蒂利亚·菲

Tilia Fe说明

®椴树铁是一个毕业estrophasic口服避孕药雌激素提供一个超过21天的时间与孕激素的恒定剂量梯度序列。

Tilia Fe提供了由21剂口服避孕药片和7种富马酸亚铁片组成的连续剂量方案。富马酸亚铁片的存在是为了通过28天的给药方案简化药物的给药过程，是非激素性的，并且没有任何治疗目的。

每个白色三角形片剂均含有1毫克乙酸炔诺酮[[17α）-17-（乙酰氧基）-19-norpregna-4-en-20-yn-3-one]和20 mcg乙炔基雌二醇[（17α）- 19-norpregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol];每块白色正方形片剂均含有1毫克乙酸炔诺酮和30 mcg炔雌醇；每个白色圆形片剂均含有1毫克乙酸炔诺酮和35 mcg炔雌醇。每片还含有硬脂酸钙；乳糖;微晶纤维素;和淀粉。

结构式如下：

每块棕色片剂均含有富马酸亚铁，甘露醇，聚维酮，微晶纤维素，羟乙酸淀粉钠，硬脂酸镁，三氯蔗糖和留兰香风味。

每个Tilia Fe药片分配器包含五个白色三角形药片，七个白色正方形药片，九个白色圆形药片和七个棕色药片。这些药片应按以下顺序服用：每天一粒三角片，持续5天，然后每天1粒正方形片，持续7天，然后每天1次圆片，持续9天，然后每天一次褐色片，持续7天天。

Tilia Fe-临床药理学

口服避孕药

联合口服避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要机制是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

体外和动物研究表明，炔诺酮具有较高的孕激素活性和较低的内源性雄激素。在人类中，乙酸炔诺酮与乙炔雌二醇合用不会抵消雌激素引起的性激素结合球蛋白（SHBG）的增加。在多剂量施用T虫铁后，血清SHBG浓度增加了2到3倍，而游离睾丸激素的浓度减少了47％至64％，这表明雄激素活性最低。

粉刺

痤疮是一种具有多种病因的皮肤疾病，包括雄激素刺激皮脂产生。虽然乙酸炔诺酮和乙炔雌二醇的组合可增加性激素结合球蛋白（SHBG）并减少游离睾丸激素，但在这些患有这种皮肤病的健康女性中，这些变化与面部痤疮严重程度降低之间的关系尚未建立。

药代动力学

吸收性

乙酸炔诺酮似乎在口服后被完全和快速地脱乙酰为炔诺酮，因为乙酸炔诺酮的处置与口服炔诺酮的处置没有区别。乙酸炔诺酮和乙炔雌二醇被迅速吸收，而炔诺酮和乙炔雌二醇的最大血浆浓度发生在给药后1至2小时。口服给药后，两者都经历首过代谢，因此炔诺酮的绝对生物利用度约为64％，乙炔雌二醇的绝对生物利用度约为43％。

食用高脂肪粉的乙酸炔诺酮/乙炔雌二醇可降低乙炔雌二醇吸收的速率，但不会降低吸收程度。与食物一起服用后，炔诺酮的吸收程度增加了27％。

下面显示了向17位女性长期服用Tilia Fe后的炔诺酮和炔雌醇的血浆浓度（图1）。由于乙炔雌二醇对血清SHBG浓度的剂量依赖性作用，随着乙炔雌二醇剂量在21天剂量方案中的增加，片剂强度的1 / 0.2、1 / 30和1/35炔诺酮平均稳态浓度增加（表格1）。浓度为1 / 20、1 / 30和1/35的乙炔雌二醇的平均稳态血浆浓度与乙炔雌二醇的剂量成正比（表1）。

图1.长期服用紫ilia铁后的平均稳态血浆乙炔雌二醇和炔诺酮浓度

* C max =最大血浆浓度； AUC（0-24）=在给药间隔内血浆浓度-时间曲线下的面积； CL / F =明显的口腔间隙
†平均值（SD）基准值= 55（29）nmol / L

在119名15至48岁的月经后妇女服用Tilia Fe后，血浆乙炔雌二醇和炔诺酮的血浆浓度未见与年龄相关的差异。

分配

炔诺酮和炔雌醇的分布量为2至4 L / kg。两种类固醇的血浆蛋白结合广泛（> 95％）；炔诺酮与白蛋白和性激素结合球蛋白都结合，而乙炔雌二醇仅与白蛋白结合。尽管乙炔雌二醇不与SHBG结合，但它诱导了SHBG的合成。 ilia虫铁将血清SHBG浓度提高了两倍至三倍（表1）。

代谢

炔诺酮主要通过还原进行广泛的生物转化，然后进行硫酸盐和葡萄糖醛酸苷的缀合。循环中的大多数代谢物是硫酸盐，其中葡萄糖醛酸占大多数尿代谢物。少量乙酸炔诺酮会代谢转化为乙炔雌二醇。乙炔雌二醇还通过氧化以及与硫酸盐和葡糖醛酸化物的结合而广泛代谢。硫酸盐是尿液中乙炔雌二醇和葡萄糖醛酸苷的主要循环结合物。主要的氧化代谢产物是2-羟基乙炔基雌二醇，由细胞色素P450的CYP3A4同工型形成。乙炔雌二醇的首过代谢的一部分被认为发生在胃肠粘膜中。乙炔雌二醇可能会经历肠肝循环。

排泄

炔诺酮和乙炔雌二醇主要作为代谢产物从尿液和粪便中排出。炔诺酮和乙炔雌二醇的血浆清除率值相似（约0.4 L / hr / kg）。施用ilia虫草铁后炔诺酮和炔雌醇的稳态消除半衰期分别为约13小时和19小时。

特殊人群

种族：

种族对T虫铁的处置的影响尚未评估。

肾功能不全

尚未评估肾脏疾病对T虫铁的处置的影响。与接受正常肾功能的绝经前妇女相比，接受腹膜透析的多次剂量的含有乙炔雌二醇和炔诺酮的口服避孕药的绝经前慢性肾衰竭妇女的血浆乙炔雌二醇浓度较高，而炔诺酮浓度则保持不变。

肝功能不全

尚未评估肝病对T虫铁的处置的影响。但是，肝功能受损的患者中乙炔雌二醇和炔诺酮可能代谢不良。

药物相互作用

对于口服避孕药，已经报道了许多药物相互作用。这些的摘要位于预防措施，药物相互作用下。

T虫铁的适应症和用法

对于选择使用口服避孕药作为避孕方法的女性，Tilia Fe可以预防怀孕。

Tilia Fe适用于≥15岁的中度寻常痤疮患者，她们没有口服避孕药的已知禁忌症，希望口服避孕药，初潮初潮，对局部抗痤疮药物无反应。仅当患者需要口服避孕药以计划生育并计划保留至少6个月时，才应将TILIA Fe用于治疗痤疮。

口服避孕药对预防怀孕非常有效。表2列出了组合口服避孕药和其他避孕方法使用者的典型意外怀孕率。除消毒外，这些避孕方法的功效取决于使用它们的可靠性。正确，一致地使用方法可以降低故障率。

*在开始使用某种方法（不一定是第一次）的典型夫妇中，如果第一年因其他原因未停止使用而意外怀孕的比例。
†在初次使用某种方法（不一定是第一次）并且完美使用（始终如一且正确）的夫妇中​​，如果第一年因其他原因未停止使用而意外怀孕的比例。
‡在尝试避免怀孕的夫妇中，继续使用该方法1年的百分比。
§第（2）和（3）栏中的怀孕百分比基于未使用避孕措施的人群以及为了怀孕而停止使用避孕措施的妇女的数据。在这些人群中，约有89％在一年之内怀孕。该估计值略有降低（降至85％），以表示如果完全放弃避孕，现在依靠可逆避孕方法的妇女一年内将怀孕的百分比。
¶泡沫，乳霜，凝胶，阴道栓剂和阴道膜。
＃Þ宫颈粘液（排卵）方法在排卵前和排卵后阶段的基础体温中补充日历。
ß配杀精霜或果冻。
à不含杀精剂。
è治疗计划为一次无保护性行为后72小时内服用一剂，第二剂在第一剂服用后12小时内服用。美国食品和药物管理局已宣布以下品牌的口服避孕药是安全和有效的紧急避孕：Ovral®（1个剂量为2颗白色药丸），Alesse®（1个剂量为5个粉丸），Nordette®或Levlen®（ 1个剂量为4浅橙色丸），罗/ Ovral®（1个剂量为4颗白色药丸），Triphasil®或Tri-Levlen®（1个剂量为4个黄色丸）。
ð但是，为了保持有效的预防妊娠效果，一旦月经恢复，减少母乳喂养的频率或持续时间，采用瓶装喂养或婴儿达到6个月大，就必须使用另一种避孕方法。

在两项随机，双盲，安慰剂对照，多中心，第3期，六（28天）周期研究中，评估了Tilia Fe的治疗寻常痤疮。共有296位患者接受了Tilia Fe治疗，有295位患者接受了安慰剂治疗。两组的平均入学年龄均为24岁。在六个月的时间里，每项研究均表明，ilia虫铁与安慰剂之间的病灶计数相对于基线的平均变化具有统计学上的显着差异（见表3和图2）。每项研究还在研究者的总体评估中证明了整体治疗的成功。没有研究严重雄激素过多的患者。

*数字四舍五入到最接近的整数
† 95％置信区间的限制；未针对基线差异进行调整

开始治疗约74个痤疮的Tilia Fe使用者在治疗6个月后有约42个损伤。开始治疗约72个痤疮的安慰剂使用者在相同的治疗时间后约有49个损伤。

图2.从基线到每个28天周期的总病变计数的平均降低百分比，以及施用Tilia Fe和安慰剂后每个周期的平均总病变计数（在第6周期之前，两项研究均未发现统计学上的显着差异）

禁忌症

目前患有以下疾病的女性不应使用口服避孕药：

• 血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病
  
• 深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的既往史
  
• 脑血管或冠状动脉疾病
  
• 已知或疑似乳腺癌
  
• 子宫内膜癌或其他已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤
  
• 未确诊的生殖器异常出血
  
• 孕妇的胆汁淤积性黄疸或服用过药的黄疸
  
• 肝腺瘤或癌
  
• 已知或怀疑怀孕
  
• 由于ALT升高的潜力，正在接受含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙肝药物组合，有或没有达沙布韦（请参阅警告，伴有丙型肝炎治疗的肝酶升高风险）。

警告事项

口服避孕药的使用会增加一些严重疾病的风险，包括心肌梗塞，血栓栓塞，中风，肝肿瘤和胆囊疾病，尽管没有潜在危险因素的健康女性的严重发病或死亡的风险很小。在存在其他潜在的危险因素（例如高血压，高脂血症，肥胖症和糖尿病）的情况下，发病率和死亡率的风险显着增加。

处方口服避孕药的从业人员应熟悉以下与这些风险有关的信息。

该包装插页中的信息主要基于对口服避孕药的患者进行的研究，这些口服避孕药的雌激素和孕激素配方比当今常用的避孕药更高。长期使用口服避孕药与较低剂量的雌激素和孕激素的效果仍有待确定。

在整个标签中，报告的流行病学研究分为两种类型：回顾性研究或病例对照研究以及前瞻性研究或队列研究。病例对照研究提供疾病的相对风险的度量，即口服避孕药使用者于非使用者之间之间的疾病的发病率之比。相对风险不提供有关疾病实际临床发生情况的信息。队列研究提供的归因危险，这是在口服避孕药使用者和非使用者之间疾病的发病率差别的措施。可归因的风险确实提供了有关人群中疾病实际发生情况的信息（经作者许可，改编自参考文献8和9）。为了获得更多信息，请读者参阅有关流行病学方法的文章。

1.血栓栓塞性疾病和其他血管问题

一种。心肌梗塞

口服避孕药可导致心肌梗塞的风险增加。这种风险主要发生在吸烟者或患有其他冠心病的潜在危险因素（例如高血压，高胆固醇血症，病态肥胖和糖尿病）的女性中。目前口服避孕药使用者心脏病发作的相对风险估计为2到6。 30岁以下的风险很小。

研究表明，吸烟与口服避孕药联合使用可大大促进三十多岁或以上年龄段女性的心肌梗塞发生率，其中吸烟占绝大多数病例。在使用口服避孕药的女性中，与循环系统疾病相关的死亡率在35岁以上的吸烟者和40岁以上的非吸烟者中显着增加（图3）。

图3.按年龄，吸烟状况和口服避孕药分的每100,000妇女年的循环系统疾病死亡率

改编自PM Layde和V. Beral

口服避孕药可能会加重众所周知的危险因素的影响，例如高血压，糖尿病，高脂血症，年龄和肥胖。特别是，已知某些孕激素会降低HDL胆固醇并引起葡萄糖耐受不良，而雌激素可能会产生高胰岛素状态。已显示口服避孕药会增加使用者的血压（请参阅“警告”的第10节）。对危险因素的类似影响与心脏病风险增加有关。患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

b。血栓栓塞

已经确定与使用口服避孕药有关的血栓栓塞和血栓性疾病的风险增加。病例对照研究发现，与非使用者相比，使用者的相对危险度是：表浅静脉血栓形成的首发发生率为3；深静脉血栓形成或肺栓塞发生率为4至11；对于有静脉血栓栓塞性疾病易感病情的女性而言，发生危险的比率为1.5至6。队列研究表明，相对风险要低一些，新病例约3例，需要住院的新病例约4.5例。口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险与使用时间长短无关，并且在停止服用药物后消失。

据报道，使用口服避孕药可使术后血栓栓塞并发症的相对风险增加2到4倍。具有易感性疾病的女性的静脉血栓形成的相对风险是没有这种医学性疾病的女性的两倍。如果可行，则应在择期手术前至少4周和2周后停用口服避孕药，这种类型的手术与血栓栓塞风险增加以及长期固定期间和之后相关。由于产后即刻也与血栓栓塞风险增加有关，对于不选择母乳喂养的妇女，口服避孕药应在分娩后不迟于4至6周开始。

C。脑血管疾病

口服避孕药已显示会增加脑血管事件（血栓和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁）且吸烟的高血压女性中风险最大。对于两种类型的中风，高血压都被认为是使用者和非使用者的危险因素，而吸烟相互作用会增加出血性中风的风险。

在一项大型研究中，血栓性中风的相对风险已显示为血压正常的使用者为3至严重高血压的使用者为14。据报道，不使用口服避孕药的非吸烟者出血性卒中的相对风险为1.2，不使用口服避孕药的吸烟者为2.6，使用口服避孕药的吸烟者为7.6，血压正常的使用者为1.8，重度高血压的使用者为25.7 。老年妇女的可归因风险也更大。

d。口服避孕药与血管疾病的剂量相关风险

口服避孕药中雌激素和孕激素的含量与血管疾病的风险之间存在正相关关系。许多孕激素已报道血清高密度脂蛋白（HDL）下降。血清高密度脂蛋白的下降与缺血性心脏病的发生率增加有关。因为雌激素会增加HDL胆固醇，所以口服避孕药的净效果取决于雌激素和孕激素剂量之间的平衡以及避孕药中所用孕激素的性质。选择口服避孕药时应考虑两种激素的量和活性。

尽量减少接触雌激素和孕激素符合治疗的良好原则。对于任何特定的口服避孕药，规定的剂量方案应为所含的雌激素和孕激素的量最少，并与个别患者的需要相适应。口服避孕药的新接受者应从含有最低剂量雌激素的制剂中开始服用，这将使患者满意。

e。持续存在血管疾病的风险

有两项研究表明，经常使用口服避孕药的人持续存在血管疾病的风险。在美国的一项研究中，使用口服避孕药5年或以上的40-49岁妇女在停用口服避孕药后发生心肌梗塞的风险至少持续了9年，但这种风险并未在其他人群中得到证实。年龄组。在英国进行的另一项研究中，停用口服避孕药后发生脑血管疾病的风险至少持续了6年，尽管额外风险很小。但是，两项研究都是使用含50 mcg或更高雌激素的口服避孕药进行的。

2.避孕药具造成的死亡率估算

一项研究从各种来源收集了数据，这些数据估计了在不同年龄与不同避孕方法相关的死亡率（表4）。这些估计数包括与避孕方法相关的死亡总风险，以及方法失败时因妊娠而引起的风险。每种避孕方法都有其特定的好处和风险。该研究得出的结论是，除了35岁及以上吸烟的口服避孕药使用者和40岁及以上不吸烟的口服避孕药使用者以外，与所有节育方法有关的死亡率均较低，低于与分娩有关的死亡率。口服避孕药使用者的死亡率可能随年龄增加而增加的观察结果是基于1970年代收集的，但直到1983年才报道。但是，当前的临床实践涉及使用较低的雌激素剂量制剂并谨慎限制口服避孕药的使用。适用于没有本标签所列各种危险因素的女性。

由于实践中的这些变化，以及由于一些有限的新数据表明使用口服避孕药而导致心血管疾病的风险现在可能比以前观察到的要低（Porter JB，Hunter J，Jick H等人。口服避孕药和非致命性血管疾病。Obstet Gynecol 1985; 66：1-4;和Porter JB，Hershel J，Walker AM。口服避孕药使用者的死亡率。Obstet Gynecol 1987; 70：29-32），生育力和孕产妇保健药物咨询委员会于1989年被要求审查该主题。委员会得出结论，尽管健康的非吸烟女性（即使使用较新的低剂量配方）在40岁以后口服避孕药可能会增加心血管疾病的风险，但存在更大的潜在健康风险如果老年妇女无法获得有效且可接受的避孕方法，则可能与老年妇女的妊娠以及其他外科手术和医疗程序有关。

因此，委员会建议40岁以上的健康非吸烟女性口服避孕药的益处可能超过可能的风险。当然，与所有服用口服避孕药的妇女一样，老年妇女应服用有效的最低剂量制剂。

3.生殖器官和乳腺癌

已经进行了流行病学研究，以检查口服避孕药与乳腺癌之间的关系。这些研究未包括Tilia Fe，并且女性在这些研究中使用的大多数口服避孕药联合使用的雌激素剂量均高于Tilia Fe。这些研究表明，目前和最近使用口服避孕药的使用者中，被诊断出患乳腺癌的风险可能会略有增加。但是，这些研究没有提供因果关系的证据。观察到的乳腺癌诊断风险增加的模式可能归因于口服避孕药联合使用者早期发现乳腺癌，联合口服避孕药的生物学效应或多种原因。停止联合口服避孕药后，该风险似乎随着时间的推移而降低，并且在停止联合口服避孕药使用10年后，附加风险消失了。风险似乎并未随使用时间的增加而增加，并且未发现与首次使用的年龄，研究剂量或类固醇类型具有一致的关系。大多数研究表明，与口服避孕药联合使用的风险模式相似，而与妇女的生殖史或家庭乳腺癌史无关。与不使用口服避孕药的人相比，目前或以前使用口服避孕药的人被诊断出的乳腺癌临床进展较差。

当前患有或曾经患有乳腺癌的妇女不应使用口服避孕药，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

一些研究表明，口服避孕药与某些女性宫颈上皮内瘤变的风险增加有关。但是，关于这种发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。

4.肝肿瘤

良性肝腺瘤与口服避孕药有关，尽管在美国很少有良性肿瘤的发生。间接计算估计，用户的可归因风险在3.3例/ 100,000范围内，使用4年或更长时间后，这种风险会增加。罕见的良性肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

英国的研究表明，长期（> 8年）口服避孕药使用者罹患肝细胞癌的风险增加。但是，这些癌症在美国极为罕见，口服避孕药使用者的肝癌可归因风险（发生率过高）接近百万分之一。

5.风险肝酶升高的瓦特i个伴随丙型肝炎治疗

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）时更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前停用Tilia Fe（请参阅 禁忌症）。可以在联合药物疗法完成治疗后约2周重新开始Tilia Fe。

6 。眼部病变

已有临床案例报道与口服避孕药有关的视网膜血栓形成。如果出现无法解释的部分或完全视力丧失，应停止口服避孕药。眼球突出或复视;乳头水肿;或视网膜血管病变。应立即采取适当的诊断和治疗措施。

7 。早孕前后口服避孕药

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，尤其是在怀孕初期不经意服用心脏异常和肢体减少缺陷的情况下。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验。怀孕期间不应使用口服避孕药来治疗先兆流产或习惯性流产。

建议对于连续两个月错过的任何患者，在继续口服避孕药之前应排除妊娠。如果患者未遵守规定的时间表，则在第一个遗漏期间应考虑怀孕的可能性。如果已确认怀孕，应停止口服避孕药。

8 。胆囊疾病

较早的研究报道，口服避孕药和雌激素的使用者进行胆囊手术的终生相对风险增加。但是，最近的研究表明，口服避孕药使用者发生胆囊疾病的相对风险可能很小。最小风险的最新发现可能与口服避孕药配方有关，该配方含有较低激素剂量的雌激素和孕激素。

9 。碳水化合物和脂质代谢作用

口服避孕药已显示出可导致大量葡萄糖使用者的葡萄糖耐受不良。口服避孕药中含有超过75 mcg的雌激素，会引起胰岛素过多症，而较低剂量的雌激素则会导致较少的葡萄糖耐量异常。孕激素会增加胰岛素的分泌并产生胰岛素抵抗，这种作用因孕激素的不同而不同。但是，在非糖尿病女性中，口服避孕药似乎对空腹血糖没有影响。由于显示出这些作用，因此在服用口服避孕药时应仔细观察糖尿病前期和糖尿病妇女。

一小部分妇女在服药期间会持续出现高甘油三酯血症。如前所述（请参阅警告1a和1d ），口服避孕药的使用者血清甘油三酯和脂蛋白水平已有变化。

10 。血压升高

据报道，服用口服避孕药的妇女血压会升高，而老年口服避孕药使用者和持续使用这种血压的可能性更大。皇家全科医生学院的数据和随后的随机试验表明，高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

有高血压病史或高血压相关疾病或肾病史的妇女应被鼓励使用另一种避孕方法。如果妇女选择使用口服避孕药，则应严密监测，如果血压显着升高，则应停止口服避孕药。对于大多数女性而言，停止口服避孕药后血压会恢复正常，而且从未使用过高血压的人与从未使用过高血压的人群没有差异。

1。头痛

偏头痛的发作或加剧或以反复发作，持续发作或严重发作的新模式发展为头痛，需要中止口服避孕药并评估病因。

1 2。出血不规则

口服避孕药的患者有时会出现突破性出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。应考虑非激素原因，并采取适当的诊断措施以排除长期出血性出血（如任何异常阴道出血）导致的恶性肿瘤或妊娠。如果排除了病理学，则时间或更改其他配方可能会解决问题。如果发生闭经，则应排除怀孕。

有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在这种情况已经存在的情况下。

预防措施

1.应建议患者该产品不能预防HIV感染（