CIV

Stadol说明

酒石酸布托啡诺是菲系列的阿片类激动剂-拮抗剂的镇痛剂。化学名称为（-）-17-（环丁基甲基）吗啡喃-3，14-二醇[S-（R *，R *）]-2,3-二羟基丁二酸酯（1：1）（盐）。分子式为C 21 H 29 NO 2 ，C 4 H 6 O 6 ，其分子量为477.55，具有以下结构式：

酒石酸布托啡诺是一种白色结晶物质。剂量表示为酒石酸盐。一毫克的盐相当于0.68毫克的游离碱。丁啡烷的正辛醇/缓冲水溶液在pH 7.5时的分配系数为180：1。

酒石酸Stadol（酒石酸布托啡诺）注射液USP是酒石酸Butorphanol的无菌，肠胃外，水溶液，用于静脉内或肌肉内给药。除了1或2毫克酒石酸丁烷醇外，每毫升溶液还包含3.3毫克柠檬酸，6.4毫克柠檬酸钠和6.4毫克氯化钠，以及0.1毫克苄索氯铵（仅用于多剂量小瓶）作为防腐剂。

Stadol NS（酒石酸布托啡诺）鼻喷雾剂是酒石酸Butorphanol的水溶液，以定量喷雾剂的形式施用于鼻粘膜。每瓶Stadol NS含有2.5 mL的10 mg / mL酒石酸丁烷醇与氯化钠，柠檬酸和苄索氯铵的纯水溶液，并添加氢氧化钠和/或盐酸以将pH值调节至5.0。初次使用前，必须对泵储液罐进行充分灌注（请参见患者说明）。初次灌注后，每个计量喷雾剂平均会释放出1.0 mg酒石酸丁烷醇，而2.5 mL的瓶子将平均注入14-15剂Stadol NS。如果不使用48小时或更长时间，则必须对设备重新上电（请参阅“患者使用说明” ）。如果间歇使用需要在每次剂量前重新灌注，则2.5毫升的瓶子将根据需要多少重新灌注来平均输送8-10剂Stadol NS。

Stadol-临床药理学

一般药理作用机理

Butorphanol是一种混合的激动剂-拮抗剂，对µ阿片类药物（吗啡样）受体的内在活性低。它也是κ-阿片样物质受体的激动剂。

它与中枢神经系统中这些受体的相互作用显然介导了其大多数药理作用，包括镇痛作用。

除镇痛外，中枢神经系统作用还包括自发性呼吸活动抑制和咳嗽，催吐中心刺激，瞳孔缩小和镇静。非中枢神经系统机制可能介导的作用包括心血管抵抗力和容量的改变，支气管运动音调，胃肠道分泌和运动活动以及膀胱括约肌活动。

在动物模型中，使吗啡镇痛作用拮抗所需的酒石酸丁烷酚的剂量类似于纳洛啡的50％，少于喷他佐辛和纳洛酮。

尚未在人体中研究布托啡诺代谢物的药理活性。在动物研究中，布托啡诺代谢物已显示出一定的镇痛活性。

在人体对布托啡诺的研究中（见临床试验），通常会以0.5 mg或更高的剂量镇静。静脉滴注10–15分钟的10–12 mg剂量的布托啡诺会产生麻醉作用。

像其他对κ受体具有高亲和力的混合激动剂-拮抗剂一样，布托啡诺在某些个体中可能会产生令人不适的拟精神病作用。

恶心和/或呕吐可能通过任何途径给予1 mg或更多的剂量而产生。

在涉及没有明显呼吸功能障碍的个体的人体研究中，2 mg的丁烷酚IV和10 mg的吗啡硫酸盐IV使呼吸抑制到相当的程度。在较高剂量下，丁苯啡诺对呼吸抑制的作用并未明显增加；但是，呼吸抑制的持续时间更长。通过以任何途径向人施用布托啡诺后发现的呼吸抑制可以通过用纳洛酮（一种特定的阿片类拮抗剂）治疗来逆转（参见剂量过量：治疗）。

酒石酸布托啡诺以低于镇痛所需的剂量在动物中显示镇咳作用。

接受单剂量0.025 mg / kg丁烷酚的患者在心脏导管插入过程中注意到的血流动力学变化包括肺动脉压力，楔形压力和血管阻力增加，左心室舒张末期压力增加和全身动脉压增加。

药效学

布托啡诺的镇痛作用受给药途径的影响。对于静脉内给药，镇痛作用在几分钟之内；对于肌肉内注射，镇痛作用在15分钟之内；对于鼻喷雾剂，镇痛作用在15分钟之内。

静脉和肌肉内给药后30-60分钟内以及鼻腔喷雾剂给药后1-2小时内，镇痛活性达到峰值。

镇痛的持续时间取决于疼痛模型和给药途径，但通常在IM和IV剂量下需要3-4小时，这由50％的患者需要补救的时间确定。在术后研究中，当以相同的方式以相等的剂量给药时，静脉或IM布托啡诺镇痛的持续时间与吗啡，哌替啶和喷他佐辛相似（参见临床试验）。与此类注射剂和其他药物相比，Stadol NS的作用时间更长（4-5小时）（请参阅临床试验）。

药代动力学

静注注射后，Stadol注射剂迅速吸收，并在20-40分钟内达到血浆峰值水平。

鼻腔给药后，在1 mg剂量后30–60分钟出现平均峰值血药浓度为0.9–1.04 ng / mL（见表1 ）。 Stadol NS的绝对生物利用度为60-70％，在过敏性鼻炎患者中没有改变。在使用鼻血管收缩剂（羟甲唑啉）的患者中，吸收剂量的比例没有变化，但吸收速率减慢了。血浆峰值浓度约为没有血管收缩剂时血浆浓度的一半。

在其最初的吸收/分布阶段之后，通过静脉内，肌肉内和鼻腔给药途径的丁烷酚的单剂量药代动力学相似（见图1 ）。

图1-静脉，IM和鼻腔喷雾2 mg剂量后的布托啡诺血浆水平

血清蛋白结合与临床实践中达到的浓度范围（最高7 ng / mL）无关，其结合分数约为80％。

布托啡诺的分布量从305-901升不等，全身清除率从52-154升/小时不等（见表1 ）。

Stadol NS的剂量比例已在稳定状态下确定，每6小时间隔最高剂量为4 mg。在2天内达到稳定状态。单一剂量后，稳态血药浓度的平均峰值为1.8倍（最大3倍）。

该药物通过血脑屏障和胎盘屏障运输到人乳中（请参阅预防措施：分娩，护理母亲）。

布托啡诺在肝脏中广泛代谢。静脉，肌肉或鼻腔给药后，代谢在质量和数量上相似。口服的生物利用度仅为5％至17％，这是由于丁烷醇广泛的首过代谢。

丁烷醇的主要代谢产物是羟基丁烷醇，而去甲丁烷醇的产量很小。给予布托啡诺后，血浆中均检测到了两者，而在大多数时间点，正丁酚都以痕量存在。羟基布托啡诺的消除半衰期约为18小时，结果，当将布托啡诺给药至稳态时（1 mg经口q6h持续5天），会发生相当大的积累（〜5倍）。

消除是由于尿液和粪便排泄。当对正常受试者施用3 H标记的丁烷酚时，大部分剂量（70–80％）在尿液中恢复，而大约15％在粪便中恢复。

尿液中约有5％的剂量以丁烷醇的形式回收。在尿液中消除了49％的羟基丁啡诺。尿中少于5％的去甲丁烷醇被排泄。

老年人中的Butorphanol药代动力学与年轻患者不同（见表1 ）。老年妇女中Stadol NS的平均绝对生物利用度（48％）低于老年男性（75％），年轻男性（68％）或年轻女性（70％）。老年人的消除半衰期增加（6.6小时，而年轻受试者为4.7小时）。

在肌酐清除率<30 mL / min的肾功能不全患者中，清除半衰期大约增加了一倍，全身清除率约为一半（10.5小时[清除率150 L / h]，而5.8小时[清除率260 L / h] ]）。单次给药后未观察到对C max或T max的影响。

与健康受试者（半衰期4.8小时）相比，静脉内给肝功能不全患者静脉注射后，布托啡诺的消除半衰期约为原来的三倍，全身清除率约为一半（半衰期为16.8小时，清除率为92 L / h）。 ，间隙175 L / h）。肝功能不全患者对丁烷酚的暴露比健康受试者显着更大（约2倍）。经鼻给药后，观察到相似的结果。单次鼻内给药后未观察到对C max或T max的影响。

有关更多建议，请参考预防措施：肝肾疾病，药物相互作用，老年用药和临床药理学：剂量的个体化。

临床试验

阿片类镇痛药的有效性在不同的疼痛综合征中有所不同。 Stadol Injection的研究已经在术后（主要是腹部和整形外科）疼痛以及分娩和分娩过程中的疼痛，术前和麻醉前药物以及平衡麻醉的补充剂中进行了研究（见下文）。

用Stadol NS进行的研究包括术后（普通，骨科，口腔，剖宫产）疼痛，上肢切开术后疼痛，肌肉骨骼起源的疼痛以及偏头痛（见下文）。

术后疼痛： Stadol注射液对术后疼痛的镇痛效果在几项涉及958例丁苯啡诺治疗的患者的双盲主动对照研究中进行了研究。发现以下剂量具有大致等效的镇痛作用：2 mg丁烷醇，10 mg吗啡，40 mg喷他佐辛和80 mg哌啶。

静脉注射Stadol注射液后，首次观察时（30分钟）开始出现镇痛作用并达到峰值。肌肉内给药后，疼痛缓解在30分钟或更短的时间内发生，并且在30分钟至1小时之间达到最佳效果。当定义为疼痛强度恢复到治疗前所需的时间或重新治疗的时间时，stadol注射剂的作用时间为3-4小时。

在常规和整形外科手术试验中评估了Stadol NS的镇痛效果（每个治疗组约35例患者）。比较了单剂量的Stadol NS（1或2 mg）和IM哌啶（37.5或75 mg）。用1毫克和2毫克剂量的Stadol NS提供的镇痛分别类似于37.5毫克和75毫克哌替啶，在15分钟内开始镇痛，在1小时内达到最佳镇痛效果。使用1 mg Stadol NS缓解疼痛的中位时间为2.5小时，使用2 mg Stadol NS缓解疼痛的中位时间为3.5小时，使用任何剂量的哌替啶时的中位缓解时间为3.3小时。

在剖宫产后试验中，将以60分钟间隔两次1 mg剂量给药于35位患者的Stadol NS与2 mg单剂量Stadol NS或2 mg IV剂量Stadol注射液（每个37位患者）进行了比较。所有Stadol方案的镇痛作用均在15分钟之内。 2 mg静脉注射Stadol注射液和Stadol NS的最大镇痛效果在大小上相似。两种2 mg Stadol NS方案均可缓解疼痛，持续时间约为4.5小时，大于静脉注射Stadol注射（2.6小时）。

偏头痛性头痛疼痛：将间隔1小时的Stadol NS两次1 mg剂量的偏头痛头痛的镇痛效果与单剂量10 mg IM美沙酮（分别为31和32例患者）进行比较。 Stadol NS和IM美沙酮均在15分钟内出现了明显的镇痛作用。 Stadol NS的2小时和美沙酮的1.5小时出现了最大的镇痛效果。根据大约一半患者的治疗时间判断，Stadol NS缓解疼痛的中位时间为6小时，美沙酮为4小时。

在另外两项偏头痛性头痛患者的试验中，将2毫克初始剂量的Stadol NS，1小时后再增加1毫克剂量（76例患者）与75毫克IM哌替丁（24例患者）或安慰剂（ 72位患者）。两种活性药物的起效，峰值活性和持续时间均相似。然而，这两项试验中，初始剂量为2mg的Stadol NS的两项试验中，不良经历（恶心，呕吐，头晕）的发生率均高于初始剂量为1mg的试验。

研究了Stadol注射液（2 mg和4 mg）和哌替啶（80 mg）在住院手术患者中用作麻醉前药物的情况。麻醉前约90分钟，患者接受肌内注射Stadol注射剂或哌替啶的单次剂量。麻醉方案包括巴比妥酸盐诱导，然后在有或没有肌肉松弛剂的情况下，将一氧化二氮和氧气与氟烷或恩氟烷一起使用。

不论手术类型如何，所有42例Stadol注射患者的麻醉制剂均被评为满意。

在硫喷妥妥钠诱导前不久，将静脉内注射的Stasta注射液（平均剂量2 mg）与静脉注射硫酸吗啡（平均剂量10 mg）进行了预用药比较，随后对50例1级和2级ASA患者进行了均衡麻醉。然后通过重复静脉内剂量维持麻醉，每位患者平均注射4.6 mg Stadol注射剂和22.8 mg吗啡。

不论手术类型如何，一般而言，使用Stadol注射液（25例）和吗啡（25例）的麻醉诱导和维持效果均令人满意。麻醉的出现与这两种药物相当。

（请参阅注意事项）

研究了静脉注射Stadol注射液在分娩过程中的镇痛效果。在总共145例患者中，他多酚注射液（1 mg和2 mg）与40 mg和80 mg的哌替啶（144例患者）在减轻产程疼痛方面有效，而对产程的持续时间或进度没有影响。两种药物都可以轻松通过胎盘并进入胎儿循环。在这些研究中，婴儿的状况由1分钟和5分钟（8分或以上）的Apgar评分以及持续呼吸的时间确定，表明Stadol注射液对婴儿的影响与哌替啶相同。

在这些研究中，在分娩后平均18.6小时接受Stadol注射的婴儿的神经行为测试显示，治疗组之间无显着差异。

剂量个性化

在老年患者，肾功能不全患者，肝功能不全患者以及分娩期间使用丁苯啡诺需要特别注意（请参阅下文和“注意事项”中的适当部分）。

为了缓解疼痛，必要时，推荐的Stadol注射剂的初始剂量为1 mg IV或2 mg IM，每3至4小时重复剂量。该剂量方案可能对大多数患者有效。司他多注射液的剂量调整应基于对其有利和不利影响的观察。老年人以及肾或肝功能不全患者的初始剂量通常应为建议成人剂量的一半（静脉注射0.5毫克和即时注射1.0毫克）。这些患者的重复剂量应根据患者的反应而定，而不是按固定的间隔确定，但通常应不少于6小时（请参阅注意事项）。

通常的术前剂量是在手术前60-90分钟给予2 mg IM或在诱导前不久给予2 mg IV。这在镇静作用上大约相当于10毫克吗啡或80毫克哌替丁。术前应根据年龄，体重，身体状况，潜在的病理状况，其他药物的使用，所用麻醉的类型以及所涉及的手术程序进行个性化设置。

在维持平衡麻醉的过程中，通常使用Stadol注射剂的增量剂量为0.5至1.0 mg IV。取决于先前使用的镇静药，镇痛药和催眠药，增量剂量可能更高，最高为0.06 mg / kg（4 mg / 70 kg）。司他多注射液的总剂量会有所不同；但是，患者很少需要少于4 mg或超过12.5 mg（约0.06至0.18 mg / kg）。

与该类其他阿片类药物一样，司他多注射液可能无法在所有患者中或在所有情况下均提供足够的术中镇痛作用。平衡麻醉过程中未能成功完成镇痛通常通过一般交感神经张力的增加来反映。因此，如果血压或心率持续升高，应考虑添加有效的挥发性液体吸入麻醉药或其他静脉药物。

在分娩中，对于37周龄或以上胎儿且无胎儿窘迫迹象的母亲，推荐的Stadol注射剂的初始剂量为1或2 mg IM或IV。司他多注射液在分娩时的剂量调整应基于初始反应，并考虑同时使用镇痛药或镇静药以及预期的分娩时间。不应在预期的交付之前少于4小时内重复剂量，也不应在少于4小时内进行给药（请参阅注意事项）。

最初鼻腔给药的通常推荐剂量为1 mg（在一个鼻孔中喷1剂）。如果在60-90分钟内仍未获得足够的止痛效果，则可以再给予1毫克的剂量。

上面概述的初始剂量顺序可以在第二次剂量顺序后的3-4小时内重复。

对于严重疼痛的治疗，可以在患者出现嗜睡或头晕时保持卧位的患者使用2 mg的初始剂量（每个鼻孔喷一剂）。在此类患者中，3-4小时内不应再使用其他剂量。初始2 mg剂量的不良事件发生率更高（请参阅临床试验）。

老年患者和肾或肝功能不全患者的初始剂量顺序应限制为1 mg，如果需要，在90-120分钟内增加1 mg。这些患者的重复剂量顺序应根据患者的反应而不是固定的时间来确定，但通常应不少于6小时间隔（请参阅注意事项）。

Stadol的适应症和用法

当适当使用阿片类镇痛药时，可使用司他多（酒石酸布托啡诺）注射液和司他多NS（酒石酸布托啡诺）鼻喷雾剂来治疗疼痛。

司他多注射液还被指示为术前或麻醉前药物，作为平衡麻醉的补充剂，以及减轻分娩时的疼痛感。

禁忌症

Stadol注射液和Stadol NS禁忌对酒石酸丁烷酚酯或多剂量小瓶中Stadol NS或Stadol注射液中的防腐剂苄索氯铵过敏的患者。

警告事项

依赖麻醉品的患者

由于其具有阿片类拮抗剂的特性，不建议将布托啡诺用于依赖麻醉品的患者。这类患者在开始丁烷醇治疗之前应有足够的阿片类药物戒断期。在长期服用阿片类镇痛药的患者中，布托啡诺会引起戒断症状，​​如焦虑，躁动，情绪变化，幻觉，烦躁不安，虚弱和腹泻。

由于最近接受重复剂量的麻醉性镇痛药的患者难以评估阿片类药物的耐受性，因此在向此类患者使用布托啡诺时应谨慎。

药物滥用和依赖性

药物滥用-酒石酸布托啡诺的所有给药途径均与滥用事件有关。在收到的病例中，有更多的关于鼻喷雾剂滥用的报道，而不是注射剂。

身体依赖性，耐受性和戒断能力–长时间连续使用酒石酸丁烷酚可能会导致身体依赖性或耐受性（对给定剂量的反应降低）。具有身体依赖性的患者突然停止使用可能会导致戒断症状。

注意—正确的患者选择，剂量和处方限制，正确的使用说明以及频繁的监测，对于最大程度地降低滥用和身体依赖的风险很重要。 （请参阅药物滥用和依赖性。）

预防措施

一般

很少在用Stadol NS给药的第一小时内出现晕厥引起的低血压，尤其是在过去对阿片类镇痛药有类似反应的患者中。因此，应建议患者避免有潜在危险的活动。

头部受伤和颅内压增高

与其他阿片类药物一样，在患有颅脑损伤的患者中使用布托啡诺可能与二氧化碳retention留和脑脊液压力的继发性升高，药物引起的瞳孔缩小以及精神状态改变有关，这会掩盖患者对临床过程的理解头部受伤。在此类患者中，仅在使用布托啡诺的益处大于潜在风险的情况下才应使用。

呼吸功能或控制障碍

布托啡诺可能会引起呼吸抑制，尤其是在接受其他中枢神经系统活性剂的患者中，或患有中枢神经系统疾病或呼吸功能障碍的患者中。

肝肾疾病

对于患有肝或肾功能不全的患者，Stadol注射液的初始剂量通常应为推荐成人剂量的一半（IV剂量为0.5 mg，IM剂量为1.0 mg）。这些患者的重复剂量应根据患者的反应而定，而不是以固定的间隔确定，但通常相隔不少于6小时。 Stadol NS的初始剂量顺序应限制为1 mg，然后根据需要在90-120分钟内增加1 mg。这些患者的重复剂量顺序应根据患者的反应而不是固定的时间确定，但通常应不少于6小时（请参阅《临床药理学：药代动力学和剂量个体化》 ）。

心血管作用

由于布托啡诺可能会增加心脏的工作量，尤其是肺循环，因此在急性心肌梗塞，心功能不全或冠状动脉功能不全的患者中使用布托啡诺应仅限于获益明显超过风险的情况下（请参阅《临床药理学》 ） 。

据报道，在布托啡诺治疗期间很少出现严重高血压。在这种情况下，应停用布托啡诺，并用降压药治疗高血压。在非阿片类药物依赖性患者中，纳洛酮也据报道有效。

在门诊病人中使用

1. 阿片类镇痛药（包括布托啡诺）会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机器）所需的身心能力。通常在给药后的第一小时内会出现嗜睡或头晕等症状。给药后这些作用可能会持续不同的时间。服用布托啡诺的患者至少应在1小时内不要驾驶或操作危险的机械，直到不再出现该药物的作用为止。
2. 使用布托啡诺时请勿饮用酒精。丁苯啡诺与会影响中枢神经系统的药物（例如，酒精，巴比妥酸盐，镇定剂和抗组胺药）同时使用可能会导致中枢神经系统抑制作用增强，例如嗜睡，头昏眼花和精神功能受损。
3. 布托啡诺是已知被滥用的一类药物，因此应相应地进行处理（请参阅药物滥用和依赖性）。
4. 应指导患者正确使用Stadol NS（请参阅患者说明书）。

药物相互作用

布托啡诺与中枢神经系统抑制剂（例如，酒精，巴比妥酸盐，镇定剂和抗组胺药）同时使用可能会导致中枢神经系统抑制作用增强。当与此类药物同时使用时，布托啡诺的剂量应为最小有效剂量，并且与能增强阿片类药物作用的药物同时给药时，给药频率应尽可能降低。

在健康志愿者中，以1 mg剂量的丁烷酚作为Stadol NS给药的药代动力学不受单次6 mg皮下注射舒马曲坦的共同给药的影响。但是，在另一项针对健康志愿者的研究中，当20 mg剂量的Stadol NS 1分钟后服用1 mg剂量的Stadol NS时，butorphanol的药代动力学显着改变（AUC降低29％，C max降低38％）。舒马普坦鼻喷雾剂。 （两种药物在相反的鼻孔中给药。）当舒马曲坦鼻喷剂给药30分钟后施予Stadol NS时，布托啡诺的AUC升高11％， Cmax降低18％。在两种情况下，舒马曲坦的药代动力学均不会受到与Stadol NS共同给药的影响。这些结果表明，在舒马曲坦鼻腔喷雾后不久施与Stadol NS时，其止痛作用可能会减弱，但到30分钟时，此类作用的降低应降至最低。

使用Stadol NS和IMITREX®（舒马曲坦）鼻偏头痛的同一个情节中喷雾尚未建立的安全性。但是，应注意的是，两种产品均能使血压暂时升高。

西咪替丁（300 mg QID）的共同给药不会影响以Stadol NS形式给药的1 mg剂量的布托啡诺的药代动力学。相反，施他多NS（1 mg布托啡诺QID）的使用不会改变300 mg西咪替丁的药代动力学。

尚不清楚其他影响药物肝代谢的伴随药物（红霉素，茶碱等）是否会改变丁烷酚的作用，但医生应警惕可能较小的初始剂量和较长的给药间隔需要。

并用鼻血管收缩剂（羟甲唑啉）不会影响Stadol NS吸收的分数，但吸收率会降低。因此，如果将Stadol NS与鼻血管收缩剂同时或紧随鼻窦收缩剂给药，则可预期起病较慢。

没有关于将丁烷酚与MAO抑制剂同时使用的信息。

给患者的信息

（请参阅预防措施：用于非卧床患者）

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠和大鼠中进行了为期两年的致癌性研究，饮食中给予酒石酸丁苯啡诺的剂量最高为60 mg / kg /天（小鼠为180 mg / m 2 ，大鼠为354 mg / m 2 ）。在这些研究中，没有证据表明这两种物种都具有致癌性。

在鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌测定中或在培养的人成纤维细胞中进行的计划外DNA合成和修复测定中，Butorphanol没有遗传毒性。

口服160 mg / kg /天（944 mg / m 2 ）处理的大鼠妊娠率降低。但是，皮下剂量为2.5 mg / kg /天（14.75 mg / m 2 ）时未观察到类似的效果。

怀孕

怀孕类别C：在小鼠，大鼠和兔子的器官发生过程中进行的生殖研究未发现丁烷酚有致畸的潜力。但是，皮下注射1mg / kg（5.9 mg / m 2 ）的异丙肾上腺素治疗的妊娠大鼠死胎的频率高于对照组。 30 mg / kg /口服（360 mg / m 2 ）和60 mg / kg /口服（720 mg / m 2 ）的丁烷醇也显示出更高的兔植入后损失发生率。

妊娠37周之前，尚未对孕妇的Stadol进行充分的对照研究。只有在潜在益处证明对婴儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Stadol。

人工与分娩

很少有关于分娩后施他多注射液引起婴儿呼吸窘迫/呼吸暂停的报道。呼吸窘迫/呼吸暂停的报告与分娩后2小时内服用某种剂量，多次服用，与其他镇痛药或镇静药一起使用或在早孕中使用有关（请参见过量：治疗）。

在一项针对119名患者的研究中，分娩时注射1 mg的静脉注射Stadol与短暂的（10-90分钟）正弦曲线胎儿心率模式相关，但与不良的新生儿结局无关。在胎儿心率异常的情况下，应谨慎使用Stadol注射液。

不建议在分娩或分娩时使用Stadol NS，因为在这种情况下使用Stadol NS没有临床经验。

护理母亲

向哺乳期母亲注射施他多注射液后，牛奶中发现了布托啡诺。婴儿的摄入量在临床上可能微不足道（据估计，每天四次接受2 mg IM的母亲的牛奶量为4 µg / L）。

尽管尚无在哺乳期母亲中使用Stadol NS的临床经验，但应假定在鼻腔给药后，丁苯啡诺会以类似的量出现在牛奶中。

儿科用

不推荐将布托啡诺用于18岁以下的患者，因为该人群尚未确定安全性和有效性。

老人用

在临床研究中大约1500名接受Stadol注射液治疗的患者中，有15％的年龄为61岁或以上，另有1％的年龄为76岁或以上。 Of the approximately 1700 patients treated with Stadol NS in clinical studies, 8% were 65 years of age or older and 2% were 75 years or older.

Due to changes in clearance, the mean half-life of butorphanol is increased by 25% (to over 6 hours) in patients over the age of 65 years (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Pharmacokinetics ). Elderly patients may be more sensitive to the side effects of butorphanol. In clinical studies of Stadol NS, elderly patients had an increased frequency of headache, dizziness, drowsiness, vertigo, constipation, nausea and/or vomiting, and nasal congestion compared with younger patients. There are insufficient efficacy data for patients ≥65 years to determine whether they respond differently from younger patients.

The initial dose of Stadol Injection recommended for elderly patients should generally be half the recommended adult dose (0.5 mg IV and 1.0 mg IM). Repeat doses should be determined by the patient's response rather than at fixed intervals, but will generally be no less than 6 hours apart (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Individualization of Dosage ).

Initially a 1-mg dose of Stadol NS should generally be used in geriatric patients and 90–120 minutes should elapse before administering a second 1-mg dose, if needed (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Individualization of Dosage ).

Butorphanol and its metabolites are known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection.

不良反应

临床试验经验

A total of 2446 patients were studied in premarketing clinical trials of butorphanol. Approximately half received Stadol Injection with the remainder receiving Stadol NS. In nearly all cases the type and incidence of side effects with butorphanol by any route were those commonly observed with opioid analgesics.

The adverse experiences described below are based on data from short-term and long-term clinical trials in patients receiving butorphanol by any route. There has been no attempt to correct for placebo effect or to subtract the frequencies reported by placebo-treated patients in controlled trials.

The most frequently reported adverse experiences across all clinical trials with Stadol Injection and Stadol NS were somnolence (43%), dizziness (19%), nausea and/or vomiting (13%). In long-term trials with Stadol NS only, nasal congestion (13%) and insomnia (11%) were frequently reported.

The following adverse experiences were reported at a frequency of 1% or greater in clinical trials and were considered to be probably related to the use of butorphanol.

Body as a Whole: asthenia/lethargy, headache, sensation of heat.

Cardiovascular: vasodilation, palpitations.

Digestive: anorexia, constipation, dry mouth, nausea and/or vomiting, stomach pain.

Nervous: anxiety, confusion, dizziness, euphoria, floating feeling, insomnia, nervousness, paresthesia, somnolence, tremor.

Respiratory: bronchitis, cough, dyspnea, epistaxis, nasal congestion, nasal irritation, pharyngitis, rhinitis, sinus congestion, sinusitis, upper respiratory infection.

Skin and Appendages: sweating/clammy, pruritus.

Special Senses: blurred vision, ear pain, tinnitus, unpleasant taste.

The following adverse experiences were reported with a frequency of less than 1% in clinical trials and were considered to be probably related to the use of butorphanol.

Cardiovascular: hypotension, syncope.

Nervous: abnormal dreams, agitation, dysphoria, hallucinations, hostility, withdrawal symptoms.

Skin and Appendages: rash/hives.

Urogenital: impaired urination.

The following infrequent additional adverse experiences were reported in a frequency of less than 1% of the patients studied in short-term Stadol NS trials and under circumstances where the association between these events and butorphanol administration is unknown. They are being listed as alerting information for the physician.

Body as a Whole: edema.

Cardiovascular: chest pain, hypertension, tachycardia.

Nervous: depression.

Respiratory: shallow breathing.

上市后经验

Postmarketing experience with Stadol NS and Stadol Injection has shown an adverse event profile similar to that seen during the premarketing evaluation of butorphanol by all routes of administration. Adverse experiences that were associated with the use of Stadol NS or Stadol Injection and that are not listed above have been chosen for inclusion below because of their seriousness, frequency of reporting, or probable relationship to butorphanol. Because they are reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of frequency cannot be made. These adverse experiences include apnea, convulsion, delusion, drug dependence, excessive drug effect associated with transient difficulty speaking and/or executing purposeful movements, overdose, and vertigo. Reports of butorphanol overdose with a fatal outcome have usually but not always been associated with ingestion of multiple drugs.

药物滥用和依赖性

Stadol (butorphanol tartrate) Injection and Stadol NS (butorphanol tartrate) Nasal Spray are listed in Schedule IV of the Controlled Substances Act (CSA).

Proper patient selection, dose and prescribing limitations, appropriate directions for use, and frequent monitoring are important to minimize the risk of abuse and physical dependence with butorphanol tartrate. Special care should be exercised in administering butorphanol to patients with a history of drug abuse or to patients receiving the drug on a continuous basis for an extended period.

临床试验经验

In all clinical trials, less than 1% of patients using Stadol NS had experiences that suggested the development of physical dependence or tolerance. Much of this information is based on experience with patients who did not have prolonged continuous exposure to Stadol NS. However, in one controlled clinical trial where patients with chronic pain from nonmalignant disease were treated with Stadol NS (n=303) or placebo (n=99) for up to 6 months, overuse (which may suggest the development of tolerance) was reported in nine (2.9%) patients receiving Stadol NS and no patients receiving placebo. Probable withdrawal symptoms were reported in eight (2.6%) patients using Stadol NS and no patients receiving placebo in the chronic nonmalignant pain study. Most of these patients abruptly discontinued Stadol NS after extended use or high doses. Symptoms suggestive of withdrawal included anxiety, agitation, tremulousness, diarrhea, chills, sweats, insomnia, confusion, incoordination, and hallucinations.

上市后经验

Butorphanol tartrate has been associated with episodes of abuse and dependence. Of the cases received, there were more reports of abuse with the nasal spray formulation than with the injectable formulation.

过量

Clinical Manifestations

The clinical manifestations of butorphanol overdose are those of opioid drugs in general. Consequences of overdose vary with the amount of butorphanol ingested and individual response to the effects of opiates. The most serious symptoms are hypoventilation, cardiovascular insufficiency, coma, and death. Butorphanol overdose may be associated with ingestion of multiple drugs (see ADVERSE REACTIONS: Postmarketing Experience ).

Overdose can occur due to accidental or intentional misuse of butorphanol, especially in young children who may gain access to the drug in the home.

治疗

The management of suspected butorphanol overdosage includes maintenance of adequate ventilation, peripheral perfusion, normal body temperature, and protection of the airway. Patients should be under continuous observation with adequate serial measures of mental state, responsiveness, and vital signs. Oxygen and ventilatory assistance should be available with continual monitoring by pulse oximetry if indicated. In the presence of coma, placement of an artificial airway may be required. An adequate intravenous portal should be maintained to facilitate treatment of hypotension associated with vasodilation.

The use of a specific opioid antagonist such as naloxone should be considered. As the duration of butorphanol action usually exceeds the duration of action of naloxone, repeated dosing with naloxone may be required.

In managing cases of suspected butorphanol overdosage, the possibility of multiple drug ingestion should always be considered.

Stadol Dosage and Administration

Factors to be considered in determining the dose are age, body weight, physical status, underlying pathological condition, use of other drugs, type of anesthesia to be used, and surgical procedure involved. Use in the elderly, in patients with hepatic or renal disease, or in labor requires extra caution (see PRECAUTIONS and CLINICAL PHARMACOLOGY: Individualization of Dosage ). The following doses are for patients who do not have impaired hepatic or renal function and who are not on CNS active agents.

Use for Pain

Intravenous: The usual recommended single dose for IV administration is 1 mg repeated every 3 to 4 hours as necessary. The effective dosage range, depending on the severity of pain, is 0.5 to 2 mg repeated every 3 to 4 hours.

Intramuscular: The usual recommended single dose for IM administration is 2 mg in patients who will be able to remain recumbent, in the event drowsiness or dizziness occurs. This may be repeated every 3 to 4 hours, as necessary. The effective dosage range depending on the severity of pain is 1 to 4 mg repeated every 3 to 4 hours. There are insufficient clinical data to recommend single doses above 4 mg.

The usual recommended dose for initial nasal administration is 1 mg (1 spray in one nostril). Adherence to this dose reduces the incidence of drowsiness and dizziness. If adequate pain relief is not achieved within 60–90 minutes, an additional 1-mg dose may be given.

The initial dose sequence outlined above may be repeated in 3–4 hours as required after the second dose of the sequence.

Depending on the severity of the pain, an initial dose of 2 mg (1 spray in each nostril) may be used in patients who will be able to remain recumbent in the event drowsiness or dizziness occurs. In such patients single additional 2-mg doses should not be given for 3–4 hours.

用作术前/麻醉前用药

The preoperative medication dosage of Stadol Injection should be individualized (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Individualization of Dosage ).成人通常的剂量是2 mg IM，在手术前60-90分钟服用。这在镇静作用方面与10毫克吗啡或80毫克哌替丁大致相当。

在平衡麻醉中使用

The usual dose of Stadol Injection is 2 mg IV shortly before induction and/or 0.5 to 1.0 mg IV in increments during anesthesia.增量可能更高，最高为0.06 mg / kg（4 mg / 70 kg），具体取决于以前使用的镇静药，镇痛药和催眠药。 The total dose of Stadol Injection will vary;但是，患者很少需要少于4 mg或超过12.5 mg（约0.06至0.18 mg / kg）。

The use of Stadol NS is not recommended because it has not been studied in induction or maintenance of anesthesia.

劳动

In patients at full term in early labor a 1–2 mg dose of Stadol Injection IV or IM may be administered and repeated after 4 hours.对于与分娩有关的疼痛或预期在4小时内分娩的疼痛，应使用替代镇痛剂。

If concomitant use of Stadol with drugs that may potentiate its effects is deemed necessary (see PRECAUTIONS: Drug Interactions ), the lowest effective dose should be employed.

The use of Stadol NS is not recommended as it has not been studied in labor.

安全与处理

Stadol Injection is supplied in sealed delivery systems that have a low risk of accidental exposure to health care workers.在准备使用注射器时，应采取常规措施避免产生气溶胶。皮肤接触后，建议用冷水冲洗。

Stadol NS is an open delivery system with increased risk of exposure to health care workers.

在启动过程中，可能会雾化一定量的丁烷醇；因此，应将喷雾器对准患者或其他人或动物。

附表IV受控物质的处置必须与州和联邦法规一致。应通过旋开瓶盖，冲洗瓶子并将零件放在废物容器中的方式处置设备。

How is Stadol Supplied

Stadol ® (butorphanol tartrate) Injection, USP, for IM or IV use is available as follows:

NDC 0015-5644-20—2 mg per mL, 2–mL vial

NDC 0015-5645-20—1 mg per mL, 1–mL vial

NDC 0015-5646-20—2 mg per mL, 1–mL vial

NDC 0015-5648-20—2 mg per mL, 10–mL multi-dose vial

Stadol NS ® (butorphanol tartrate) Nasal Spray

Stadol NS is supplied in a child-resistant prescription vial containing a metered-dose spray pump with protective clip and dust cover, a bottle of nasal spray solution, and a patient instruction leaflet. On average, one bottle will deliver 14–15 doses if no repriming is necessary.

NDC 0087-5650-41—10 mg per mL, 2.5–mL bottle.

US Patent No. 4,464,378

PHARMACIST ASSEMBLY INSTRUCTIONS FOR Stadol NS NASAL SPRAY

The pharmacist will assemble Stadol NS prior to dispensing to the patient, according to the following instructions:

1. Open the child-resistant prescription vial and remove the spray pump and solution bottle.
2. Assemble Stadol NS by first unscrewing the white cap from the solution bottle and screwing the pump unit tightly onto the bottle. Make sure the clear cover is on the pump unit.
3. Return the Stadol NS bottle to the child-resistant prescription vial for dispensing to the patient.

储存条件

Store at 25° C (77° F) controlled room temperature. See USP.只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

IMITREX ® is the registered trademark of the GlaxoSmithKline Group of Companies.

Distributed by Geneva Pharmaceuticals, Inc.
Dayton, NJ 08810 USA

565001DIL-8
1117206A2
Revised April 2002

Stadol butorphanol tartrate injection, solution

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） 0015-5644 行政途径 INTRAMUSCULAR, INTRAVENOUS DEA时间表 CIV

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 butorphanol tartrate (butorphanol) 布托啡诺 1毫升中2毫克

非活性成分 成分名称 强度 柠檬酸 3.3 mg in 1 mL sodium citrate 6.4 mg in 1 mL 氯化钠 6.4 mg in 1 mL

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC:0015-5644-20 2 mL (2 MILLILITER) in 1 VIAL

Stadol butorphanol tartrate injection, solution

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） 0015-5645 行政途径 INTRAMUSCULAR, INTRAVENOUS DEA时间表 CIV

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 butorphanol tartrate (butorphanol) 布托啡诺 1毫克/ 1毫升

非活性成分 成分名称 强度 柠檬酸 3.3 mg in 1 mL sodium citrate 6.4 mg in 1 mL 氯化钠 6.4 mg in 1 mL

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC:0015-5645-20 1 mL (1 MILLILITER) in 1 VIAL

Stadol butorphanol tartrate injection, solution

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） 0015-5646 行政途径 INTRAMUSCULAR, INTRAVENOUS DEA时间表 CIV

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 butorphanol tartrate (butorphanol) 布托啡诺 1毫升中2毫克

非活性成分 成分名称 强度 柠檬酸 3.3 mg in 1 mL sodium citrate 6.4 mg in 1 mL 氯化钠 6.4 mg in 1 mL

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC:0015-5646-20 1 mL (1 MILLILITER) in 1 VIAL

Stadol butorphanol tartrate injection, solution

药物相互作用（482） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（17） 已知共有482种药物可与Stadol（布托啡诺）相互作用。 186种主要药物相互作用 295种中等程度的药物相互作用 1次药物相互作用 在数据库中显示可能与S​​tadol（butorphanol）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Stadol（butorphanol）的相互作用。 最常检查的互动 查看Stadol（布托啡诺）与以下药物的相互作用报告。 安必恩（zolpidem） 阿米替林 巴氯芬 氯硝西am 可待因 azine嗪（丙氯拉嗪） mb（度洛西汀） 迪拉迪（氢吗啡酮） Fioricet（对乙酰氨基酚/丁醛/咖啡因） 加巴喷丁 氢可酮 克罗诺平（氯硝西am） 抒情诗（普瑞巴林） 美沙酮 吗啡 Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 努巴因（纳布啡） Percocet（对乙酰氨基酚/羟考酮） 彭亨（异丙嗪） 强的松 异丙嗪 Suboxone（丁丙诺啡/纳洛酮） 舒马曲坦 Topamax（托吡酯） 曲马多 曲马多 曲唑酮 钡（地西p） Xanax（阿普唑仑） 佐夫兰（奥丹西酮） Stadol（布托啡诺）酒精/食物相互作用 Stasta（butorphanol）与酒精/食物有2种相互作用 stadol（butorphanol）疾病相互作用 与Stadol（butorphanol）有17种疾病相互作用，包括： 胃肠动力受损 传染性腹泻 肝病 早熟 胃肠道阻塞 急性心肌梗死 药物依赖 颅内压 呼吸抑制 高血压 低血压 肾上腺功能不全 胆道痉挛 甲状腺功能减退 肾功能不全 癫痫发作 尿retention留 药物相互作用分类 产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 潜在的滥用 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Percocet 对乙酰氨基酚 曲马多 泰诺 萘普生 羟考酮 利多卡因 芬太尼 氢吗啡酮 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征