苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液的适应症和用法

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％被指示为小儿和成年患者的辅助疗法，用于治疗尿素循环酶缺乏症的急性高氨血症和相关脑病。在急性高氨血症发作期间，应考虑添加精氨酸，补充热量，限制饮食蛋白，血液透析和其他降低氨气的疗法[见警告和注意事项（5） ]。

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射剂量和给药

推荐剂量

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％必须在给药前用10％无菌葡萄糖注射液（D10W）稀释。苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的稀释度和剂量取决于新生儿，婴儿和幼儿的体重，以及较大患者（包括年龄较大的儿童，青少年和成人）的体表面积（表1）。

行政

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％是浓缩溶液，在通过中央静脉导管静脉注射之前必须稀释。通过外周静脉内导管给药可能引起灼伤。苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％不得通过任何其他途径给药。

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液应在90到120分钟内以负荷剂量输注10％/ 10％注射，然后在24小时内以与维持输注相同的剂量重复给药。由于在药代动力学研究中苯乙酸酯可延长血浆水平，因此不应重复加载苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的剂量。维持输注可以继续进行，直到血浆氨水平升高正常化或患者可以耐受口服营养和药物为止。可以在苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％输注期间使用止吐药，以帮助控制与输注相关的恶心和呕吐。在苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％输注之前，应终止类似口服药物的使用，例如苯基丁酸钠。

诊断为高氨血症后应立即开始苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的输注。高氨血症的治疗还需要补充热量和限制饮食中的蛋白质。非蛋白质卡路里应主要以葡萄糖（8-10 mg / kg / min）的形式提供，并添加静脉内脂肪乳剂。应尝试将热量摄入维持在80 kcal / kg / day以上。在苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％输注期间和之后，持续监测以下临床实验室值至关重要：血浆氨，谷氨酰胺，定量血浆氨基酸，血糖，电解质，静脉或动脉血气，AST和ALT。持续监测以下临床反应对于评估患者对治疗的反应也至关重要：神经系统状况，格拉斯哥昏迷量表，呼吸急促，CT或MRI扫描或脑水肿和/或灰质和白质损害的眼底镜证据。患有严重高氨血症或对苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％给药无反应的患者应考虑进行血液透析[见警告和注意事项（5.1） ]。在非新生儿研究的患者中，分别用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％进行治疗，在13％的高氨血症发作中需要透析。标准血液透析是最常用的透析方法。当血液透析使用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％时，可以快速减少高水平的氨，因为苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的氨清除作用抑制了分解代谢产生的氨。内源性蛋白质和血液透析消除了氨和氨结合物。

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％溶液在室温和室内照明条件下在物理和化学上稳定长达24小时。对于苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％输注溶液，目前没有相容性信息，除了10％精氨酸HCl注射液，可以将其与苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％混合在同一容器中。其他输注溶液和药品不应与苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％输注溶液一起给药。苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液可以在玻璃和PVC容器中制备10％/ 10％的溶液。

精氨酸管理

静脉注射精氨酸是氨甲酰磷酸合成酶（CPS），鸟氨酸转氨甲酰化酶（OTC），精氨酸琥珀酸酯合成酶（ASS）或精氨酸琥珀酸酯裂解酶（ASL）缺乏症患者治疗的重要组成部分。由于高剂量精氨酸盐酸盐给药后可能会发生高氯酸性酸中毒，因此应监测氯化物和碳酸氢盐的水平，并给予适量的碳酸氢盐。

对于怀疑但未经证实的尿素循环异常的高氨血症婴儿，应给予静脉注射精氨酸（6分钟/公斤精氨酸HCl注射液10％，用时90分钟，然后给予相同剂量的24小时维持输注）。如果排除ASS或ASL的缺陷作为诊断可能性，应将精氨酸HCl的静脉内剂量减少至2 mL / kg /天，注射精氨酸HCl的剂量为10％。

转为口服治疗

一旦氨水平降低到正常范围，就应该开始或重新开始口服治疗，例如苯丁酸钠，饮食管理和维持蛋白质的限制。

剂型和优势

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射剂每10％注射剂量为10％，是苯乙酸钠和苯甲酸钠的无菌浓缩水溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

急性高氨血症的治疗

任何急性症状性高氨血症发作都应视为危及生命的紧急事件。失控的高氨血症可迅速导致脑损伤或死亡，因此必须迅速使用所有必要的疗法，包括血液透析，以降低氨含量。

在进行具体诊断时，应积极治疗新生儿高氨血症性昏迷（不论原因如何）。

所有新生儿患者均应立即开始血液透析。应以150 mL / min / m 2的血液流速为目标（氨清除率[mL / min]与通过透析器的血液流速[mL / min]相似）。血液透析的氨清除率大约是腹膜透析或血液滤过法的十倍。交换输血对高氨血症的治疗无效。可以重复进行血液透析直至血浆氨水平稳定在正常水平或接近正常水平。

尿素循环紊乱引起的高氨血症应与代谢紊乱有经验的医务人员协调管理。持续监测苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的患者血浆氨水平，神经系统状况，实验室检查和临床反应，对于评估患者对治疗的反应至关重要。

钾水平降低

由于排泄不可吸收的阴离子，苯乙酰谷氨酰胺和马尿酸盐会增加尿中钾的流失，因此应仔细监测血浆钾水平，并在必要时给予适当的治疗。

与流体过载相关的条件

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％每毫升未稀释产品含有30.5 mg钠。因此，对于充血性心力衰竭或严重肾功能不全的患者以及有水肿的钠sodium留的临床状态，应谨慎使用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％。停用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的给药，对患者进行评估，并在发生不良事件时制定适当的治疗对策。

外渗

管理必须通过中心线。通过外围设备管理可能会导致灼伤。丸输注流速相对较高，尤其是对于婴儿[参见剂量和用法（2） ]。苯乙酸钠和苯甲酸钠的外渗10％/ 10％注入静脉组织可能会导致皮肤坏死。如果怀疑有外渗，请停止输液，并在必要时在其他输液位置恢复。在给药过程中，必须密切监测输液部位的渗透情况。请勿管理未稀释的产品。

苯乙酸乙酸盐的神经毒性

由于在药代动力学研究中苯乙酸酯可延长血浆水平，因此不应重复加载苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的剂量。此外，据报道，接受静脉注射苯乙酸乙酸酯（250-300 mg / kg /天，共14天）的癌症患者有神经毒性，间隔4周重复一次。表现主要是嗜睡，疲劳和头昏眼花，头痛，消化不良，听觉减退，迷失方向，记忆力减退和原有神经病加重发作的频率较低。开始治疗后症状的急性发作和苯乙酸苯酯停用后症状的可逆性提示药物作用。 [参见动物毒理学和/或药理学（13.2）]

换气过度和代谢性酸中毒

由于乙酸苯酯和苯甲酸酯与水杨酸酯之间的结构相似性，苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％可能会导致通常与水杨酸酯过量有关的副作用，例如过度换气和代谢性酸中毒。应当监测血液化学特征，血液pH值。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

安全性数据来自于316名患者，这些患者接受苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％作为紧急（抢救）或高氨血症的前瞻性治疗，作为一项不受控制的开放标签研究的一部分。研究人群包括0至53岁之间的患者，平均（SD）为6.2（8.54）岁。患有以下疾病的男性为51％，女性为49％：OTC（46％），ASS（22％），CPS（12％），ASL（2％），ARG（<1％），THN（<1 ％）和其他（18％）。

图注：表2苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液治疗的患者中，≥3％发生不良反应10％/ 10％

据报道，OTC，ASS，CPS患者的不良反应发生频率相似，诊断为“其他”。与ASS患者和具有“其他”诊断的患者相比，OTC和CPS患者的神经系统疾病更为常见。据报道，OTC和CPS患者有惊厥和精神障碍。这些观察结果与文献报道一致，即尿素周期较早时出现酶缺乏症（即OTC和CPS）的患者往往受到的影响更大。

不良反应概况因年龄组而异。 ≤30天的患者有更多的血液和淋巴系统疾病和血管疾病（特别是低血压），而大于30天的患者则有更多的胃肠道疾病（特别是恶心，呕吐和腹泻）。

以下是按身体系统列出的不太严重的不良反应（<3％的患者），其特征是严重的。

血液和淋巴系统疾病：凝血病，全血细胞减少症，血小板减少症

心脏疾病：心房破裂，心动过缓，心脏或心肺骤停/衰竭，心源性休克，心肌病，心包积液

眼睛疾病：失明

胃肠道疾病：腹胀，胃肠道出血

一般疾病和管理部位疾病：乏力，脑死亡，胸痛，多器官功能衰竭，水肿

肝胆疾病：胆汁淤积，肝动脉狭窄，肝功能衰竭/肝毒性，黄疸

感染和感染：败血症/败血性休克

伤害，中毒和程序并发症：脑疝，硬膜下血肿，用药过量

调查：血中二氧化碳变化，血糖变化，血液pH升高，心输出量减少，pCO2变化，呼吸频率增加

代谢和营养不良：碱中毒，脱水，液体超负荷/滞留，低血糖，高钾血症，高钠血症，碱中毒，手足抽搐

NEOPLASMS BENIGN，MALIGNANT和未审查：血管瘤获得

神经系统疾病：反射减退，共济失调，脑梗塞，脑出血，脑萎缩，阵挛，意识水平低下，脑病，神经麻痹，颅内压增高，硬膜下血肿，震颤

精神疾病：急性精神病，攻击性，精神错乱，幻觉

肾脏和泌尿系统疾病：无尿，肾功能衰竭，尿retention留

呼吸道，胸腔和纵隔疾病：急性呼吸窘迫综合征，呼吸困难，高碳酸血症，过度换气，Kussmaul呼吸，肺炎吸入，气胸，肺出血，肺水肿，呼吸性酸中毒或碱中毒，呼吸停止/衰竭

皮肤和皮下组织疾病：脱发，水疱，泛发性瘙痒，皮疹，荨麻疹

血管疾病：潮红，出血，高血压，静脉血栓形成/血栓形成

药物相互作用

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％尚未进行正式的药物相互作用研究。

一些抗生素（例如青霉素）可能会与苯乙酰基谷氨酰胺和马尿酸盐竞争肾小管的主动分泌，这可能会影响输注药物的总体处置。

已知丙磺舒会抑制许多有机化合物（包括氨基马尿酸）的肾脏转运，并可能影响苯乙酰谷氨酰胺和马尿酸盐的肾脏排泄。

已有报道丙戊酸可通过抑制氨基甲酸酯磷酸合成酶的辅助因子N-乙酰谷氨酸的合成来诱导高氨血症。因此，向患有尿素循环异常的患者服用丙戊酸可能会加重他们的病情并拮抗苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的疗效。

皮质类固醇的使用可能会导致蛋白质分解代谢，从而可能会增加尿素形成能力受损患者的血浆氨水平。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。尚未用苯乙酸钠和10％/ 10％苯甲酸钠注射液进行动物繁殖研究。尚不知道10％/ 10％的苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或影响生殖能力。因此，仅在明确需要的情况下，才应给孕妇服用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％。

护理母亲

尚不知道苯乙酸钠，苯甲酸钠或其结合产物是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此，当给护理妇女服用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％时，应格外小心。

儿科用

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％已被用于治疗小儿患者，包括新生儿早期患者的急性高氨血症[参见剂量和用法（2） ]。

老人用

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的临床研究未包括任何65岁及65岁以上的患者，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。尿素循环紊乱目前是小儿和年轻成年人群的疾病。未在老年患者中进行苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的药代动力学研究。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出该患者人群中肝，肾或心脏功能下降，伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

性别

比较了健康男性和女性的苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的药代动力学参数。女性中苯甲酸酯和苯乙酸酯的生物利用度均略高于男性。但是，由于这项研究的对象数量有限，因此无法得出结论。

肝功能不全

关于肝功能受损患者苯乙酸钠和苯甲酸钠的代谢和排泄信息有限。但是，已知在肝脏和肾脏中会发生苯乙酸钠和苯甲酸钠的代谢结合。因此，对于肝功能不全的患者，应谨慎使用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％。

肾功能不全

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的药物代谢产物（苯乙酰谷氨酰胺和马尿酸盐）以及随后的氨主要通过肾脏排泄。因此，要谨慎并密切监测接受苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的肾功能受损的患者。

过量

据报道，在尿素周期不足的患者中，在苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的治疗期间会出现过量。未经对照的开放标签研究中的所有患者均应接受相同剂量的苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的治疗。但是，有些患者接受的剂量超出了方案规定的剂量水平。在64例死亡中，有16例患者接受了过量的苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％。这些患者的死亡原因包括心肺衰竭/逮捕（6例），高氨血症（3例），颅内压升高（2例），脓毒性休克和凝血病性肺炎（1例），透析程序错误（1例），呼吸衰竭（1例患者），顽固性低血压和可能的败血症（1例患者）以及未知（1例）。此外，其他中毒迹象可能包括肥胖（在没有高氨血症的情况下），过度换气，严重的代偿性代谢性酸中毒，可能伴有呼吸道，阴离子间隙大，高钠血症和高渗性，进行性脑病，心血管衰竭和死亡。

如果过量服用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％，请停药并采取适当的紧急医学监测和程序。在严重的情况下，后者可能包括血液透析（选择程序）或腹膜透析（无法进行血液透析时）。

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液说明

每10％苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％（一种氮结合剂），是苯乙酸钠和苯甲酸钠的无菌浓缩水溶液。溶液的pH值为6至8。苯乙酸钠是白色至类白色粉末。易溶于水。苯甲酸钠是白色无味的结晶性粉末，易溶于水。

图1

苯乙酸钠的分子量为158.13，分子式为C 8 H 7 NaO 2 。苯甲酸钠的分子量为144.11，分子式为C 7 H 5 NaO 2 。

每毫升10％/ 10％的苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液包含100毫克苯乙酸钠和100毫克苯甲酸钠，以及注射用水。氢氧化钠和/或盐酸可能已用于调节pH。

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％注射液是无菌浓缩溶液，仅在稀释后才可通过中心线静脉注射[参见剂量和用法（2） ]。

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液-临床药理学

作用机理

尿素循环紊乱可能由以下任何酶的活性降低导致： N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS），氨基甲酸酯磷酸合成酶（CPS），精氨酸琥珀酸酯合成酶（ASS），鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC），精氨酸琥珀酸裂合酶（ASL）或精氨酸酶（ARG）。

苯乙酸钠和苯甲酸钠是代谢活性化合物，可作为尿素排泄氮的替代品。图2是示意图，显示了苯乙酸钠和10％/ 10％苯甲酸钠注射液，苯乙酸酯和苯甲酸酯的成分如何为没有完全运转的尿素循环的患者提供处理氮的替代途径。苯乙酸与肝脏和肾脏中的谷氨酰胺结合，通过乙酰化形成苯乙酰基谷氨酰胺。苯乙酰谷氨酰胺通过肾小球滤过和肾小管分泌物经肾脏排泄。每摩尔苯乙酰基谷氨酰胺的氮含量与尿素相同（都含有两摩尔氮）。当将其与谷氨酰胺结合时，每摩尔乙酸苯酯会除去2摩尔氮。同样，在酰化之前，苯甲酸酯与甘氨酸结合形成马尿酸，马尿酸通过肾小球滤过和肾小管分泌物迅速被肾脏排泄。一摩尔的马尿酸含有一摩尔的废氮。因此，当其与甘氨酸缀合时，每摩尔苯甲酸酯除去一摩尔氮。

图2

CPS =氨基甲酸酯磷酸合成酶；

OTC =鸟氨酸转氨甲酰酶；

ASS =精氨琥珀酸合成酶；

ASL =精氨琥珀酸裂合酶；

ARG =精氨酸酶；

NAGS = N-乙酰谷氨酸合成酶

药效学

在由于尿素循环酶缺乏而导致高氨血症的患者中，苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％可以降低血浆氨水平。这些影响被认为是苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％结合适当的饮食和其他支持措施，通过谷氨酰胺和甘氨酸清除而减少氮过载的结果。

药代动力学

静脉注射苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的药代动力学是在健康成人志愿者中进行的。苯甲酸酯和苯乙酸酯均表现出非线性动力学。静脉输注90分钟后，苯甲酸酯的平均AUClast分别为1、2、3.75、4和5.5 g / m 2 ，分别为20.3、114.9、564.6、562.8和1599.1 mcg / mL。在3.75和5.5g / m 2剂量下，总清除率分别从5.19降至3.62 L / h / m 2 。

类似地，在初次给药方案后，乙酸苯酯表现出非线性动力学。分别以1、2、3.75、4和5.5 g / m 2的剂量给药后，AUClast为175.6、713.8、2040.6、2181.6和3829.2 mcg·h / mL。随着清除剂量的增加，总清除率从1.82 mcg·h / mL降至0.89 mcg·h / mL（分别为3.75和4 g / m 2 ）。

在灌注90分钟，随后进行24小时维持输液的过程中，在输注结束时（3.75 g / m 2下的Tmax为2小时）在血浆中检测到乙酸苯酯，而苯甲酸盐浓度迅速下降（Tmax为1.5小时）。剂量为3.75 g / m 2 ），分别在3.75和4 g / m 2剂量后14和26小时检测不到。

注意到苯乙酸酯和苯甲酸酯的代谢率存在差异。由苯甲酸酯形成的马尿酸酯的生成速度比由苯乙酸酯生成的苯乙酰谷氨酰胺的生成速度更快，并且马蹄酸酯的消除速率似乎比苯乙酰基谷氨酰胺的消除速率更快。

在七名被诊断为尿素循环障碍的儿童（3至26个月）中，十二剂高氨性脑病也已报告了药代动力学的观察结果，这些儿童静脉注射苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％。这些数据显示血浆苯乙酸和苯甲酸酯的峰值水平与健康成年人所见时间大致相同。与健康成年人一样，苯乙酸盐的血浆水平高于苯甲酸盐，并且存在时间更长。

已经报道了对患有晚期实体瘤的成年患者给药后静脉内乙酸苯乙酸酯的药代动力学。 150 mg / kg负荷输注后血清苯乙酸乙酸盐浓度的下降与饱和酶动力学一致。百分之九十九的苯乙酸乙酸酯作为苯乙酰基谷氨酰胺排泄[2,3]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期研究来评估苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的致癌潜力。尚未进行评估苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％的生育力或致突变性潜在损害的研究。结果表明，苯甲酸钠不会致突变或致癌，不会损害生育能力。

动物毒理学和/或药理学

在动物研究中，对小白鼠皮下注射190-474 mg / kg的乙酸苯酯会导致增殖减少和神经元损失增加，以及中枢神经系统（CNS）髓磷脂减少。脑突触的成熟受到阻碍，大脑中功能性神经末梢的数量减少，从而导致脑部生长受损。从妊娠第7天到正常分娩，对怀孕的大鼠皮下给予苯乙酸乙酸酯，剂量为3.5μmol/ g /天。产前大鼠幼崽暴露于乙酸苯酯会在第5层皮质锥体细胞中产生损伤；树突棘比正常更长和更细，数量减少。

临床研究

1981年至2003年间对316例患者（住院1045例发作）进行了分析，结果表明苯乙酸钠和10％苯甲酸钠注射液可改善急性高氨血症发作的患者存活率。

表3显示了患者的人口统计学特征和诊断。

入院时，对高氨血症和疑似或确诊的尿素循环障碍（UCD）诊断的患者进行推注剂量为0.25 g / kg（或5.5 g / m 2 ）苯乙酸钠+ 0.25 g / kg（或5.5）取决于特定的UCD，在90分钟到6小时的时间内，每克（g / m 2 ）苯甲酸钠。输液中还含有精氨酸。精氨酸的剂量取决于特定的UCD。推注剂量完成后，持续24小时以相同剂量进行维持输注，直到患者不再出现高氨血症或可以耐受口服治疗为止。治疗的平均（SD）持续时间为每次发作4.6（6.45）天，范围为1至72天。

苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％治疗后的生存率与历史值（仅饮食疗法估计1年生存率估计为14％）和透析（急性高氨血症生存率估计为43％）相比有显着提高。

80％的患者（316名患者中的252名）幸免于难。在死亡的64位患者中，有53位（83％）在他们的第一次高氨血症发作期间死亡。用苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液治疗的104例新生儿（<30d）分别有10％/ 10％，其中34例（33％）在第一次高氨血症发作期间死亡。

治疗后91％的发作中氨水平从很高水平（>正常[ULN]上限的4倍）降低到更低水平。在对治疗有反应的患者中，苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％治疗开始后的四个小时内，平均氨浓度从零时的200.9 umol / L降至零时的101.6 umol / L并得以维持。对于接受苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液10％/ 10％后4至8小时内血浆氨水平未能低于150 umol / L或超过40％的患者，建议进行血液透析。仅在4％的发作中观察到从高水平（≤ULN的4倍）到非常高水平（> ULN的4倍）的变化。

总体而言，研究人员对93％的发作的神经系统状况进行了改善，大大改善或相同，而对治疗的总体状态对97％的发作进行了改善，大大改善或相同。在入院时出现昏迷的97％发作中观察到从昏迷中恢复（114次发作中的111次）。

供应/存储和处理方式

Sodium Phenylacetate and Sodium Benzoate Injection 10% per 10% is supplied in a single dose glass vial.

NDC 68475-001-50 single dose vial containing 50 mL of Sodium Phenylacetate and Sodium Benzoate Injection 10% per 10%.

Storage: Store at 25°C (77°F), excursions permitted to 15° - 30°C (59° to 86°F).

病人咨询信息

Physicians should advise patients and caregivers about the following for safe use of Sodium Phenylacetate and Sodium Benzoate Injection 10% / 10%:

• When plasma ammonia levels have normalized, dietary protein intake can usually be increased with the goal of unrestricted protein intake.
• Caution should be exercised when Sodium Phenylacetate and Sodium Benzoate Injection 10% / 10% is administered to a nursing woman
• The most common adverse reactions are vomiting, hyperglycemia, hypokalemia, convulsions, and mental impairment.
• Generally BUPHENYL is stopped during the time Sodium Phenylacetate and Sodium Benzoate Injection 10% / 10% is used.

发行人：

Navinta LLC

Ewing, NJ 08618

修订日期：04/2019

30011218 R0

包装标签，主要显示面板

综上所述

通常报道的苯甲酸钠/苯乙酸钠的副作用包括：感染，呼吸系统疾病，中枢神经系统疾病，淋巴系统疾病，血液病，营养疾病和呕吐。其他副作用包括：脑水肿，代谢性酸中毒，癫痫发作，血管疾病，精神状态改变，贫血，心脏疾病，皮膜疾病，发烧，高氨血症，高血糖症，低钾血症，低血压，精神疾病和肾脏疾病。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于苯甲酸钠/苯乙酸钠：静脉内溶液

需要立即就医的副作用

苯甲酸钠/苯乙酸钠及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用苯甲酸钠/苯乙酸钠时，请立即咨询医生或护士是否出现以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或抽筋
• 模糊的视野
• 尿量减少
• 口干
• 疲劳
• 潮红，皮肤干燥
• 水果味的气味
• 饥饿加剧
• 口渴
• 排尿增加
• 心律不齐
• 食欲不振
• 肌肉疼痛或抽筋
• 恶心或呕吐
• 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
• 癫痫发作
• 气促
• 出汗
• 呼吸困难
• 无法解释的体重减轻
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 搅动
• 焦虑
• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，触痛，刺痛，溃疡，或注射部位的温度
• 从穿刺部位，嘴巴或鼻子持续流血或渗出
• 血尿或浑浊
• 血腥，黑色或柏油样的粪便
• 混乱
• 咳嗽有时会产生粉红色泡沫状的痰
• 萧条
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，头晕或头昏眼花
• 睡意
• 感觉，看到或听到不存在的东西
• 感觉别人在看着你或控制你的行为
• 头痛
• 头昏眼花
• 情绪或精神变化
• 肌肉震颤
• 噩梦或异常生动的梦
• 皮肤苍白
• 快速，深呼吸
• 躁动
• 皮疹
• 嗜睡或异常嗜睡
• 移动或行走时呼吸困难
• 异常出血或瘀伤

不需要立即就医的副作用

苯甲酸钠/苯乙酸钠可能会产生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 腹泻
• 发热

对于医疗保健专业人员

适用于苯甲酸钠/苯乙酸钠：静脉内溶液

一般

-最常报告的不良反应（发生率6％或更高）是呕吐，高血糖，低血钾，抽搐和精神障碍。

-30岁以下的患者血液和淋巴系统疾病和血管疾病（特别是低血压）较多，而30天以上的患者则有更多的GI疾病（特别是恶心，呕吐和腹泻）。 ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：神经系统疾病（22％）

常见（1％至10％）：抽搐，精神障碍，脑水肿，昏迷

未报告频率：脑死亡，脑疝，硬膜下血肿，反射困难，共济失调，脑梗死，脑出血，脑萎缩，阵挛，意识水平下降，脑病，神经麻痹，颅内压增高，震颤^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：代谢和营养失调（21％）

常见（1％至10％）：高血糖，低血钾，高氨血症，代谢性酸中毒，低钙血症，酸中毒

未报告频率：血液二氧化碳变化，血糖变化，血液pH升高，二氧化碳分压变化，碱中毒，脱水，体液超负荷/滞留，低血糖，高钾血症，高钠血症，碱中毒，手足抽搐^[Ref]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸系统，胸部和纵隔疾病（15％）

常见（1％至10％）：呼吸窘迫

未报告频率：呼吸频率增加，急性呼吸窘迫综合征，呼吸困难，高碳酸血症，换气过度，库斯莫尔呼吸，肺炎吸入，气胸，肺出血，肺水肿，呼吸性酸中毒，呼吸性碱中毒，呼吸停止/衰竭^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：一般疾病和给药部位疾病（14％），感染（12％），检查（10％）

常见（1％至10％）：受伤，中毒和手术并发症；发热;注射部位反应

未报告的频率：乏力，胸痛，多器官衰竭，水肿，败血症/败血性休克，服药过量^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更高）：胃肠道疾病（13％）

常见（1％至10％）：呕吐，腹泻，恶心

未报告频率：腹胀，胃肠道出血^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：血液和淋巴系统疾病（11％）

常见（1％至10％）：贫血，弥散性血管内凝血

未报告频率：凝结病，全血细胞减少症，血小板减少症^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：心脏疾病，血管疾病，低血压

未报告的频率：心房破裂，心动过缓，心脏或心肺骤停/衰竭，心源性休克，心肌病，心包积液，心排血量减少，潮红，出血，高血压，静脉血栓形成/血栓形成^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮肤和皮下组织疾病

未报告频率：脱发，水疱，全身性瘙痒，皮疹，荨麻疹^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染

未报告频率：无尿，尿retention留^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：精神疾病，躁动

未报告频率：急性精神病，攻击性，精神错乱，幻觉^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肾脏和泌尿系统疾病

未报告频率：肾功能衰竭^[参考]

肝的

未报告频率：胆汁淤积，肝动脉狭窄，肝衰竭，肝毒性，黄疸^[参考]

眼科

未报告频率：失明^[参考]

肿瘤的

未报告频率：后天性血管瘤^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人高氨血症的常用剂量

20公斤以上：
-加载剂量：在90至120分钟内通过静脉输注55 mL / m2
-维持剂量：24小时内静脉输注55 mL / m2

评论：
-给药前，用25％/ kg或更高的无菌10％葡萄糖注射液稀释该药物。
-与10％盐酸精氨酸共同给药;请咨询制造商产品信息以获取精氨酸剂量建议。

用途：尿素循环酶（氨基甲酸酯磷酸合成酶[CPS]，鸟氨酸转氨甲酰化酶[OTC]，精氨酸琥珀酸酯合成酶[ASS]和精氨酸琥珀酸酯裂解酶[ASL]）缺乏的患者的急性高氨血症和相关脑病的辅助治疗

高氨血症的小儿常规剂量

20公斤以下
-加载剂量：在90到120分钟内通过静脉输注2.5 mL / kg
-维持剂量：在24小时内通过静脉输注2.5 mL / kg

20公斤以上：
-加载剂量：在90至120分钟内通过静脉输注55 mL / m2
-维持剂量：24小时内静脉输注55 mL / m2

评论：
-确定新生儿，婴儿和幼儿的剂量（mL / kg），以及较大的儿童和青少年的体表面积（mL / m2）。
-给药前，用25％/ kg或更高的无菌10％葡萄糖注射液稀释该药物。
-与10％盐酸精氨酸共同给药;请咨询制造商产品信息以获取精氨酸剂量建议。


用途：尿素循环酶（氨基甲酸酯磷酸合成酶[CPS]，鸟氨酸转氨甲酰化酶[OTC]，精氨酸琥珀酸酯合成酶[ASS]和精氨酸琥珀酸酯裂解酶[ASL]）缺乏的患者的急性高氨血症和相关脑病的辅助治疗

肾脏剂量调整

建议谨慎和严密监视。

肝剂量调整

建议注意。

预防措施

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

-该药物可透析；但是，没有剂量调整指南的报道。
-严重高氨血症患者或对此药无反应的患者应考虑进行血液透析。

其他的建议

行政建议：
-在输注该药物之前，应终止类似口服药物的使用，例如苯基丁酸钠。
-一旦诊断出高氨血症，应立即开始治疗。
-仅通过中央静脉导管施用该药物；外围线可能会导致灼伤。
-由于长期服用苯乙酸钠的血浆具有神经毒性的危险，因此不应给予重复负荷剂量。
-继续维持输注，直到血浆氨水平升高正常化或患者可以耐受口服营养和药物。
-请勿使用未稀释的产品。
-考虑在输液期间使用止吐药，以帮助控制与输液相关的恶心和呕吐。

储存要求：
-该药物在室温和室内光照条件下最多可保持24小时的物理和化学稳定性。
-将此药物储存在25摄氏度（77华氏度）下。

重构/准备技术：
-该药物可在玻璃和PVC容器中制备。

IV相容性：
-盐酸精氨酸注射液可与该药物在同一容器中混合10％；不得将其他输液或药品与此药物一起服用。

一般：
-一旦氨水平升高至正常范围，应开始或重新开始口服治疗，饮食管理和维持蛋白质限制。
-如果无法进行血液透析，应通过血液透析（选择程序）或腹膜透析来处理过量的严重病例。
-数据表明苯甲酸钠不致突变或致癌。

监控：
-血浆氨，谷氨酰胺，定量血浆氨基酸，血糖，钾和其他电解质，静脉或动脉血气，AST，ALT，血液化学特征，血液pH值，神经系统状况，格拉斯哥昏迷评分，呼吸急促，CT或MRI扫描或眼底证据显示脑水肿和/或灰白质受损，输注部位（进行中；输注期间和之后）
-氯化物和碳酸氢盐水平（如果患者与该药物一起服用大剂量盐酸精氨酸）

患者咨询：
-当血浆氨水平恢复正常时，通常可以增加饮食中的蛋白质摄入量，以无限制地摄入蛋白质为目标。