重感染。通常，患者对疫苗的抗体反应可能会降低。只有在收益明显超过潜在风险的情况下，才应进行Siklos治疗和伴随活疫苗的免疫接种。考虑咨询专家。

测试干扰

干扰尿酸，尿素或乳酸含量

研究表明，Siklos对用于测定尿素，尿酸和乳酸的酶（尿素酶，尿酸酶和乳酸脱氢酶）存在分析干扰，从而使用Siklos治疗的患者的酶学结果错误地升高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究和药物的作用机理，西科洛斯可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。尚无关于孕妇使用Siklos的研究，怀孕期间使用Siklos的可用数据有限，不足以告知与药物相关的风险。影响DNA合成的药物，例如羟基脲，可能是潜在的诱变剂。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子施用羟基脲可产生胚胎毒性和致畸作用，其剂量分别为人类建议的最大每日剂量mg / m 2的0.8倍和0.3倍。在大鼠和兔子中，观察到胎儿畸形，颅骨部分骨化，无眼窝，脑积水，二侧胸骨和腰椎缺失。胚胎毒性的特征是胎儿活力降低，活产仔数减少和发育延迟（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险（请参阅“临床注意事项” ）。

对于指定人群，主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

尽管有限数量的暴露妊娠数据表明对怀孕或胎儿/新生儿健康没有不利影响，但应让Siklos患者了解对胎儿的潜在风险。

根据有限的可用信息，如果怀孕的女性患者或男性患者的怀孕伴侣暴露于Siklos并经Siklos治疗，则应考虑进行认真的随访，并进行充分的临床，生物学和超声检查。

数据

人数据

根据对123名接受羟基脲治疗的成年患者的回顾性分析，从15名使用羟基脲治疗的妇女和3名未使用羟基脲治疗的男性避孕的伴侣中报告了23例怀孕。大多数（61％）没有不良的发育结果。在其他有已知进展的病例中，怀孕是自愿中断或根据医生的建议进行的。

在对352名2岁以上镰状细胞病的儿童和青少年进行的回顾性队列研究中，他们接受了羟基脲治疗长达12年，据报道有3例在羟基脲下妊娠，没有不良的发育结果。

根据Siklos的上市后数据，已报告有3例怀孕，而父亲接受Siklos的治疗，有15例接受Siklos治疗的女性有16例的怀孕。在13例已知进化的病例中，有5例妊娠无不良发育结果，有4例导致早产，有4例提前终止。

动物资料

羟基脲已被证明是多种动物模型中的有效致畸剂，包括小鼠，仓鼠，猫，小型猪，狗和猴子，其剂量是以mg / m 2为基础的人剂量的1倍以内。羟尿素具有胚胎毒性，可导致胎儿畸形（部分骨化的颅骨，无眼窝，脑积水，双侧胸骨，腰椎骨缺失）（每天毫克/米2推荐最大人类日剂量的0.8倍）以大鼠为基础，剂量为30 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为人类推荐最大日剂量的0.3倍）。胚胎毒性的特征是胎儿活力下降，活产仔数减少和发育延迟。羟基尿素穿过胎盘。对大鼠的单次剂量≥375 mg / kg（以mg / m 2为基础，约为人类推荐最大日剂量的1.7倍）导致发育迟缓和学习能力受损。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Siklos是否从人乳中排泄，Siklos对母乳喂养的孩子的影响或Siklos对牛奶产量的影响。由于来自Siklos的母乳喂养儿童有可能产生严重的不良反应，包括致癌性，因此建议患者在Siklos治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

西可洛斯（Siklos）给孕妇服用会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

在开始Siklos治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

建议有生育潜力的女性在接受Siklos治疗期间和治疗后至少6个月内使用有效的避孕方法。劝告女性立即报告怀孕。

雄性

Siklos可能会损害精子和睾丸组织，导致可能的遗传异常。具有生殖潜力的女性性伴侣的男性，在治疗后至少6个月内应在Siklos治疗期间和之后使用有效的避孕方法[见非临床毒理学（13.1） ] 。

不孕症

雄性

根据动物和人类的发现，西科洛斯疗法可能会损害男性的生育能力。在男性中观察到无精子症或少精子症，有时可逆。在开始治疗之前，请告知男性患者精子保存的可能性[参见不良反应（6）和非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

Siklos的安全性和有效性已在2-18岁镰状细胞性贫血并反复发作中度至重度疼痛危机的小儿患者中确立。 Siklos在这些年龄组中的使用得到非介入队列研究（欧洲镰状细胞病前瞻性队列研究ESCORT-HU）的支持，该研究纳入了405位2至18岁的儿科患者。在405名接受Siklos治疗的儿科患者中，有274名儿童（2-11岁）和108名青少年（12-16岁） [参见临床研究（14） ] 。

建议对接受治疗的儿童的生长情况进行持续随访。

2-16岁的儿童患者中性粒细胞减少症的风险高于16岁以上的患者。

尚不足2岁的小儿患者尚未确定Siklos的安全性和有效性。

肾功能不全

肌酐清除率低于60 mL / min的患者中Siklos的暴露较高。当将Siklos应用于这些患者时，减少剂量并密切监测血液学参数[参见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

接受Siklos的肝功能不全患者应更频繁地监测血液学参数。

过量

据报道，接受羟基脲治疗剂量高于治疗剂量数倍的患者出现急性粘膜皮肤毒性。观察到酸痛，紫罗兰色红斑，手掌和足底浮肿，然后手脚结垢，严重的全身性色素沉着过度和口腔炎。在镰状细胞性贫血患者中，羟基尿素过量的单独病例中有中性粒细胞减少的报道（最大推荐剂量35 mg / kg bw / day的1.43倍和8.57倍）。每周监测血液计数直至恢复。过量治疗包括洗胃，对症治疗和控制骨髓功能。

说明

Siklos（羟基脲）是一种抗代谢物，可以口服使用，功能评分为100 mg薄膜衣片，功能为三重评分的1,000 mg薄膜衣片，分别含100和1,000 mg羟基脲。非活性成分包括硅化的微晶纤维素，富马酸硬脂基硬脂酸钠和薄膜包衣剂甲基丙烯酸甲酯共​​聚物。

羟基脲是白色结晶性粉末。它的分子量为76.05。其结构式为：

Siklos-临床药理学

作用机理

羟基脲产生其细胞毒性和细胞还原作用的确切机制尚不清楚。然而，各种研究支持以下假设，即羟基脲通过充当核糖核苷酸还原酶抑制剂而不引起核糖核酸或蛋白质的合成而立即抑制DNA合成。

Siklos对镰状细胞性贫血（SCA）患者产生有益作用的机制尚不确定。 Siklos可能有助于其有益作用的已知药理作用包括增加红细胞（RBC）中的血红蛋白F水平，减少中性粒细胞，增加RBC的水含量，增加镰状细胞的可变形性以及改变RBC与内皮的粘附性。

药效学

羟基脲浓度，危机发生率降低和HbF升高之间的相关性尚不清楚。

药代动力学

吸收性

口服后，羟基脲在1-4小时内达到峰值血浆浓度。平均峰值血浆浓度和AUCs随剂量增加而成比例增加。

食物的作用

没有有关食物对羟基脲吸收影响的数据。

分配

羟基脲在全身分布，其分布量近似于全身水。羟基脲集中在白细胞和红细胞中。

消除

代谢

高达60％的口服剂量会通过饱和的肝代谢和肠道细菌中发现的脲酶的次要降解途径进行转化。

排泄

在镰状细胞性贫血的儿科患者中，尿液中排泄剂量的百分比约为40％。

特定人群

肾功能不全的患者

在患有镰状细胞性贫血和肾功能不全的成年患者中评估了肾功能不全对羟基脲药代动力学的影响。肾功能正常（肌酐清除率[CrCl]> 80 mL / min），轻度（CrCl 50-80 mL / min），中度（CrCl = 30- <50 mL / min）或重度（<30 mL / min）的患者）肾功能不全患者接受单次口服口服15 mg / kg羟基脲。使用24小时尿液收集获得肌酐清除率值。 ESRD患者接受7天间隔的两次15 mg / kg剂量。第一次是在4小时的血液透析之后进行的，第二次是在血液透析之前进行的。 CrCl <60 mL / min的患者和ESRD患者的羟脲暴露（平均AUC）比肾功能正常的患者（CrCl> 60 mL / min）高64％。当肌酐清除率小于60 mL / min的患者或血液透析后伴有ESRD的患者给药时，应降低Siklos的剂量[见剂量和给药方法（2.2）和在特定人群中的使用（8.6） ]。

肝功能不全患者

没有数据支持肝功能不全患者调整剂量的具体指导。

小儿患者

儿童（4至17岁）和成人之间的羟基脲的药代动力学相似。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估羟基脲致癌潜力的常规长期研究。但是，羟基脲被认为是一种跨物种致癌物。雌性大鼠每周三次腹膜内给予125至250 mg / kg羟基脲（以mg / m 2为基础，为人类建议的最大每日口服剂量的最大推荐日剂量的0.6-1.2倍），可使存活至18岁的大鼠的乳腺肿瘤发生率增加相较于对照月份。羟基脲在体外对细菌，真菌，原生动物和哺乳动物细胞具有致突变性。羟基脲在体外（仓鼠细胞，人淋巴母细胞）和体内（啮齿动物中的SCE测定，小鼠微核测定）具有致死性。羟基脲引起啮齿动物胚胎细胞转化为致瘤表型[见警告和注意事项（ 5.2，5.3） ]。

以60 mg / kg /天的剂量给雄性大鼠施用羟基脲（约为以mg / m 2为基础的人类每日最大推荐剂量的0.3倍）产生睾丸萎缩，精子生成减少，并显着降低它们浸渍雌性的能力[请参见在特定人群中使用（8.3） ]。

临床研究

在欧洲镰状细胞病队列研究（ESCORT HU）[NCT02516579]中评估了Siklos的疗效。这是一项开放标签的单臂研究，研究对象是405名2-18岁的镰状细胞病小儿患者，其中141名在入选之前未接受过羟基脲的治疗。可评估的患者至少接受了12个月的随访（中位[范围] 23个月[12,80]）。在开始Siklos治疗后至少6个月（在5到14个月之间收集的最接近6个月的值），基线时血红蛋白F的中位数（范围）百分比为5.6％（1.3，15.0），为12.8％（2.1，37.2）。 47名患者的中位（范围）变化为5.9％（-2.2，34.7）。基线时血红蛋白中位数（范围）为8.2 g / dL（3.7、14.2），6个月（5至7个月内最接近6个月的值）为8.8 g / dL（0.7、13.1）和8.9 g / dL开始Siklos治疗后第12个月（在10到14个月之间收集的最接近12个月的值）的dL（5.5，13.2）。 63个患者在6个月（基线后最接近6个月，在5到7个月内收集的值）的中位（范围）变化为0.5 g / dL（-4.6、6.0）和0.7 g / dL（-6.4、6.0） ）在开始Siklos治疗后的12个月（基线后的值最接近12个月，在10到14个月之间收集）的83例患者中）。

在入组前未接受羟基脲治疗且可分析疗效的儿科患者中（N = 141），患有至少一种血管闭塞发作，一种急性胸腔综合征，一种因SCD住院或一种输血的患者的百分比Siklos治疗12个月后降低（表3）。

参考资料

OSHA危险药物。 OSHA.http：//www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html。

供应/存储和处理方式

供应方式

Siklos（羟基脲）薄膜衣片以高密度聚乙烯（HDPE）瓶提供，带有聚丙烯防儿童瓶盖，其干燥剂含有30（Siklos 1,000 mg）或60（Siklos 100 mg）薄膜衣片。每瓶包含Siklos 100毫克片剂或Siklos 1000毫克片剂的纸箱均以纸箱形式提供。

Siklos具有以下优势：

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100 mg灰白色，胶囊状，薄膜包衣的功能性刻痕片剂，在两侧刻有痕迹，可分为两个相等的部分，每个部分的一侧均刻有“ H”字样。

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1,000 mg灰白色，胶囊状，薄膜包衣的功能性三重片剂，两侧均带有划痕，可分为四个等份，每个部分的一侧都刻有“ T”字样。

存储

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）;在15°C至30°C（59°F至86°F）之间允许的偏移[请参阅USP控制的室温]。保持紧闭。

破碎的药片必须保存在瓶子中，并且必须在三个月内使用。

处理与处置

Siklos是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序[请参阅参考文献（15） ] 。

为降低接触风险，在处理Siklos或装有Siklos的瓶子时，建议护理人员戴一次性手套。在处理Siklos之前和接触瓶子或药片之前，请用肥皂和水洗手。避免暴露