Spinraza（注射剂）

菠菜的适应症和用法

Spinraza用于治疗小儿和成年患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。

Spinraza用法用量

剂量信息

Spinraza由经验丰富的执行腰椎穿刺的医疗保健人员在鞘内或在其指导下进行给药。

推荐用量

推荐剂量为每次给药12 mg（5 mL）。

以4次加载剂量开始Spinraza治疗。前三个负荷剂量应每隔14天服用一次。第三次剂量应在第三次给药后30天服用。此后应每4个月施用一次维持剂量。

错过剂量

如果延迟或错过了负荷剂量，应尽快使用Spinraza，两次剂量之间至少间隔14天，然后按规定继续给药。如果维持剂量延迟或错过，请尽快给予Spinraza，并每4个月继续给药。

重要准备和管理说明

Spinraza仅用于鞘内使用。

使用无菌技术，按照以下步骤准备和使用Spinraza。每个小瓶仅供单剂量使用。

制备

• 将Spinraza存放在纸箱中的冰箱中，直至使用。
• 给药前，将Spinraza小瓶加热至室温（25°C / 77°F）。请勿使用外部热源。
• 给药前检查Spinraza小瓶中是否有颗粒物和变色。如果观察到可见的颗粒或小瓶中的液体变色，请勿使用Spinraza。不需要使用外部过滤器。
• 从单剂量小瓶中取出12 mg（5 mL）的Spinraza放入注射器中，并丢弃小瓶中未使用的内容物。
• 从小瓶中取出后4个小时内服用Spinraza。

行政

• 根据患者的临床情况考虑使用镇静剂。
• 考虑使用超声或其他成像技术来指导鞘内注射Spinraza，尤其是在年轻患者中。
• 给药前，除去5 mL脑脊液。
• 使用脊髓麻醉针在1到3分钟内以鞘内推注方式施用Spinraza [请参阅剂量和用法（ 2.1 ）]。请勿在有感染或炎症迹象的皮肤区域使用Spinraza [见不良反应（ 6.3 ）] 。

实验室测试和监控以评估安全性

进行下列实验室测试在基线和Spinraza的每个剂量之前和根据临床需要[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]：

• 血小板计数
• 凝血酶原时间；活化部分凝血活酶时间
• 定量尿蛋白检测

剂型和优势

注射剂：Nusinersen 12 mg / 5 mL（2.4 mg / mL），为单剂量小瓶中的透明无色溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血小板减少症和凝血异常

在施用一些反义寡核苷酸后，已观察到凝血异常和血小板减少症，包括急性严重的血小板减少症。

在针对婴儿发作和后来发作的SMA的假对照研究中，在基线时血小板计数高，正常或未知的146种Spinraza治疗患者中，有24名（16％）血小板水平低于正常下限，与之相比，在72名假手术对照患者中，有10名（14％）

在针对迟发性SMA患者的假对照研究中（研究2），两名Spinraza治疗的患者血小板计数少于每微升50,000个细胞，在研究第28天记录的最低水平为每微升10,000个细胞。

由于Spinraza有血小板减少和凝血异常的风险，患者出血并发症的风险可能会增加。

在基线和每次服用Spinraza之前以及根据临床需要进行血小板计数和凝血实验室测试。

肾毒性

在施用一些反义寡核苷酸后，已观察到肾毒性，包括可能致命的肾小球肾炎。

Spinraza存在于肾脏中并由肾脏排泄[见临床药理学（ 12.3 ）] 。在针对婴儿发作和后来发作的SMA患者的假对照研究中，在Spinraza治疗的123名患者中，有71名（58％）尿蛋白升高，而在65名假对照患者中，有22名（34％）尿蛋白升高。在基线和每次服用Spinraza之前进行定量的尿蛋白定量检测（最好使用晨尿标本）。对于尿蛋白浓度大于0.2 g / L的情况，请考虑重复测试和进一步评估。

不良反应

标签的其他部分详细描述了以下严重不良反应：

• 血小板减少症和凝血异常[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肾毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件下进行的，因此Spinraza的临床试验中观察到的不良反应发生率无法直接与其他药物的临床试验中发生的发生率进行比较，并且可能无法反映出实际中观察到的发生率。

在临床研究中，使用Spinraza治疗了346例患者（男性47％，白种人76％），其中314例暴露至少6个月，258例暴露至少1年，138例暴露至少2年。在有症状的SMA婴儿中研究了Spinraza的安全性；有症状SMA的小儿患者（初次服用约3天至16岁）；在有症状的SMA婴儿的假对照试验中（研究1； Spinraza为n = 80，对照为n = 41）；在有症状的SMA儿童的假对照试验中（研究2； Spinraza为n = 84，对照组为n = 42）；一项针对有症状的婴儿（研究3，n = 25）的开放标签研究，以及针对有症状的婴儿（n = 54）和晚发患者（n = 103）的其他研究。在研究1中，有58位患者暴露了至少6个月，有28位患者暴露了至少12个月。在研究2中，有84位患者暴露了至少6个月，有82位患者暴露了至少12个月。

婴儿期SMA的临床试验（研究1）

在研究1中，除了在基线时用Spinraza治疗的患者比在假对照中具有假呼吸的患者，其基线疾病特征在很大程度上与Spinraza治疗的患者和深部控制的患者相似（89％比66％），肺炎或呼吸道症状（35％vs 22％），吞咽或进食困难（51％vs 29％）以及需要呼吸支持（26％vs 15％）。

至少20％的Spinraza治疗患者发生的最常见的不良反应是下呼吸道感染和便秘，而不良反应的发生率比对照组患者高至少5％。 Spinraza治疗的患者（18％）的肺不张严重不良反应发生率高于对照组（10％）。由于研究1中的患者是婴儿，因此本项研究无法评估口头报告的不良反应。

在一项针对有症状的SMA婴儿的开放标签临床研究中，据报道，使用Spinraza治疗且需要补充盐14个月的患者患有严重的低钠血症。

据报道，使用Spinraza治疗的患者出现皮疹。一名患者在开始使用Spinraza治疗8个月后，在8周内前臂，腿部和足部出现了无痛性红斑性黄斑病变。病变在4周内溃疡并sc伤，并在数月内消失。 Spinraza治疗开始后十个月，另一名患者的脸颊和手部出现了黄斑皮肤红斑病，该病在3个月内消失。这两例病例均继续接受Spinraza并自发化为皮疹。

对照研究的观察结果表明，给婴儿服用时，按身高衡量，Spinraza可能导致生长下降。尚不清楚Spinraza对生长的任何影响是否可以通过停止治疗而逆转。

迟发性SMA的临床试验（研究2）

在研究2中，除了曾获得无支撑站立能力（13％比29％）或在有支撑能力的情况下行走的史宾拉萨治疗的患者比例外，史宾拉萨治疗的患者和假对照组的基线疾病特征基本相似。支持（24％比33％）。

至少有20％的Spinraza治疗患者发生的最常见不良反应是发热，头痛，呕吐和背痛，而这种不良反应的发生率比对照组患者高至少5％。

服用Spinraza后也观察到腰椎穿刺综合征。

免疫原性

与所有寡核苷酸一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中针对新霉素的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在294名基线后血浆样品中针对抗药物抗体（ADA）的患者中评估了对nusinersen的免疫原性应答。有17名患者（6％）出现了紧急治疗的ADA，其中5例是短暂的，12例被认为是持久性的。持久性定义为进行一次阳性试验，然后在第一次阳性试验后超过100天进行另一次阳性试验。另外，“持久性”也定义为具有一个或多个阳性样品，并且在第一个阳性样品后超过100天没有样品。瞬态被定义为具有一项或多项积极成果，但并未被证实具有持久性。没有足够的数据来评估ADAs对Nusinersen的临床反应，不良事件或药代动力学的影响。

上市后经验

在批准使用Spinraza的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

已经观察到与腰穿有关的严重感染，例如脑膜炎。也有脑积水，无菌性脑膜炎和超敏反应（如血管性水肿，荨麻疹，皮疹）的报道。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明与孕妇使用Spinraza有关的发育风险。当在整个妊娠和哺乳期通过皮下注射向小鼠施用努森菌素时，在所有测试剂量下均观察到发育毒性（长期神经行为损害） （参见数据） 。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

当在交配之前和交配过程中每隔一天对雄性和雌性小鼠皮下给予nusinersen（0、3、10或25 mg / kg）皮下注射，并且在整个器官发生过程中继续在雌性小鼠中进行观察，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。在整个器官发生过程中，每隔一天对怀孕的兔子皮下注射Nusinersen（0、6、12.6或25 mg / kg），不会产生胚胎胎儿发育毒性的证据。

当在整个器官发生过程中每隔一天皮下注射一次对怀孕的雌性小鼠施用nusinersen（1.4、5.8或17.2 mg / kg），并且在整个泌乳期每六天持续一次时，会对神经行为产生不良影响（运动活动，学习和记忆的改变断奶后或成年后对后代进行测试时观察到缺陷）。没有建立神经行为障碍的无效水平。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人乳中存在努辛森的信息，对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶产量的影响的数据。通过皮下注射给药时，在哺乳期小鼠的牛奶中检测到Nusinersen。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Spinraza的临床需求以及Spinraza或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

已经确定了Spinraza在新生儿至17岁的儿科患者中的安全性和有效性[参见临床研究（ 14.1 ）]。

幼兽毒性数据

在幼猴的鞘内毒性研究中，给予nusinersen（0、0.3、1或3 mg /剂量持续14周和0、0.3、1或4 mg /剂量持续53周）可导致脑组织病理学（神经空泡和在每项研究中，中剂量和高剂量时海马坏死/细胞碎片）以及高剂量时较低的脊柱反射性急性，短暂性缺陷。此外，在53周的猴子研究中，高剂量的学习和记忆测试发现可能存在神经行为缺陷。猴子的神经组织病理学无影响剂量（0.3 mg /剂量）按年计算并校正了CSF量的物种差异后，大约等于人的剂量。

老人用

Spinraza的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

Spinraza说明

Nusinersen是一种修饰的反义寡核苷酸，其中呋喃核糖基环的2'-羟基被2'-O-2-甲氧基乙基取代，磷酸酯键被硫代磷酸酯键取代。 Nusinersen与SMN2转录本外显子7下游内含子中的特定序列结合。结构式为：

Spinraza是作为无菌，无防腐剂，无色的溶液提供的，用于鞘内使用于单剂量玻璃小瓶中。每1毫升溶液中含有2.4毫克Nusinersen（相当于2.53毫克Nusinersen钠盐）。每1毫升还包含二水氯化钙（0.21 mg）USP，六水合氯化镁（0.16 mg）USP，氯化钾（0.22 mg）USP，氯化钠（8.77 mg）USP，无水磷酸氢二钠（0.10 mg）USP，钠磷酸二氢盐一水合物（0.05 mg）USP和注射用水USP。产品可能包含盐酸或氢氧化钠以调节pH。 pH约为7.2。

Spinraza的分子式为C 234 H 323 N 61 O 128 P 17 S 17 Na 17 ，分子量为7501.0道尔顿。

Spinraza-临床药理学

作用机理

Spinraza是一种反义寡核苷酸（ASO），设计用于治疗由导致SMN蛋白缺乏的5q染色体突变引起的SMA。使用体外测定和在SMA转基因动物模型中的研究，显示Spinraza可增加SMN2信使核糖核酸（mRNA）转录本中外显子7的包涵度并增加全长SMN蛋白的产生。

药效学

与未经治疗的SMA婴儿相比，来自患者（n = 3）的尸检样本的胸脊髓中含有外显子7的SMN2信使核糖核酸（mRNA）含量更高。

心脏电生理学

在对247例接受Spinraza或假对照的脊髓性肌萎缩患者进行的假对照研究中，在4例（2.4％）接受Spinraza的患者中观察到QTcF值> 500 ms，并且从基线值变化> 60 ms。与假对照组相比，使用Spinraza治疗的患者与延迟性心室复极相关的心脏不良反应的发生率没有增加。

药代动力学

吸收性

鞘内注射Spinraza到脑脊液（CSF）中可使nusinersen从CSF分布到目标中枢神经系统（CNS）组织。鞘内给药后，与低谷胱甘肽（CSF）浓度相比，nusinersen的低谷血浆浓度相对较低。血浆T max中值范围为1.7至6.0小时。平均血浆C max和AUC值大约按剂量比例增加至12 mg。

分配

来自患者（n = 3）的尸检数据显示鞘内施用的Spinraza分布在CNS和周围组织（例如骨骼肌，肝脏和肾脏）内。

消除

代谢

Nusinersen是通过核酸外切酶（3'和5'）介导的水解作用代谢的，不是CYP450酶的底物，抑制剂或诱导剂。

排泄

在CSF中，平均终末消除半衰期估计为135至177天，在血浆中为63至87天。消除尿素的主要途径是通过尿液排泄努辛森及其短链代谢产物。在24小时时，尿液中仅回收到0.5％的给药剂量。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未在动物中进行长期研究以评估nusinersen的致癌性。

诱变

Nusinersen在体外（CHO细胞中的Ames和染色体畸变）和体内（小鼠微核）分析中均未显示出遗传毒性的证据。

生育能力受损

当在交配之前和交配过程中每隔一天通过皮下注射对小鼠给药nusinersen（0、3、10或25 mg / kg）并在整个器官发生过程中持续在雌性中进行观察时，未观察到对雄性或雌性生育力的不利影响。

临床研究

Spinraza的有效性在两项有症状的小儿和晚期SMA患者中进行了两项双盲，假手术控制的临床试验（研究1和研究2），并得到有症状和有症状的开放性临床试验的支持。 SMA患者。这些试验的总体结果支持Spinraza在SMA患者中的有效性，并且似乎支持Spinraza的早期治疗。

婴儿发作性SMA

研究1（NCT02193074）是一项多中心，随机，双盲，假手术对照研究，研究对象是121例初次给药时≤7个月的有症状婴儿，诊断为SMA（6个月大之前出现症状）。患者按2：1的比例随机分配，以12毫克的Spinraza或假注射的方式进行一系列鞘内给药，然后每4个月给予维持剂量。该研究中的患者被认为最有可能发展为1型SMA。

根据死亡，退出或完成至少183天治疗的患者进行了计划中的中期疗效分析。在中期分析的82例患者中（在Spinraza治疗组中52例，在假对照组中30例），男性占44％，白种人占87％，黑人占2％，亚裔占4％。初次治疗的年龄为30天至262天（中位数181天）。治疗时间为6到442天（中位数261天）。除首次治疗的年龄（中位年龄分别为175天和206天）外，Spinraza和对照组之间的基线人口统计学平衡。 Spinraza和对照组在胎龄，出生体重，疾病持续时间和SMN2拷贝数方面保持平衡。中位病程为14周。症状发作时年龄存在一些不平衡现象，Spinraza组中88％的受试者和对照组中77％的受试者在生命的前12周内出现症状。

中期分析时评估的主要终点是反应者的比例：根据Hammersmith婴儿神经系统检查（HINE）第2节，运动里程碑改善的患者。该终点评估了运动里程碑发展的七个不同区域，每个最大得分在2-4点之间（取决于里程碑），并且最高总得分为26。治疗反应者定义为任何具有至少2分的患者脚踢能力的提高（或达到4分的最高分）（至少提高2个里程碑），或头部控制，滚动，坐着，爬行，站立或行走的运动里程碑至少提高1个百分点（至少改善了1个里程碑）。要被分类为反应者，患者需要在更多的运动里程碑类别中表现出改善而不是恶化。与假对照组（0％）相比，在Spinraza组（40％）中有82％的患者符合中期分析的定义，在统计学上显着更高的患者达到了运动里程碑反应者的定义。最终分析的结果与中期分析的结果一致（表3 ）。 Spinraza组中有51％的患者达到了运动里程碑反应者的定义，而假对照组中只有0％的患者达到了运动里程碑响应者的定义。图1是最终疗效集中未死亡或退出研究的患者在HINE第2部分的总运动里程碑评分中相对于基线的净变化分布的描述性显示。

在最终分析中评估的主要终点是死亡时间或永久通气（在无急性可逆性事件或气管切开术的情况下，≥21小时的通气/每天连续> 21天）。与假对照组相比，Spinraza组的患者对无事件生存和总体生存的统计学意义显着（表4 ）。 Spinraza组的死亡或永久通气风险降低了47％（p = 0.005）（图2）。 Spinraza组未达到中位死亡时间或永久通气，假对照组为22.6周。在统计学上也观察到死亡风险降低了63％（p = 0.004）。

在最终分析中，该研究还评估了对费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试（CHOP-INTEND）的治疗效果，该测试是对小儿SMA患者的运动技能的评估。 CHOP-INTEND结果显示在表3中。

图1.在最终疗效研究组中存活的患者中，去世的患者百分比和基线的净变化占总运动里程碑评分（HINE）的百分比1 *

*对于尚在研究中且仍在进行中的受试者，总运动里程碑得分的变化是在183天，302天或394天的较晚时间计算的。

图2.意图治疗集的无事件生存

迟发性SMA

研究2（NCT02292537）是一项多中心，随机，双盲，假手术对照研究，研究对象是126例有症状的晚期SMA患儿（6个月大后发作）。患者按2：1的比例随机分配至Spinraza 12 mg或假注射，一系列鞘内给药剂量，然后每6个月给予维持剂量。

筛查的中位年龄为3岁（2-9岁），SMA的临床体征和症状发作的中位年龄为11个月（6-20个月）。在这项研究的126名患者中，男性占47％，白人占75％，黑人占2％，亚裔占18％。治疗时间从324天到482天不等（中位数450天）。基线时，患者的Hammersmith功能性运动量表-扩展平均（HFMSE）得分为21.6，所有患者均获得了独立坐姿，没有患者获得独立行走。该研究中的患者被认为最有可能发展为2型或3型SMA。

评估的主要终点是HFMSE第15个月的基线得分变化。 HFMSE评估活动受限的SMA患者的运动功能，包括33项评分活动，这些活动可提供有关运动能力和临床进展的客观信息，例如无助坐，站立或行走的能力。每个项目的得分从0到2，最高总分为66。得分越高，运动功能越好。初步分析是在治疗意图（ITT）人群中进行的，其中包括所有被随机分配并接受至少1剂Spinraza剂量或至少一种假手术的受试者。在最终分析中，与假对照组相比，在Spinraza治疗组中观察到从基线到第15个月的HFMSE分数有统计学上的显着改善（表5 ）。

图3.为了治疗第1、2组（研究2） ，HFMSE分数从基线随时间变化的平均值

1使用多重插补方法推算没有访问15个月的患者的数据

2个误差线表示+/-标准误差

症状前SMA

在25例有症状的SMA患者中进行的一项开放性非对照试验支持了SMA患者的假对照试验（研究1）（NCT02193074）和后来发病（研究2）（NCT02292537）的结果。对5q SMA和2或3份SMN2的遗传诊断（研究3）（NCT02386553）。在研究3中，有15位患者（60％）有2个SMN2副本，有10位患者（40％）有3个SMN2副本；男性占48％，白人占56％，亚裔占12％，美洲印第安人或阿拉斯加土著占4％，另有种族28％，或者没有种族的报道。首次给药时，患者的年龄为3天至42天（中位数22天）。患者通过鞘内注射一系列负荷剂量接受12 mg Spinraza，然后每4个月给予维持剂量。对患者进行了世界卫生组织（WHO）运动里程碑评估，这是运动发育方面的6个里程碑，预期健康儿童在24个月大时就可以达到。所有患者均接受Spinraza至少14个月（中位数25个月，范围14到34个月）后，进行了中期分析。在分析时，患者年龄为14至34个月（中位年龄为26个月）。在进行中期分析时（2018年5月数据截止），所有在SMA症状发作之前接受Spinraza的患者都可以存活，而无需永久通气，并且超出了根据其SMN2拷贝数预期的范围。所有25位患者（100％）均达到了WHO在没有支持的情况下坐着的运动里程碑，而22位患者（88％）已达到有辅助行走的里程碑。在22岁以上的预期能够独立行走的患者中（定义为WHO预期成就年龄的95％），其中17名（77％）达到了独自行走（即行走）的里程碑独立地）。

供应/存储和处理方式

供应方式

Spinraza注射液是无菌，透明且无色的溶液，以单剂量玻璃小瓶形式的12 mg / 5 mL（2.4 mg / mL）溶液提供，不含防腐剂。 NDC是64406-058-01。

储存和处理

请将其放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以避光。不要冻结。

应当保护Spinraza免受光照，并保存在原始纸箱中，直到使用时为止。

如果没有可用的制冷，则Spinraza可能会保存在其原始纸箱中，并在30°C（86°F）或更低的温度下避光保存长达14天。

给药前，如有必要，可以将未打开的Spinraza小瓶从冰箱中取出并放回冰箱中。如果从原始纸箱中取出，则在不超过25°C（77°F）的温度下，制冷的总组合时间不应超过30小时。

病人咨询信息

血小板减少症和凝血异常

告知患者和看护人Spinraza可能会增加出血的风险。告知患者和护理人员在基线和每次给药前进行血液实验室测试的重要性，以监测出血可能性增加的迹象。如果发生意外出血，请指导患者和护理人员寻求医疗救治[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肾毒性

告知患者和看护人Spinraza可能引起肾毒性。告知患者和护理人员在基线和每次给药前进行尿液检查以监测潜在的肾毒性迹象的重要性[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

49655-08

制造用于：
生源
马萨诸塞州剑桥02142
Spinraza是Biogen的注册商标。
©Biogen 2016-2020

主要显示面板-Spinraza 12mg / 5ml纸箱标签

NDC 64406-058-01

Spinraza™

（nusinersen）

注射

12毫克/ 5毫升

（2.4毫克/毫升）

无菌解决方案
仅鞘内注射

仅接收

一次性瓶

丢弃未使用的部分

主要显示面板-Spinraza 12mg / 5ml样品瓶标签

NDC 64406-058-01

Spinraza™

（nusinersen）注射

12毫克/ 5毫升（2.4毫克/毫升）

仅鞘内注射