Sprix鼻喷雾剂的适应症和用法

SPRIX适用于成年患者，用于中度至中度严重疼痛的短期治疗（最多5天），需要在阿片类药物上进行镇痛。

使用限制

• Sprix不适用于2岁以下的小儿患者。

Sprix鼻喷雾剂的剂量和用法

一般加药说明

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ） ]。

单独使用SPRIX或与其他酮咯酸制剂（IM / IV或口服）一起使用SPRIX的总时间不得超过5天，因为这可能会增加与推荐剂量相关的不良反应的发生频率和严重程度[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ） ]。

请勿将SPRIX与其他酮咯酸制剂或其他NSAID并用[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ） ]。

行政

SPRIX不是吸入产品。使用本产品时请勿吸入。

指导患者进行以下管理：

1.首先用手指抓住手指法兰，然后用另一只手卸下透明的塑料盖；然后取下蓝色的塑料安全夹。保持透明的塑料盖；并扔掉蓝色的塑料安全夹。

2.第一次使用瓶子之前，请启动泵。要启动泵，请以距离食管一臂的距离握住瓶子，将食指和中指放在手指凸缘的顶部，拇指支撑基座。

均匀按下并释放泵5次。病人压下头几次可能看不到喷雾。

现在可以使用瓶子了。如果从瓶子中使用了更多剂量，则无需再次启动泵。

3.重要的是将药物送至鼻子的正确位置，这样才最有效。

-轻轻吹鼻以清除鼻孔。
-坐直或站立。头部稍微向前倾斜。
-将容器的尖端插入右鼻孔。
-将容器指向鼻子中央。
-屏住呼吸并向右鼻孔喷一次，均匀向下按压两侧。
-给药后立即开始通过口呼吸，以减少产品排出。如果开始滴下，也要捏鼻子，以帮助保持喷雾。

如果每剂只喷一剂，则给药完成。跳到下面的第5步。

4.如果开了两剂喷雾剂，则对左鼻孔重复步骤3的过程。同样，确保将喷雾剂指向鼻子中央。一次喷入左鼻孔。

5.盖上透明的塑料盖，然后将药瓶放在阴凉干燥的地方，避免阳光直射，例如在药房内。请将本品放在儿童不能接触的地方。

<65岁的成年患者

建议剂量为每6到8个小时31.5 mg SPRIX（每个鼻孔喷一次15.75 mg）。每日最大剂量为126毫克（四剂）。

减少特殊人群的剂量

为患者≥65岁，肾功能受损的患者，和成人患者小于50公斤（110磅），推荐剂量是15.75毫克SPRIX（一个15.75毫克喷雾在只有一个鼻孔）每6至8小时。每日最大剂量是63毫克（4个剂量）[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.6 ）]。

24小时后丢弃用过的SPRIX瓶

请勿将单个SPRIX瓶使用超过一天，因为24小时后仍无法提供预期的剂量。因此，即使瓶中仍装有一些液体，也必须在服用第一剂后不超过24小时将其丢弃。

剂型和优势

SPRIX（酮咯酸氨丁三醇）鼻喷雾剂：每100μL喷雾剂中含有15.75 mg酮咯酸氨丁三醇。每瓶1.7克装8瓶喷雾剂。

禁忌症

SPRIX禁止用于以下患者：

• 已知的超敏性（例如，过敏性反应和严重的皮肤反应）酮咯酸或药物产品的任何组分[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.9 ）]
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。严重，有时甚至是致命，于：NSAID过敏反应已经在这样的患者报告[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.8 ）]
• 在进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 用于活动性消化性溃疡病患者和近期消化道出血或穿孔的患者[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 在任何大手术前用作预防性镇痛药[见警告和注意事项（ 5.11 ） ]
• 用于晚期肾脏疾病患者或因容量减少而有肾功能衰竭风险的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 用于人工和分娩。酮咯酸通过其前列腺素合成抑制作用，可能对胎儿循环产生不利影响并抑制子宫收缩，从而增加子宫出血的风险[参见特定人群的使用（ 8.1 ） ]
• 用于怀疑或已确诊的脑血管出血，大出血的素质，止血不彻底或止血至关重要的患者[见警告和注意事项（ 5.11 ），药物相互作用（ 7 ） ]
• 与丙磺舒同时使用[参见药物相互作用（ 7 ） ]
• 与己酮可可碱同时使用[参见药物相互作用（ 7 ） ]

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的最初几周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如酮咯酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG的设置中是禁忌的[参见禁忌症（ 4 ） ]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则应避免在患有近期MI的患者中使用SPRIX。如果SPRIX用于最近的心梗患者，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

患有活动性消化性溃疡和/或胃肠道出血的患者以及近期有胃肠道出血或穿孔的患者禁用SPRIX [见禁忌症（ 4 ） ]。

NSAID（包括酮咯酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服皮质类固醇，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会超过增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。胃肠道活动性出血的患者请勿使用Sprix。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑是严重的胃肠道不良事件，请立即开始评估和治疗，并中止SPRIX，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（ 7 ） ]。
• 对有炎症性肠病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）病史的患者给予SPRIX时要格外小心，因为他们的病情可能会恶化。

肝毒性

在临床试验中，约有1％的NSAID治疗患者报告了ALT或AST升高（正常上限[ULN]的三倍或更多倍）。另外，已经报道了罕见的，有时是致命的严重肝损伤病例，包括暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭。

在接受包括酮咯酸在内的NSAID治疗的患者中，多达15％的患者会出现ALT或AST升高（小于ULN的三倍）。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用SPRIX，并对患者进行临床评估。

高血压

包括SPRIX在内的NSAID可能导致高血压的新发作或先前存在的高血压恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID的患者服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂可能会对这些疗法产生不良反应[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。酮咯酸的使用可能会减弱用于治疗这些疾病的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

除非严重的心力衰竭的获益预期会超过使心力衰竭恶化的风险，否则应避免使用SPRIX。如果严重心力衰竭患者使用SPRIX，请监测患者是否有心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

酮咯酸及其代谢产物主要被肾脏清除。肌酐清除率降低的患者的药物清除率会降低[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。晚期肾功能不全患者禁用SPRIX [见禁忌症（ 4 ） ]。

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关SPRIX在晚期肾病患者中使用的信息。在已有肾脏疾病的患者中，SPRIX的肾脏作用可能会加速肾功能不全的进展。

在开始SPRIX之前，应纠正脱水或低血容量患者的体液状态。在使用SPRIX期间监测肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（ 7 ） ]。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在晚期肾脏疾病患者中使用SPRIX。如果SPRIX用于晚期肾脏疾病患者，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，即使在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

酮咯酸已与患有和不知道对酮咯酸过敏的患者以及阿司匹林敏感性哮喘患者发生过敏反应[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.8 ） ]。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。因为在这种对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他NSAID之间的交叉反应性，所以在这种形式的阿司匹林敏感性的患者中禁用SPRIX [参见禁忌症（ 4 ） ]。当SPRIX用于已有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者时，应监测患者哮喘的体征和症状的变化。

严重的皮肤反应

NSAID（包括酮咯酸）可引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，Stevens-Johnson综合征（SJS）和毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用SPRIX。 SPRIX禁用于先前对NSAID发生严重皮肤反应的患者[见禁忌症（ 4 ） ]。

胎儿动脉导管过早闭合

酮咯酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID（包括SPRIX）[参见在特定人群中使用（ 8.1 ） ]。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的不完整描述。如果接受SPRIX治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。对于止血至关重要的患者，请勿使用SPRIX [参见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7 ） ]。

包括SPRIX在内的NSAID可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱或华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能会增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

酮咯酸和影响止血的疗法同时使用，包括预防性低剂量肝素（每12h 2500至5000单位肝素），华法林和右旋糖酐尚未得到广泛研究，但也可能与出血风险增加有关。在获得此类研究的数据之前，请仔细权衡收益与风险之间的关系，并在此类患者中谨慎使用此类伴随疗法。监控接受密切影响止血疗法的患者。

在临床试验中，与安慰剂相比，接受SPRIX治疗的患者出血相关的严重不良事件更为常见。在临床试验中以及在酮咯酸IV和IM剂量的上市后经验中，据报道与围手术期使用相关的术后血肿和其他伤口出血迹象。因此，在止血至关重要的术后环境中，请谨慎使用SPRIX。

掩盖炎症和发烧

SPRIX在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于严重的消化道出血，肝和肾损伤可无预警症状或体征出现，考虑监测患者与CBC长期NSAID治疗和化学概况周期性[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ）]。

眼睛接触

避免眼睛接触SPRIX。如果发生眼睛接触，请用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

使用限制

单独或先后与其他形式的酮咯酸一起使用SPRIX的总时间不得超过5天。 SPRIX不得与其他形式的酮咯酸或其他NSAID并用[参见剂量和用法（ 2.1 ） ]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 高血压[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 心力衰竭和水肿[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了参加大手术后接受安慰剂对照的急性疼痛疗效研究的患者对SPRIX的暴露。该研究招募了828名患者（183位男性，645位女性），年龄从18岁到75岁以上。

术后疼痛研究中的患者曾接受过大腹部，骨科，妇科或其他手术。 455名患者每天3到4次接受SPRIX（31.5 mg），最多5天，而245名患者接受了安慰剂。大多数患者正在接受伴随的阿片类药物，主要是PCA吗啡。

最常报告的不良反应与局部症状有关，即鼻部不适或刺激。这些反应通常本质上是温和的和短暂的。

导致过早停用的最常见的药物相关不良事件是鼻部不适或鼻痛（鼻痛）。

在主要外科手术（主要是膝关节和髋关节置换术和腹部子宫切除术）的对照临床试验中，接受SPRIX治疗的7例患者（N = 455，1.5％）在手术部位经历了严重的出血事件（4例）或血肿（3例）与一名接受安慰剂（血肿）治疗的患者（N = 245，0.4％）相比。在接受SPRIX治疗的7位患者中，有6位接受了外科手术和/或输血，而安慰剂患者随后需要输血。

临床试验中报告了与其他剂量形式的酮咯酸或其他NSAID发生不良反应

不良反应率随着酮咯酸剂量的增加而增加。对于酮咯酸治疗的严重并发症，例如胃肠道溃疡，出血和穿孔，术后出血，急性肾衰竭，过敏性和过敏性反应以及肝衰竭，必须保持警惕。这些并发症在某些需要使用酮咯酸的患者中可能会很严重，尤其是当药物使用不当时。

在临床试验中服用酮咯酸或其他NSAID的患者中，约1％至10％的患者最常报告的不良经历是：

偶尔报告的其他不良经历（在临床试验中，服用酮咯酸或其他NSAID的患者<1％）包括：

身体整体：发烧，感染，败血症

心血管系统：充血性心力衰竭，心慌，面色苍白，心动过速，晕厥

消化系统：厌食，口干，勃起，食管炎，口渴，胃炎，舌炎，呕血，肝炎，食欲增加，黄疸，黑便，直肠出血

血淋巴和淋巴：瘀斑，嗜酸性粒细胞增多，鼻出血，白细胞减少症，血小板减少症

代谢和营养：体重变化

神经系统：异常的梦，异常的思维，焦虑，乏力，精神错乱，沮丧，欣快，锥体束外症状，幻觉，运动亢进，无法专心，失眠，神经质，感觉异常，嗜睡，木僵，震颤，眩晕，全身不适

呼吸道：哮喘，呼吸困难，肺水肿，鼻炎

特殊感觉：味觉异常，视力异常，视力模糊，听力下降

泌尿生殖系统：膀胱炎，排尿困难，血尿，尿频增加，间质性肾炎，少尿/多尿，蛋白尿，肾衰竭，尿retention留

上市后经验

在批准使用酮咯酸或其他NSAID的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

其他观察到的反应（根据服用酮咯酸或其他NSAID的患者的上市后经验报告）：

整体：血管性水肿，死亡，过敏反应，例如过敏反应，类过敏反应，喉头水肿，舌头水肿，肌痛

心血管：心律不齐，心动过缓，胸痛，潮红，低血压，心肌梗塞，血管炎

皮肤病：剥脱性皮炎，多形性红斑，莱尔氏综合征，包括史蒂文斯-约翰逊综合征在内的大疱性反应和中毒性表皮坏死

胃肠道：急性胰腺炎，肝功能衰竭，溃疡性口腔炎，炎症性肠病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）加重

血和淋巴性：粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血，溶血性贫血，淋巴结病，全血细胞减少，术后伤口出血（很少需要输血）

代谢与营养：高血糖，高钾血症，低钠血症

神经系统：无菌性脑膜炎，抽搐，昏迷，精神病

呼吸道：支气管痉挛，呼吸抑制，肺炎

特殊感觉：结膜炎

泌尿生殖系统：侧腹疼痛伴或不伴血尿和/或氮质血症，溶血性尿毒症综合征

药物相互作用

有关与酮咯酸的临床上显着的药物相互作用，请参见表2 。

在特定人群中的使用

怀孕

Pregnancy Category C prior to 30 weeks gestation; Category D starting at 30 weeks gestation.

风险摘要

Use of NSAIDs, including SPRIX, during the third trimester of pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Avoid use of NSAIDs, including SPRIX, in pregnant women starting at 30 weeks of gestation (third trimester).

There are no adequate and well-controlled studies of SPRIX in pregnant women. Data from observational studies regarding potential embryofetal risks of NSAID use in women in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. In the general US population, all clinically recognized pregnancies, regardless of drug exposure, have a background rate of 2-4% for major malformations, and 15-20% for pregnancy loss. In animal reproduction studies in rabbits and rats tested at 0.6 and 1.5 times the human systemic exposure, respectively, at the recommended maximum IN dose of 31.5 mg four times a day, there was no evidence of teratogenicity or other adverse developmental outcomes (see Data). Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation, and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as ketorolac, resulted in increased pre- and post-implantation loss.

临床注意事项

Labor or Delivery

There are no studies on the effects of SPRIX during labor or delivery. In animal studies, NSAIDs, including ketorolac, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth.

数据

人数据

There are no adequate and well-controlled studies of SPRIX in pregnant women.

动物资料

Reproduction studies have been performed during organogenesis using daily oral doses of ketorolac tromethamine at 3.6 mg/kg (0.6 times the human systemic exposure at the recommended maximum IN dose of 31.5 mg qid, based on area-under-the-plasma-concentration curve [AUC]) in rabbits and at 10 mg/kg (1.5 times the human AUC) in rats. These studies did not reveal evidence of teratogenicity or other adverse developmental outcomes. However, because animal dosing was limited by maternal toxicity, these studies do not adequately assess ketorolac's potential to cause adverse developmental outcomes in humans.

哺乳期

风险摘要

Ketorolac is excreted in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for SPRIX and any potential adverse effects on the breastfed infant from the SPRIX or from the underlying maternal condition.

临床注意事项

Exercise caution when administering SPRIX to a nursing woman. Available information has not shown any specific adverse events in nursing infants; however, instruct patients to contact their infant's health care provider if they note any adverse events.

数据

Limited data from one published study involving ten nursing mothers 2-6 days postpartum showed low levels of ketorolac in breast milk. Levels were undetectable (less than 5 ng/mL) in 4 of the patients. After a single administration of 10 mg ketorolac, the maximum milk concentration observed was 7.3 ng/mL, and the maximum milk to plasma ratio was 0.037. After 1 day of dosing (10 mg every 6 hours), the maximum milk concentration was 7.9 ng/mL, and the maximum milk-to-plasma ratio was 0.025. Assuming a daily intake of 400-1000 mL of human milk per day and a maternal body weight of 60 kg, the calculated maximum daily infant exposure was 0.00263 mg/kg/day, which is 0.4% of the maternal weight adjusted dose.

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

Based on the mechanism of action, the use of prostaglandin-mediated NSAIDs, including SPRIX, may delay or prevent rupture of ovarian follicles, which has been associated with reversible infertility in some women. Published animal studies have shown that administration of prostaglandin synthesis inhibitors has the potential to disrupt prostaglandin-mediated follicular rupture required for ovulation. Small studies in women treated with NSAIDs have also shown a reversible delay in ovulation. Consider withdrawal of NSAIDs, including SPRIX, in women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility.

儿科用

Sprix is not for use in pediatric patients less than 2 years of age. The safety and effectiveness of ketorolac in pediatric patients 17 years of age and younger have not been established.

老人用

Exercise caution when treating the elderly (65 years and older) with SPRIX. Elderly patients, compared to younger patients, are at greater risk for NSAID-associated serious cardiovascular, gastrointestinal, and/or renal adverse reactions. If the anticipated benefit for the elderly patient outweighs these potential risks, start dosing at the low end of the dosing range, and monitor patients for adverse effects [ see Dosage and Administration ( 2.4 ), Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 , 5.3 , 5.6, 5.13 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ]. After observing the response to initial therapy with SPRIX, adjust the dose and frequency to suit an individual patient's needs.

Ketorolac and its metabolites are known to be substantially excreted by the kidneys, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, use caution in this patient population, and it may be useful to monitor renal function [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ].

过量

Symptoms following acute NSAID overdosages have been typically limited to lethargy, drowsiness, nausea, vomiting, and epigastric pain, which have been generally reversible with supportive care. Gastrointestinal bleeding has occurred. Hypertension, acute renal failure, respiratory depression, and coma have occurred, but were rare [ see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 , 5.4 , 5.6 ) ].

There has been no experience with overdosage of SPRIX. In controlled overdosage studies with IM ketorolac injection, daily doses of 360 mg given for five days (approximately 3 times the maximum daily dose of SPRIX) caused abdominal pain and peptic ulcers, which healed after discontinuation of dosing. Single overdoses of ketorolac tromethamine have been variously associated with abdominal pain, nausea, vomiting, hyperventilation, peptic ulcers and/or erosive gastritis, and renal dysfunction.

Manage patients with symptomatic and supportive care following an NSAID overdosage. There are no specific antidotes. Consider emesis and/or activated charcoal (60 to 100 grams in adults, 1 to 2 grams per kg of body weight in pediatric patients) and/or osmotic cathartic in symptomatic patients seen within four hours of ingestion or in patients with a large overdosage (5 to 10 times the recommended dosage). Forced diuresis, alkalinization of urine, hemodialysis, or hemoperfusion may not be useful due to high protein binding.

For additional information about overdosage treatment contact a poison control center (1-800-222-1222).

Sprix Nasal Spray Description

SPRIX (ketorolac tromethamine) Nasal Spray is a member of the pyrrolo-pyrrole group of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, available as a clear, colorless to yellow solution packaged in a glass vial with a snap on spray pump that delivers 15.75 mg ketorolac tromethamine per spray and is intended for intranasal administration. The chemical name is (±)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid, compound with 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol (1:1). The molecular weight is 376.41.

Its molecular formula is C 19 H 24 N 2 O 6 (C 15 H 13 NO 3 •C 4 H 11 NO 3 ), and it has the following chemical structure.

Ketorolac tromethamine is highly water-soluble, allowing its formulation in an aqueous nasal spray product at pH 7.2.

The inactive ingredients in SPRIX include: edetate disodium (EDTA), monobasic potassium phosphate, sodium hydroxide, and water for injection.

Sprix Nasal Spray - Clinical Pharmacology

作用机理

Ketorolac has analgesic, anti-inflammatory, and antipyretic properties.

The mechanism of action of SPRIX, like that of other NSAIDs, is not completely understood but involves inhibition of cyclooxygenase (COX-1 and COX-2), an early component of the arachidonic acid cascade, resulting in the reduced synthesis of prostaglandins, thromboxanes, and prostacyclin.

Ketorolac is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis in vitro . Ketorolac concentrations reached during therapy have produced in vivo effects. Prostaglandins sensitize afferent nerves and potentiate the action of bradykinin in inducing pain in animal models. Prostaglandins are mediators of inflammation. Because ketorolac is an inhibitor of prostaglandin synthesis, its mode of action may be due to a decrease of prostaglandins in peripheral tissues.

药代动力学

The half-lives of ketorolac by the IN and IM routes were similar. The bioavailability of ketorolac by the IN route of administration of a 31.5 mg dose was approximately 60% compared to IM administration. (See Table 3 ).