胸腺球蛋白（兔）

胸腺球蛋白的适应症和用法

胸腺球蛋白可用于预防和治疗接受肾移植的患者的急性排斥反应。胸球蛋白应与免疫抑制同时使用。

胸腺球蛋白剂量和给药

胸腺球蛋白仅供静脉内使用。

剂量信息

急性排斥反应的预防

预防肾移植患者急性排斥反应的胸腺球蛋白推荐剂量为每天1.5 mg / kg体重，并在供体肾脏再灌注前开始首次剂量。通常的给药时间为4至7天。

急性排斥反应的治疗

在接受肾移植的患者中，治疗急性排斥反应的胸腺球蛋白推荐剂量为每天1.5 mg / kg体重，持续7至14天。

推荐剂量方案

至少在6个小时内服用第一剂胸腺球蛋白；在随后的几天中至少4个小时内服药[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

建议在每次输注胸腺球蛋白前1小时进行糖皮质激素，对乙酰氨基酚和/或抗组胺药的预先用药，这可能会减少与输注相关的反应的发生率和强度[见警告和注意事项（ 5.2，5.3）和不良反应（6.1） ]。 。

剂量修改

监视患者输注期间和之后的不良反应。监测胸腺球蛋白治疗期间和之后的总白细胞和血小板计数。

如果白细胞（WBC）计数在2,000和3,000个细胞/ mm 3之间，或者血小板计数在50,000和75,000个细胞/ mm 3之间，则将甲状腺球蛋白剂量减少一半。如果WBC计数低于2,000个细胞/ mm 3或血小板计数低于50,000个细胞/ mm 3，请考虑停止甲状腺球蛋白治疗。

推荐同时用药

胸腺球蛋白与伴随的免疫抑制剂一起使用。

如果临床上有指征，则应进行预防性的抗真菌和抗菌治疗[见警告和注意事项（5.5） ] 。

对于移植时对巨细胞病毒（CMV）呈血清反应阳性的患者，以及计划从CMV血清反应阳性供体接受肾脏治疗的CMV血清阴性患者，建议使用抗病毒预防性治疗[见警告和注意事项（5.5） ]。

稀释和管理说明

重组

在计算了所需的小瓶数量后，使用无菌技术，用5 mL无菌注射用水USP（SWFI）重构每瓶胸腺球蛋白。

1. 重构冷冻干燥的产品之前，让甲状腺球蛋白小瓶达到室温。
2. 无菌地取下盖子以露出橡皮塞。
3. 用杀菌或酒精棉签清洁塞子。
4. 用5 mL SWFI无菌地重新配制每个小瓶的胸腺球蛋白冻干粉。
5. 轻轻旋转小瓶，直到粉末完全溶解。每个重构的小瓶都含有25 mg或5 mg / mL的胸腺球蛋白。
6. 复溶后检查溶液中是否有颗粒物。如果残留一些颗粒物，则继续缓慢旋转小瓶，直到看不到颗粒物为止。如果颗粒物仍然存在，请丢弃该样品瓶。

稀释

1. 将计算数量的胸腺球蛋白小瓶的内容物转移到输液袋（盐水或葡萄糖）中。推荐体积：每小瓶胸腺球蛋白使用50 mL输注溶液（总体积通常在50至500 mL之间）。丢弃未使用的部分。
2. 轻轻翻转袋子一次或两次即可混合溶液。

输液

在医院内，在严格的医学监督下管理胸腺球蛋白，并在输注过程中仔细监测患者。

当以推荐的流速给药时，胸球蛋白不太可能产生副作用[见警告和注意事项（5.3） ] 。

1. 按照制造商的说明进行输液管理。通过0.22微米的过滤器注入高流量静脉。
2. 设置流速以在第一次剂量的至少6小时内递送剂量，而在随后的剂量的至少4小时内递送剂量。

剂型和优势

注射用甲状腺球蛋白：25 mg抗胸腺细胞球蛋白（兔），为无菌冻干粉，装于单剂量10 mL小瓶中，用于重建。

禁忌症

甲状腺球蛋白对兔蛋白或任何产品赋形剂有过敏或过敏反应史，或有活动性急性或慢性感染，禁止任何其他免疫抑制作用的患者禁用[见警告和注意事项（5.2，5.5 ）和不良反应（6.2） ] 。

警告和注意事项

免疫抑制的管理

为了防止过度免疫抑制，医生可能希望在使用甲状腺球蛋白期间减少维持免疫抑制方案的剂量。

胸腺球蛋白的剂量与其他抗胸腺细胞球蛋白（ATG）产品的剂量不同，因为蛋白质成分和浓度取决于ATG的来源。处方医生必须确保所开处方的剂量适合于所用的ATG产品。

免疫介导的反应

胸腺球蛋白的使用已引起严重的免疫介导的反应，包括过敏反应或严重的细胞因子释放综合征（CRS） [见警告和注意事项（5.3） ] 。

致命的过敏反应已有报道。如果发生过敏反应，请立即终止输液。根据临床情况，提供紧急治疗，例如皮下注射0.3 mL至0.5 mL肾上腺素水溶液（1：1000稀释）和其他复苏措施，包括氧气，静脉输液，抗组胺药，皮质类固醇，加压胺和气道管理。

输注相关反应

已经报道了与细胞因子释放综合征（CRS）相符的病例，其输注速度很快。 CRS归因于活化的单核细胞和淋巴细胞释放的细胞因子。严重的急性CRS可导致严重的心肺事件和/或死亡[见不良反应（6.2） ] 。严格遵守建议的剂量和输注时间可以降低输注相关反应（IAR）的发生率和严重性。减慢输注速度可以使许多此类IAR减至最小。

输注部位的反应可能包括疼痛，肿胀和皮肤发红。

血液学影响

血小板和白细胞的数量低（包括淋巴细胞和中性粒细胞的数量低）已被确认，在调整剂量后可逆。白细胞和血小板的总计数应被监测[见剂量和给药方法（2.3） ] 。

感染

胸腺球蛋白通常与其他免疫抑制剂联合使用。据报道，胸腺球蛋白与多种免疫抑制剂联合使用后，感染（细菌，真菌，病毒和原生动物），感染重新活化（特别是巨细胞病毒[CMV]）和败血症。这些感染可能是致命的。

仔细监测患者，并在指示时给予适当的抗感染治疗[见剂量和给药方法（2.4） ] 。

恶性肿瘤

使用包括胸腺球蛋白在内的免疫抑制剂可能会增加恶性肿瘤的发生率，包括淋巴瘤或淋巴增生性疾病。这些事件与致命结果相关[见不良反应（6.2） ] 。

免疫接种

尚未研究胸腺球蛋白治疗后减毒活疫苗免疫的安全性。因此，对于最近接受过胸腺球蛋白的患者，不建议使用减毒活疫苗进行免疫。

实验室测试

胸腺球蛋白可能会干扰基于兔抗体的免疫测定以及交叉匹配或专门小组反应性抗体的细胞毒性测定。尚未显示胸腺球蛋白会干扰任何不使用免疫球蛋白的常规临床实验室检查。

不良反应

最常见的不良反应和实验室异常（发生率比比较者高5％）是尿路感染，腹痛，高血压，恶心，呼吸急促，发烧，头痛，焦虑，发冷，血液中钾水平升高和低血小板和白细胞计数。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

急性排斥反应的预防

在一项随机，开放标签，国际，多中心试验中，从已故捐献者中获得单独肾脏的患者（n = 278）评估了胸腺球蛋白相对于主动比较器预防肾移植患者急性排斥反应的有效性和安全性。胸腺球蛋白组在移植后12个月内发生的不良反应（发生率> 5％）比主动比较器组更多（表1）。

血液学异常

胸腺球蛋白患者中WBC <3000细胞/ mm 3的白细胞减少症实验室异常的发生率为63％，而活动比较器患者为15％。移植后1个月内血小板<75,000个细胞/ mm 3的血小板减少症实验室异常的发生率为Thymoglobulin患者为16％，而Active Comparator患者为5％。

恶性肿瘤

胸球蛋白组中的6例患者发生了恶性肿瘤（Epstein-Barr病毒诱发的腔淋巴瘤，Epstein-Barr病毒阳性的大B细胞肺淋巴瘤，Epstein-Barr病毒诱发的脑淋巴瘤，鳞状细胞癌，肾癌和复发性基底细胞癌）。在主动比较器组中，有1名患者患了肾癌。

传染病

接受甲状腺球蛋白治疗的患者中发生感染的比例为76％（严重者为23％），接受活性成分比较剂治疗的患者中的比例为63％（严重率为15％）。

表2总结了在12个月的随访期间，任一治疗组中≥5％的患者发生的感染。尿路感染是最常见的感染类型，据报道在9％的胸腺球蛋白治疗中感染严重患者和接受Active Comparator治疗的患者中的2％。在主动比较器组中，CMV感染的报道更为频繁，在经甲状腺球蛋白治疗的患者中发生率为6％（严重程度为1％），在通过主动比较器治疗的患者中发生率为18％（严重程度为7％）。移植时CMV阳性的患者，以及CMV阳性供体的CMV阴性接受者，在移植后3个月内必须接受抗病毒预防。

24小时内发生药物不良反应及输注相关反应

表3总结了在超过3％的胸腺球蛋白组患者中，在输注期间或输注24小时内发生的不良反应。

输液相关反应

胸腺球蛋白给药完成后24小时内发生的不良反应包括：焦虑，精神错乱，躁动，躁动不安，头痛，嗜睡，头晕，敏感性降低，心跳加快，心肌梗塞，血压升高，血压降低，咳嗽，喉咙刺激，组织供氧减少，呼吸急促，肺水肿，口喉咙痛，腹泻，上腹痛，腹部压痛，腹部不适，恶心，瘙痒，皮疹，关节痛，发烧，发冷，精神不振，局部水肿，全身乏力和胸痛。

在完成研究的405名患者中，有6名患者报告了血清病，其中接受甲状腺球蛋白治疗的患者可预防肾移植患者的急性排斥反应。在完成研究的405名患者中，有2名报告了过敏性休克。

急性排斥反应的治疗

在美国3期随机对照临床试验（n = 163）中，比较了胸腺球蛋白和活性比较剂治疗肾移植患者急性排斥反应的疗效和安全性，胸腺球蛋白组的不良反应发生率至少比5％。积极比较者组列于表4。在一年的随访期间，有3例接受胸腺球蛋白的患者和3例接受积极比较剂的患者报告了恶性肿瘤。这些包括胸球蛋白组的2例移植后淋巴增生性疾病（PTLD）和活动比较器组的2例PTLD。

据报道，胸腺球蛋白输注后有30名患者（37％）出现治疗性血小板减少症，主动比较器输注后有36名患者（44％）出现治疗性血小板减少症。

表5总结了在3个月的随访期间在胸腺球蛋白组中更频繁发生的感染。在所有类型的感染中，胸腺球蛋白组和Active Comparator组之间没有发现显着差异。两组的CMV感染发生率相同。该中心在抗体治疗期间自行决定是否进行病毒预防，但所有中心在治疗期间均使用更昔洛韦输注。

胸腺球蛋白输注期间或之后不久发生的不良反应（与输注相关的不良反应）通常是可以控制或可逆的。表6列出了在至少5％的胸腺球蛋白组患者中，在输注期间或输注24小时内发生的不良反应。

胸腺球蛋白输注后有2（2％）的患者出现治疗突发性血清病，而主动比较器输注后无患者发生治疗。

上市后经验

在批准使用胸腺球蛋白期间，已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

输注相关反应和免疫系统疾病

IARs可能在施用胸球蛋白后发生，并且可能在单次胸腺球蛋白治疗期间第一次或第二次输注时发生。 IAR的临床表现包括以下体征和症状：发烧，发冷/严峻，呼吸困难，恶心/呕吐，腹泻，低血压或高血压，不适，皮疹，荨麻疹，血氧饱和度降低和/或头痛。通常，可以通过降低输注速度和/或药物来治疗含胸腺球蛋白的IAR [见警告和注意事项（5.3） ] 。这些反应中的一些反应如关节痛/肌痛，淋巴结病，蛋白尿和血氧饱和度降低往往在胸腺球蛋白输注后5至15天发生，并且与血清病相符。皮质类固醇激素治疗可缓解症状。

严重和致命的过敏反应已有报道。死亡事件发生在事件期间没有接受肾上腺素的患者中[见警告和注意事项（5.2） ] 。

已经报道了与细胞因子释放综合征（CRS）相符的IAR。还报告了严重的和可能危及生命的CRS病例。严重CRS的上市后报告包括心肺功能障碍（包括低血压，急性呼吸窘迫综合征，肺水肿，心肌梗塞，心动过速和/或死亡）。

肝病

在胸腺球蛋白给药过程中，也报道了氨基转移酶的短暂可逆升高，没有任何临床体征或症状。

免疫抑制相关疾病

胸腺球蛋白与多种免疫抑制剂联合给药后，有感染，感染再激活，发热性中性粒细胞减少和败血症的报道，这可能是致命的[见警告和注意事项（5.5） ] 。

已经报道了恶性肿瘤，包括但不限于淋巴组织增生性疾病（LPD）和实体瘤。这些事件与致命的结果有关。据报道，这些不良反应是结合多种免疫抑制剂使用的[见警告和注意事项（5.6） ] 。

血液和淋巴系统疾病

据报道，凝血障碍没有临床症状或出血症状，通常在几天内即可消退。继发于过敏反应或输注相关反应的继发性弥散性血管内凝血病病例。

药物相互作用

尚未进行药物相互作用研究。

胸腺球蛋白可刺激与兔免疫球蛋白交叉反应的抗体的产生[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

胸腺球蛋白尚未进行动物繁殖研究。还不清楚胸腺球蛋白是否会引起胎儿伤害。仅当益处大于风险时，才应向孕妇服用胸腺球蛋白。

哺乳期

风险摘要

尚未在护理女性中研究胸球蛋白。尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于其他免疫球蛋白会从人乳中排出，因此在胸腺球蛋白治疗期间应停止母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

缺乏关于怀孕期间服用胸腺球蛋白相关风险的信息。因此，建议在治疗期间和治疗后至少3个月内采取有效避孕措施。

儿科用

在对照试验中尚未确定胸腺球蛋白在儿科患者中的安全性和有效性。但是，基于有限的欧洲研究和美国的同情使用，认为剂量，疗效和不良反应与成年人没有什么不同。

过量

甲状腺球蛋白过量可导致白细胞减少症（包括淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症）和/或血小板减少症，可通过减少剂量来治疗[见剂量和用法（ 2.1、2.3） ] 。

胸腺球蛋白描述

复宁®（抗胸腺细胞球蛋白[兔子]）是一种纯化，巴氏杀菌，免疫球蛋白G，由兔与人胸腺细胞免疫而获得。该免疫抑制产品含有针对人T淋巴细胞上表达的抗原的细胞毒性抗体。

胸腺球蛋白是一种无菌冻干粉剂，用无菌注射用水USP（SWFI）复溶后可用于静脉内给药。每个10毫升单剂量小瓶均包含25毫克抗胸腺细胞球蛋白（兔），50毫克甘氨酸，10毫克氯化钠和50毫克甘露醇。

用5 mL SWFI复溶后，每个小瓶的重构产品都含有约5 mg / mL的胸腺球蛋白，其中> 90％是兔γ免疫球蛋白（IgG）。重构溶液的pH为6.5至7.2。

人类红细胞在制造过程中用于消耗针对非T细胞抗原的交叉反应抗体。生产过程经过验证，可以去除或灭活潜在的外源病毒。所有人类红细胞均来自美国注册或FDA许可的血库。对每批执行病毒去除步骤（纳米过滤，使用20 nm过滤器）和病毒灭活步骤（巴氏灭菌，即活性成分在60°C / 10小时的热处理）。每批胸腺球蛋白在效能测试（淋巴细胞毒性和E-玫瑰红抑制测定）和交叉反应抗体测试（血凝，血小板凝集，抗肾小球基底膜抗体和成纤维细胞毒性测定）后释放。

胸腺球蛋白-临床药理学

作用机理

多克隆抗淋巴细胞制剂抑制免疫应答的作用机理尚未完全了解。胸腺球蛋白可能在体内诱导免疫抑制的可能机制包括：从循环中清除T细胞并调节T细胞活化，归巢和细胞毒性活性。胸球蛋白包括抗T细胞标记的抗体，例如CD2，CD3，CD4，CD8，CD11a，CD18，CD25，CD44，CD45，HLA-DR，HLA I类重链和ß2微球蛋白。在体外，胸腺球蛋白（浓度> 0.1 mg / mL）通过抑制对几种促分裂原的增殖反应来介导T细胞抑制作用。在患者中，通常在开始使用甲状腺球蛋白治疗后的一天之内观察到T细胞耗竭。

尚未显示胸球蛋白可有效治疗抗体介导的（体液）排斥反应。

药代动力学

静脉滴注1.25至1.5 mg / kg /天（在4小时内持续7-11天）在输注后4-8小时后，胸腺球蛋白水平平均为21.5 mcg / mL（10-40 mcg / mL），首次给药后2–3天的寿命，最后一次给药后为87 mcg / mL（23–170 mcg / mL）。

在治疗急性排斥反应的甲状腺球蛋白3期随机试验中，在163名患者中有108名患者中，在68％的甲状腺球蛋白治疗患者中产生了抗兔抗体，在78％的主动比较器中产生了抗马抗体治疗的患者。没有进行对照研究来研究抗兔抗体对胸腺球蛋白重复使用的影响。但是，为确保在用胸腺球蛋白重新治疗后实现T细胞耗竭，建议监测淋巴细胞计数。下图显示了基于本研究中从有限数量的患者（n = 12）收集的数据得出的T细胞计数。这些数据是使用流式细胞仪（FACSCAN，Becton-Dickinson）收集的。

临床研究

肾脏移植患者的急性排斥反应的预防

研究1

在一项开放标签，随机，主动对照研究中，对急性排斥反应或移植物功能延迟风险增加的肾脏移植患者（n = 278）进行了胸腺球蛋白评估。

基于复合终点（活检证实的急性排斥反应[BPAR]），胸腺球蛋白组的移植后12个月内治疗失败率显着低于主动比较器组（25％vs 38％； p = 0.02）。 ，移植物丢失[GL]或死亡，“失去随访”被视为治疗失败。胸腺球蛋白组和活性比较组的复合终点分别为BPAR（13％vs 21％），GL（8％vs 10％）和死亡（4％vs 4％）（表7）。