Tivorbex

Tivorbex的适应症和用法

Tivorbex用于治疗成人的轻度至中度急性疼痛。

Tivorbex剂量和用法

一般加药说明

在决定使用Tivorbex之前，请仔细考虑Tivorbex和其他治疗方案的潜在收益和风险。根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ） ]。

对于轻度至中度急性疼痛的治疗，剂量为每天3次20 mg或每天2次或3次40 mg。

与消炎痛其他配方的不可互换性

口服消炎痛的不同剂量强度和配方不可互换。更改强度或配方时应考虑到这种差异。

剂型和优势

Tivorbex（吲哚美辛）胶囊20毫克–深蓝色的身体和浅蓝色的帽子（身体上印有IP-201，白色墨水印在了帽子上20 mg）。

禁忌症

下列患者禁用Tivorbex：

• 已知的超敏性（例如，过敏性反应和严重的皮肤反应）吲哚美辛或药物产品的任何组分[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.9 ）]

• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。严重，有时甚至是致命，于：NSAID过敏反应已经在这样的患者报告[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.8 ）]

• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的最初几周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（如消炎痛）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG的设置中是禁忌的[参见禁忌症（ 4 ） ]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有MI的患者中使用Tivorbex。如果在患有近期心梗的患者中使用Tivorbex，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括吲哚美辛）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服皮质类固醇，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会超过增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑是严重的胃肠道不良事件，请立即开始评估和治疗，并中止Tivorbex，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（ 7 ） ]。

肝毒性

在临床试验中，约有1％的NSAID治疗患者报告了ALT或AST升高（正常上限[ULN]的三倍或更多倍）。另外，已经报道了罕见的，有时是致命的严重肝损伤病例，包括暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭。

在接受包括消炎痛在内的NSAID治疗的患者中，多达15％的患者可能会出现ALT或AST升高（小于ULN的三倍）。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用Tivorbex，并对患者进行临床评估。

高血压

包括Tivorbex在内的NSAID可能导致高血压的新发作或先前存在的高血压恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID的患者服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂可能会对这些疗法产生不良反应[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

5.5心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。消炎痛的使用可能会减弱用于治疗这些疾病的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

除非严重的心力衰竭的益处超过了导致心力衰竭恶化的风险，否则避免在患者中使用Tivorbex。如果在患有严重心力衰竭的患者中使用Tivorbex，请监测患者是否出现心力衰竭恶化的迹象。

5.6肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关Tivorbex在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。 Tivorbex对肾脏的影响可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始使用Tivorbex之前，应纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用Tivorbex期间监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7） ]。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在晚期肾脏疾病患者中使用Tivorbex。如果在患有晚期肾脏疾病的患者中使用Tivorbex，请监测患者肾功能恶化的迹象。

据报道，在维持吲哚美辛的时间表中加入保钾利尿剂曲安特林会导致四名健康志愿者中的两名出现可逆的急性肾衰竭。消炎痛和氨苯蝶啶不应同时服用。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，即使在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

消炎痛和保钾利尿剂均可能与血清钾水平升高有关。同时使用消炎痛和保钾利尿剂对钾水平和肾功能的潜在影响。

5.7过敏反应

吲哚美辛在患有和不存在对吲哚美辛超敏反应的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中都有过敏反应[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.8 ） ]。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

5.8与阿司匹林敏感性有关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这种对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他非甾体抗炎药之间的交叉反应，因此在这种形式的阿司匹林敏感性的患者中禁忌使用Tivorbex [参见禁忌症（ 4 ） ]。如果将Tivorbex用于已患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者，则应监测患者哮喘的体征和症状的变化。

5.9严重的皮肤反应

NSAID（包括吲哚美辛）可引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，Stevens-Johnson综合征（SJS）和毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用Tivorbex。先前对NSAID发生严重皮肤反应的患者禁用Tivorbex [参见禁忌症（ 4 ） ]。

5.10动脉导管未闭

消炎痛可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠中期）开始，避免在孕妇中使用包括Tivorbex在内的NSAID [见特定人群的使用（8.1） ]。

5.11血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果接受Tivorbex治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括Tivorbex在内的NSAID可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，或同时使用华法令，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）可能会增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[参见药物相互作用（7） ]。

5.12掩盖炎症和发烧

Tivorbex在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断指标在检测感染中的作用。

5.13实验室监控

由于严重的消化道出血，肝和肾损伤可无预警症状或体征出现，考虑监测患者与CBC长期NSAID治疗和化学概况周期性[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ）]。

5.14中枢神经系统的影响

Tivorbex可能加重抑郁症或其他精神疾病，癫痫和帕金森氏症，在这些情况下的患者应谨慎使用。如果发生严重的中枢神经系统不良反应，则停用Tivorbex。

Tivorbex可能会导致嗜睡；因此，要提醒患者注意从事需要精神警觉和运动协调的活动，例如驾驶汽车。消炎痛也可能引起头痛。尽管剂量减少，但仍持续存在的头痛需要停止使用Tivorbex的治疗。

5.15视觉效果

在一些接受Tivorbex长期治疗的患者中，已经观察到角膜沉积物和视网膜紊乱，包括黄斑。注意所记录的更改与Tivorbex之间可能存在的关联。如果观察到这种变化，建议停止治疗。视力模糊可能是一个重要症状，需要进行全面的眼科检查。由于这些变化可能是无症状的，因此需要接受长期治疗的患者应定期进行眼科检查。 Tivorbex不适合长期治疗。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 高血压[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 心力衰竭和水肿[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在两项双盲切除术后急性疼痛的临床试验中，有554名患者（554）接受Tivorbex 20 mg或40 mg长达48小时的临床试验。这些试验中最常见的不良反应总结如下。

上市后经验

在批准消炎痛后批准使用过程中，已发现下列不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道：厌食，腹胀（包括胀气），肠胃气胀，消化性溃疡，肠胃炎，直肠出血，直肠炎，单个或多个溃疡，包括食道穿孔和出血，胃，十二指肠或小肠和大肠与狭窄和梗阻相关的肠溃疡，没有明显溃疡形成的胃肠道出血和先前存在的乙状结肠病变（憩室，癌等）穿孔，溃疡性结肠炎和局部回肠炎，溃疡性口腔炎，中毒性肝炎和黄疸（已报道了一些致命病例），肠狭窄（膜片），胰腺炎。

心血管疾病：高血压，低血压，心动过速，胸痛，充血性心力衰竭，心律不齐，心。

血液学：白细胞减少症，骨髓抑制，继发于或隐匿性胃肠道出血的贫血，再生障碍性贫血，溶血性贫血，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，弥散性血管内凝血。

中枢神经系统：焦虑（包括神经质），肌肉无力，肌肉不自主运动，失眠，精神错乱，包括精神病发作在内的精神障碍，精神错乱，嗜睡，头昏眼花，晕厥，感觉异常，癫痫和帕金森病加重，人格解体，昏迷，周围神经病变，惊厥，构音障碍。

过敏反应：急性过敏反应，急性呼吸窘迫，血压迅速下降，呈休克状，血管性水肿，呼吸困难，哮喘，紫癜，血管炎，肺水肿，发烧。

代谢：水肿，体重增加，体液retention留，潮红或出汗，高血糖症，糖尿，高钾血症

泌尿生殖系统：血尿，阴道出血，蛋白尿，肾病综合征，间质性肾炎：BUN升高，肾功能不全，包括肾衰竭。

特殊感觉：眼–长期使用吲哚美辛治疗的患者中有眼角膜沉积和视网膜紊乱，包括黄斑部病变。视力模糊，复视，听力障碍，耳聋。

皮肤和附属物：瘙痒，皮疹，荨麻疹，瘀斑或瘀斑，剥脱性皮炎，结节性红斑，脱发，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形性红斑，中毒性表皮坏死。

杂项：鼻epi，乳房变化，包括肿胀和压痛，男性乳房发育

因果关系未知

已经报告了其他反应，但发生在无法建立因果关系的情况下。但是，在这些很少报告的事件中，不能排除这种可能性。因此，这些观察结果被列出来作为对医生的警报信息：

心血管疾病：血栓性静脉炎

血液学：尽管有几例白血病报道，但支持信息薄弱

泌尿生殖系统：尿频

肌肉骨骼和结缔组织：在非甾体抗炎药（包括吲哚美辛）治疗的患者中，罕见发生暴发性坏死性筋膜炎，尤其是与Ab组溶血性链球菌相关的患者，有时会导致致命的后果[见警告和注意事项（ 5.9 ） ]。

药物相互作用

与吲哚美辛具有临床意义的药物相互作用，请参见表2 。

对实验室测试的影响

消炎痛降低基础血浆肾素活性（PRA），以及由于速尿给药或盐或体积减少引起的PRA升高。在评估高血压患者血浆肾素活性时应考虑这些事实。

据报道，使用消炎痛治疗的患者地塞米松抑制试验（DST）的假阴性结果。因此，在这些患者中应谨慎解释DST的结果。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕的第一和第二三个月的怀孕类别为C；孕晚期D类。

风险摘要

在妊娠晚期，使用包括Tivorbex在内的NSAIDs会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括Tivorbex。

尚无对孕妇进行Tivorbex的充分且对照良好的研究。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国一般人群中，所有临床认可的妊娠，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2-4％，对于妊娠丢失的背景发生率为15-20％。在动物繁殖研究中，在器官形成过程中向小鼠和大鼠施用吲哚美辛的剂量分别为最大推荐人类剂量（MRHD，120 mg）的0.16和0.32倍，观察到胎儿的骨化迟缓。在已发表的妊娠小鼠研究中，吲哚美辛在MRHD的0.2倍时会产生母体毒性和死亡，增加胎儿的吸收和胎儿畸形。在妊娠的最后三天给大鼠和小鼠灌水时，吲哚美辛在后代中产生的神经元坏死分别是MRHD的0.1和0.05倍[参见数据]。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如吲哚美辛）的使用导致植入前和植入后损失增加。

临床注意事项

人工或分娩

没有关于Tivorbex在分娩或分娩期间的影响的研究。在动物研究中，包括吲哚美辛在内的非甾体抗炎药会抑制前列腺素的合成，延迟分娩并增加死产的发生率。

数据

动物资料

在小鼠和大鼠中以0.5、1.0、2.0和4.0 mg / kg /天的剂量进行生殖研究。继平均胎儿体重降低后，继发于4 mg / kg /天的胎儿骨化迟缓（分别以mg / m 2为基础，MRHD分别为[小鼠]的0.16倍和[大鼠] MRHD的0.32倍）除外，胎儿畸形没有增加观察到与对照组相比。文献中报道的使用高剂量（5至15毫克/千克/天，以毫克/米2为基础的MRHD的0.20至0.60倍）对小鼠的其他研究描述了母体毒性和死亡，胎儿吸收增加和胎儿畸形。

在大鼠和小鼠中，孕期最后三天母体服用吲哚美辛4.0 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，MRHD为MRHD的0.32和0.16倍）与双脑神经元坏死的发生率增加有关。然而，与对照组相比，在2.0 mg / kg /天时未观察到活产胎儿的神经元坏死增加（以mg / m 2为基础，是MRHD的0.16和0.08倍）。在生命的前三天内，对后代给予0.5或4.0 mg / kg / day的剂量，不会导致神经元坏死的增加。

哺乳期

风险摘要

根据可获得的公开临床数据，吲哚美辛可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Tivorbex的临床需求以及Tivorbex或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在一项研究中，对15位女性中的11位使用每天75 mg口服至300 mg直肠给药（每天0.94至4.29 mg / kg）的剂量，母乳中吲哚美辛的水平低于测定的敏感性（<20 mcg / L）。在产后。根据这些水平，母乳中的平均浓度估计为产妇体重调整剂量的0.27％。在另一项研究中，使用每天75 mg的剂量，对八名产后妇女的母乳中的吲哚美辛水平进行了测量，并将结果用于计算估计的婴儿每日剂量。假设母乳摄入量为150 mL / kg /天，则婴儿从吲哚美辛估计的婴儿剂量小于30 mcg /天或4.5 mcg / kg /天。这是用于治疗动脉导管未闭的产妇体重调整剂量的0.5％或新生儿剂量的约3％。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括Tivorbex）可延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的不孕症有关。公开的动物研究表明，前列腺素合成抑制剂的给药有可能破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在研究不育症的妇女中退出包括Tivorbex在内的NSAID。

儿科用

尚未确定Tivorbex在17岁及以下的儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老人患者的预期益处胜过这些潜在的风险，开始在剂量范围的低端的给药，和监测患者的不良作用[参见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ， 5.13 ）]。

消炎痛可能引起精神错乱或很少引起精神病[见不良反应（ 6.1 ）]；医生应保持警惕，注意老年人可能会发生此类不良反应。

已知吲哚美辛及其代谢物基本上被肾脏排泄，并且肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此在该患者人群中要格外小心，对监测肾功能可能有用[请参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制，昏迷时有发生，但很少见[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.4 ， 5.6 ）]。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。考虑呕吐和/或活性炭（成人为60至100克，小儿患者为每公斤体重1至2克）和/或在摄入后四小时内出现症状的患者或过量大剂量的患者中使用渗透性通便剂（建议剂量的5至10倍）。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的更多信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

Tivorbex说明

Tivorbex（吲哚美辛）胶囊是一种非甾体类抗炎药，可以口服口服20毫克和40毫克硬明胶胶囊。化学名称是1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。分子量为357.8。其分子式为C 19 H 16 ClNO 4 ，具有以下化学结构。

消炎痛为白色至黄色结晶粉末。它实际上不溶于水，微溶于醇。消炎痛的pKa为4.5，在中性或弱酸性介质中稳定，并在强碱中分解。

Tivorbex中的非活性成分包括：乳糖一水合物，十二烷基硫酸钠，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠。胶囊壳包含明胶，二氧化钛和染料FD＆C蓝色＃1，FD＆C蓝色＃2和FD＆C红色＃40。明胶胶囊上的印记是白色食用墨水。 20毫克胶囊的外壳上印有IP-201的深蓝色，而白色油墨上印有20毫克的浅蓝色。 40毫克胶囊的外壳为深蓝色，上面印有IP-202，蓝帽子上则印有40毫克白色墨水。

Tivorbex-临床药理学

作用机理

消炎痛具有止痛，抗炎和解热的特性。

与其他NSAID一样，Tivorbex的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

消炎痛是体外前列腺素合成的有效抑制剂。在治疗过程中达到的消炎痛浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于消炎痛是前列腺素合成的抑制剂，因此其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

在单剂量交叉研究中，在禁食的条件下，在38位健康受试者中比较了Tivorbex 40 mg胶囊的相对生物利用度与50 mg消炎痛速释（IR）胶囊的相对生物利用度。

Tivorbex（吲哚美辛）40毫克胶囊与50毫克吲哚美辛IR胶囊不会产生相同的全身性暴露。

在禁食条件下服用时，与50 mg消炎痛IR胶囊相比，Tivorbex 40 mg胶囊中消炎痛的剂量降低20％，其平均全身暴露（AUC inf ）和等效平均峰值浓度（C max ）降低21％。 Tivorbex胶囊和吲哚美辛IR胶囊的达到峰值浓度的中位时间（T max ）分别为1.67小时和2.02小时。

吸收性

与吲哚美辛IR胶囊相似，Tivorbex胶囊单次口服20毫克或40毫克后，吲哚美辛很容易被吸收。 Tivorbex胶囊在1.67小时时分别达到约1.2和2.4 mcg / mL的峰值血浆浓度。消炎痛实际上具有100％的生物利用度，给药后4小时内吸收了90％的剂量。

给予20 mg和40 mg Tivorbex胶囊与剂量比例药代动力学有关。

与空腹服用Tivorbex相比，将Tivorbex与食物一起服用可导致消炎痛全身吸收的速率显着降低，但不会导致全身吸收的总体程度降低。与禁食相比，Tivorbex胶囊在进食条件下的C max降低46％，AUC inf降低9％，并且延迟T max （禁食期间为1.67小时，进食期间为3.00小时）延迟T max 1.33小时。根据对消炎痛IR胶囊的食物效果评估，食物对消炎痛药代动力学的影响在Tivorbex胶囊和消炎痛IR胶囊之间是可比的。

分配

在治疗性血浆浓度的预期范围内，消炎痛与血浆蛋白高度结合（约99％）。消炎痛穿过血脑屏障和胎盘，并出现在母乳中。

消除

代谢

吲哚美辛作为母体药物存在于血浆中，其去甲基，去苯甲酰基和去甲基去苯甲酰基代谢产物均以非结合形式存在。形成了每种代谢物和消炎痛的葡萄糖醛酸结合物的明显形成。

排泄

通过新陈代谢以及随后的肾脏和胆汁排泄消除消炎痛。消炎痛经历明显的肠肝循环。尿液中约有60％的口服剂量可作为药物和代谢产物（吲哚美辛及其葡糖苷酸为26％）和粪便中的33％（吲哚美辛为1.5％）得以回收。来自Tivorbex胶囊40毫克的消炎痛的平均半衰期为7.6小时，与50毫克消炎痛IR胶囊的平均半衰期（7.2小时）相当。

特定人群

儿科：尚未在儿童患者中研究Tivorbex的药代动力学。

种族：尚未确定种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全：尚未研究Tivorbex在肝功能不全患者中的药代动力学。

肾功能不全：尚未研究Tivorbex在肾功能不全患者中的药代动力学[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

药物相互作用研究

阿司匹林：

在一项针对正常志愿者的研究中，发现每天长期同时服用3.6 g阿司匹林可降低消炎痛血液水平约20％[请参阅药物相互作用（ 7 ）] 。

当非甾体抗炎药与阿司匹林一起使用时，尽管未改变游离非甾体抗炎药的清除率，但非甾体抗炎药的蛋白质结合减少。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用参见表2 [参见药物相互作用（ 7 ）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项长达81周的大鼠慢性口服毒性研究中，剂量高达1 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，是MRHD的0.08倍），消炎痛没有致癌作用。消炎痛在大鼠（给药期73至110周）和小鼠（给药期62至88周）的致癌研究中均未产生与治疗相关的赘生性或增生性变化，剂量最高为1.5 mg / kg / day（0.06倍[小鼠）和MRHD的0.12倍（以mg / m 2为基础）。

诱变

吲哚美辛在体外细菌试验和一系列体内试验中没有任何诱变作用，包括宿主介导的试验，果蝇中的性连锁隐性致死率和小鼠的微核试验。

生育能力受损

在两代生殖研究（以mg / m 2为基础，MRHD的0.02倍）或在两胎生殖研究中（小鼠的0.04倍），消炎痛的剂量水平最高为0.5 mg / kg / day对小鼠的生育力没有影响。 MRHD以mg / m 2为基础）。

临床研究

在两项多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行臂研究中证明了Tivorbex治疗急性疼痛的功效，比较了Tivorbex每天20 mg，每天3次，每天40 mg，每天3次40 mg和安慰剂的情况。切除术后疼痛的患者（研究1和研究2）。两项研究共纳入835名患者，平均年龄为40岁（18至68岁），在9个小时内的100毫米视觉模拟量表（VAS）的最小疼痛强度等级至少为40毫米after discontinuation of the anesthetic block following bunionectomy surgery. Pat