激酶

TNKase描述

TNKase®（替奈普酶）是使用已建立的哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢细胞）通过重组DNA技术产生的组织型纤溶酶原激活物（tPA）。替奈普酶是一种527个氨基酸的糖蛋白，是通过在自然人tPA的互补DNA（cDNA）中引入以下修饰而开发的：在kringle 1域内将苏氨酸103替换为天冬酰胺，将天冬酰胺117替换为谷氨酰胺，并且蛋白酶域中第296-299位氨基酸的四丙氨酸取代。 TNKase是一种无菌的白色至灰白色冻干粉末，用无菌注射用水（SWFI），USP复溶后可用于单次静脉内（IV）推注。每个TNKase小瓶标称含有52.5 mg替奈普酶，0.55 g L-精氨酸，0.17 g磷酸和4.3 mg聚山梨酯20，其中有5％的过量填充。每个小瓶将递送50毫克的替奈普酶。

TNKase-临床药理学

一般

替奈普酶是人组织纤溶酶原激活物（tPA）的修饰形式，与纤维蛋白结合并将纤溶酶原转化为纤溶酶。在存在纤维蛋白的情况下，体外研究表明，与不存在纤维蛋白的情况相比，纤维蛋白溶酶原向纤溶酶的替奈普酶转化率增加。与缺乏这种特性的分子相比，这种纤维蛋白特异性降低了纤溶酶原的系统性激活，并降低了循环纤维蛋白原的降解。施用30、40或50 mg TNKase后，循环血纤维蛋白原（4％–15％）和纤溶酶原（11％–24％）减少。尚未确定纤维蛋白特异性对安全性（例如出血）或疗效的临床意义。通过体外凝块溶解测定法确定生物效力，并以Tenecteplase特异性单位表示。替奈普酶的比活定义为200单位/毫克。

药代动力学

在患有急性心肌梗塞（AMI）的患者中，以单次推注形式给药的TNKase表现出血浆的双相性。从血浆中清除了替奈普酶，初始半衰期为20至24分钟。替奈普酶的终末半衰期为90至130分钟。在使用Tenecteplase治疗的104位患者中，有99位患者的平均血浆清除率范围为99至119 mL / min。

初始分配体积与体重有关，近似血浆体积。肝脏代谢是替奈普酶的主要清除机制。

临床研究

ASSENT-2是一个国际，随机，双盲试验，比较30天死亡率在16949名患者分配接受TNKase的IV推注剂量或®的Activase（阿替普酶）的加速输注。 1入选标准包括随机化6小时内发作胸痛和ST段抬高或心电图（ECG）上的左束支传导阻滞。如果患者在之前的12小时内接受了GP IIb / IIIa抑制剂，则将其排除在试验之外。如剂量和管理中所述，使用实际或估计的体重以分层的方式对TNKase进行剂量控制。所有患者均应尽快接受150–325 mg阿司匹林的给药，随后每天150–325 mg。静脉肝素应尽快给药：对于体重≤67kg的患者，肝素以4000单位静脉推注给药，然后以800 U / hr的速度输注；对于体重> 67 kg的患者，肝素以5000单位静脉推注的方式给药，然后以1000 U / hr的速度输注。肝素持续48至72小时，并调整输液量以将aPTT维持在50-75秒。不鼓励在随机分组后的最初24小时内使用GP IIb / IIIa抑制剂。表1显示了主要终点的结果（30天死亡率，对年龄，Killip等级，心率，收缩压和梗死部位的协变量进行了非参数调整）以及其他选定的30天终点。

预先指定的亚组之间的死亡率和死亡或中风的综合终点，包括年龄，性别，治疗时间，梗塞位置和先前的心肌梗塞病史，在这些亚组之间显示出一致的相对风险。非高加索患者的入组率不足以得出关于种族子集的相对功效的任何结论。

的住院程序，包括经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA），支架放置，主动脉内球囊泵（IABP）的使用，和冠状动脉旁路移植术（CABG），分别为所述TNKase和活化酶®（阿替普酶）之间相似组。

TIMI 10B是一项开放标签，受控，随机，剂量范围，血管造影术研究，利用盲目的核心实验室检查冠状动脉造影。在症状发作的12小时内出现的2例患者（n = 837）用固定剂量的30、40或50 mg TNKase或加速输注Activase进行治疗，并在90分钟时进行了冠状动脉造影。结果表明，40毫克和50毫克的剂量与激活酶的加速输注在恢复通畅方面相似。表2显示了90分钟时的TIMI 3级流量和TIMI 2/3级流量。冠状动脉通畅性与临床活动之间的确切关系尚未建立。

TIMI 10B的血管造影结果和ASSENT-1的安全性数据（一项对3235名接受TNKase治疗的患者的另一项不受控制的安全性研究）提供了开发体重分级TNKase剂量方案的框架。 3探索性分析表明，在固定的患者体重范围内，与固定剂量的TNKase相比，调节剂量的0.5 mg / kg至0.6 mg / kg的TNKase具有更好的通畅性。

一项新的经皮冠状动脉介入治疗策略（ASSENT 4 PCI）的安全性和有效性评估是一项IIIb / IV期研究，旨在评估以4000 U单剂量推注全剂量TNKase的策略的安全性和有效性ST段抬高的AMI患者中，未分级的肝素的水平，计划进行原发性经皮冠状动脉介入治疗（PCI），但预计PCI前会延迟1-3小时。由于1667例随机分组的患者（其中75例在美国接受了治疗）提前终止了试验，原因是在初次PCI之前接受TNKase的患者的死亡率高于没有TNKase的PCI（从随机分组到气囊的平均时间为115分钟） 。使用TNKase加PCI治疗的患者在90天内90天主要终点（包括死亡，心源性休克或充血性心力衰竭（CHF）的综合发生率）为18.6％，而单纯PCI治疗的患者为13.4％（p = 0.0055；或1.39（95％CI 1.11–1.74）。

在TNKase加PCI与单独PCI之间，主要终点的各个组成部分中有恶化的趋势（死亡率分别为6.7％vs. 5.0％；心源性休克分别为6.1％vs. 4.8％； CHF 12.1％vs. 9.4。 ％， 分别）。此外，接受TNKase +治疗的患者的复发性MI（分别为6.1％vs. 3.5％； p = 0.03）和重复靶血管血运重建（分别为6.6％vs. 3.6％； p = 0.005）有恶化的趋势。 PCI与单独PCI。

两组之间的院内大出血没有差异（分别为TNKase加PCI和单独PCI分别为5.6％和4.4％）。对于接受TNKase加PCI治疗的患者，颅内出血和总卒中的院内发生率与以前的试验相似（分别为0.97％和1.8％）；但是，仅接受PCI治疗的患者均未发生中风（缺血性，出血性或其他）。

TNKase的适应症和用法

TNKase®（替奈普酶）被指示为死亡率的急性心肌梗死（AMI）相关联的减少的使用。 AMI症状发作后应尽快开始治疗（见临床研究）。

禁忌症

在以下情况下，由于出血风险增加，禁忌急性心肌梗死患者的TNKase治疗（请参阅警告）：

• 活动性内出血
• 脑血管意外的病史
• 2个月内颅内或脊柱内手术或外伤
• 颅内肿瘤，动静脉畸形或动脉瘤
• 已知的出血素质
• 严重不受控制的高血压

警告事项

流血的

TNKase治疗期间最常见的并发症是出血。与溶栓治疗相关的出血类型可分为两大类：

• 内部出血，涉及颅内和腹膜后部位，或胃肠道，泌尿生殖道或呼吸道。
• 浅表或表面出血，主要在血管穿刺和进入部位（例如，静脉切开，动脉穿刺）或最近的手术干预部位观察到。

如果发生严重出血（不受局部压力控制），应立即停用任何伴随的肝素或抗血小板药物并进行适当治疗。

在TNKase的临床研究中，患者同时接受阿司匹林和肝素治疗。肝素可能会导致与TNKase相关的出血风险。尚未充分研究将TNKase与其他抗血小板药物一起使用的安全性（请参阅预防措施：药物相互作用）。用TNKase治疗后的最初几个小时应避免肌肉注射和不必要的处理。静脉穿刺应仔细进行和监测。

如果在TNKase治疗后的最初几个小时内需要进行动脉穿刺，则最好使用可以手动加压的上肢血管。应施加压力至少30分钟，施加压力敷料，并经常检查穿刺部位是否有出血迹象。

应该仔细评估每位考虑使用TNKase治疗的患者，并权衡预期的获益与治疗相关的潜在风险。在以下情况下，可能会增加TNKase治疗的风险，并应权衡预期收益：

• 最近的大手术，例如冠状动脉搭桥术，产科分娩，器官活检，以前不可压缩的血管穿刺
• 脑血管疾病
• 最近的胃肠道或泌尿生殖道出血
• 最近的创伤
• 高血压：收缩压BP≥180mm Hg和/或舒张压BP≥110mm Hg
• 急性心包炎
• 亚急性细菌性心内膜炎
• 止血缺陷，包括继发于严重肝或肾疾病的那些
• 严重肝功能障碍
• 怀孕
• 糖尿病性出血性视网膜病或其他眼科出血性疾病
• 在严重感染部位出现败血性血栓性静脉炎或阻塞性AV插管
• 高龄（请参阅预防措施：老年人使用）
• 当前正在接受口服抗凝剂（例如华法林钠）的患者
• GP IIb / IIIa抑制剂的近期给药
• 出血构成严重危害或由于其位置特别难以处理的任何其他情况

血栓栓塞

在左心血栓可能性高的患者（如二尖瓣狭窄或房颤）中，溶栓剂的使用会增加血栓栓塞事件的风险。

胆固醇栓塞

在所有类型的溶栓剂治疗的患者中，胆固醇栓塞的报道很少。真正的发病率未知。这种可能致命的严重状况还与侵入性血管手术（例如，心脏导管插入术，血管造影术，血管外科手术）和/或抗凝治疗相关。胆固醇栓塞的临床特征可能包括网状网纹，“紫脚趾”综合征，急性肾功能衰竭，坏疽手指，高血压，胰腺炎，心肌梗塞，脑梗塞，脊髓梗塞，视网膜动脉阻塞，肠梗塞和横纹肌溶解。

心律失常

冠状动脉溶栓可能导致与再灌注有关的心律不齐。这些心律不齐（例如窦性心动过缓，室性心律加快，室性过早去极化，室性心动过速）与急性心肌梗死的普通过程中常见的心律失常没有什么不同，可以通过标准的抗心律不齐措施进行处理。建议使用TNKase时可使用针对心动过缓和/或心室烦躁的抗心律失常疗法。

与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）一起使用

对于ST段抬高较大的心肌梗死患者，医生应选择溶栓或PCI作为再灌注的主要治疗策略。如果医学上合适，可在溶栓治疗后进行抢救性PCI或随后的选择性PCI。但是，在这种情况下，最佳的辅助抗血栓和抗血小板治疗方法尚不清楚。

预防措施

一般

心肌梗塞的标准管理应与TNKase治疗同时进行。动脉和静脉穿刺应减至最少。必须避免不可压缩的动脉穿刺，并应避免颈内和锁骨下静脉穿刺，以最大程度地减少不可压缩部位的出血。万一严重出血，应立即停用肝素和抗血小板药。肝素的作用可以被鱼精蛋白逆转。

阅读管理

尚未对已接受过纤溶酶原激活剂治疗的患者的纤溶酶原激活剂（包括TNKase）进行重新管理。在487位针对TNKase抗体形成测试的患者中，有3位在30天时抗体滴度呈阳性。数据反映了在放射免疫沉淀试验中测试结果被认为对TNKase抗体呈阳性的患者百分比，并且高度依赖于该试验的敏感性和特异性。另外，在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括样品处理，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将TNKase抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。尽管尚无证据表明接受一剂TNKase的患者体内持续形成抗体，但应谨慎重新给药。

过敏症

服用TNKase后有过敏反应，包括荨麻疹/过敏反应（例如过敏反应，血管性水肿，喉头水肿，皮疹和荨麻疹）。监测输注期间和输注后数小时内用TNKase治疗的患者。如果出现超敏症状，则应开始适当的治疗。

药物相互作用

TNKase与其他药物的正式相互作用研究尚未进行。在TNKase临床试验中研究的患者常规接受肝素和阿司匹林治疗。如果在TNKase治疗之前，期间或之后使用抗凝剂（例如肝素和维生素K拮抗剂）和改变血小板功能的药物（例如乙酰水杨酸，双嘧达莫和GP IIb / IIIa抑制剂），可能会增加出血的风险。

药物/实验室测试的相互作用

在TNKase治疗期间，除非采取特殊预防措施来预防体外伪影，否则凝血测试和/或纤溶活性测定结果可能不可靠。替奈普酶是一种酶，当以药理浓度存在于血液中时，在体外条件下仍保持活性。这可能导致血样中纤维蛋白原的降解以进行分析。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物实验来评估其致癌潜力，致突变性或对生育力的影响。

怀孕

已显示，多次静脉内给药，TNKase会引起家兔和胚胎毒性。在器官发生期间每天以0.5、1.5和5.0 mg / kg / kg的兔子给药，阴道出血导致产妇死亡。随后的胚胎死亡是继母体出血之后的继发性死亡，未观察到胎儿异常。单次静脉内给药后，TNKase不会在兔中引起母体和胚胎毒性。因此，在对兔子进行的发育毒性研究中，单次静脉内施用TNKase对母体或发育毒性（5 mg / kg）的无可观察到的作用水平（NOEL）约为该剂量人暴露量（基于AUC）的7倍。用于AMI。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿有潜在风险时，才应将TNKase给予孕妇。

护理母亲

未知TNKase是否从人乳中排出。因为许多药物是从人乳中排出的，所以当对哺乳妇女使用TNKase时应格外小心。

儿科用

尚未确定TNKase在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在ASSENT-2中接受TNKase的患者中，有4,958名（59％）年龄在65岁以下。 65岁至74岁之间的人为2,256（27％）； 75岁及以上的人数为1,244（15％）。 65岁以下患者的30天死亡率为2.5％，65-74岁患者为8.5％，75岁及以上患者为16.2％。 65岁以下患者的ICH率为0.4％，65-74岁患者的ICH率为1.6％，75岁及以上患者的ICH率为1.7％。 65岁以下的患者中风的发生率为1.0％，65岁至74岁的患者中风的发生率为2.9％，75岁及以上的患者中风的发生率为3.0％。 65岁以下患者的主要出血率（定义为需要输血或导致血液动力学损害的出血率）为3.1％，65岁至74岁的患者为6.4％，75岁以上的患者为7.7％。对于老年患者，应仔细权衡TNKase对死亡率的益处与增加的不良事件（包括出血）的风险。

不良反应

标签的预防措施部分中详细讨论了以下不良反应：

• 过敏症

流血的

与TNKase相关的最常见不良反应是出血（请参阅警告）。

如果发生严重的出血，应停止肝素和抗血小板治疗。患有中风或严重出血事件的患者可能会发生死亡或永久性残疾。

对于ASSENT-2中经TNKase治疗的患者，颅内出血发生率为0.9％，任何卒中为1.8％。包括颅内出血在内的所有中风的发生率都随着年龄的增长而增加（请参阅预防措施：老年用药）。

在ASSENT-2研究中，报告了以下出血事件（见表3 ）。

用TNKase治疗的患者非颅内大出血和输血的需求较低。

在1％或以上的患者中报告的主要出血类型为血肿（1.7％）和胃肠道（1％）。不到1％的患者报告的主要出血类型为尿路，穿刺部位（包括心脏导管插入部位），腹膜后，呼吸道和未明确。在1％或以上的患者中报告的轻微出血类型为血肿（12.3％），尿路（3.7％），穿刺部位（包括心脏导管插入部位）（3.6％），咽部（3.1％），胃肠道（1.9 ％），鼻epi（1.5％）和未指定（1.3％）。

其他不良反应

在临床试验中，已报告接受TNKase的患者发生以下不良反应。这些反应是基础疾病的常见后遗症，而TNKase对这些事件的发生率的影响尚不清楚。

这些事件包括心源性休克，心律不齐，房室传导阻滞，肺水肿，心力衰竭，心脏骤停，反复发作的心肌缺血，心肌再梗塞，心肌破裂，心脏压塞，心包炎，心包积液，二尖瓣反流，血栓形成，栓塞和电凝。这些事件可能危及生命，并可能导致死亡。也有恶心和/或呕吐，低血压和发烧的报道。

TNKase的剂量和给药

剂量

TNKase®（替奈普酶），仅用于静脉给药。推荐的总剂量不应超过50毫克，并应根据患者体重确定。

根据患者体重，应在5秒钟内给予单次推注剂量。 AMI症状发作后应尽快开始治疗（见临床研究）。

TNKase的安全性和有效性只研究了与肝素同时给予和描述阿司匹林临床研究。

的 ®10毫升注射器TWINPAK™双套管装置

重组

注意：开始重组和管理之前，请完整阅读所有说明。

1. 从所提供的BD®10毫升注射器与TwinPak™双套管装置组件上拆下所述屏蔽（参见图）和在无菌条件下撤回无菌水10mL的注射（SWFI），USP，从所提供的稀释剂小瓶使用红色毂插管注射器填充设备。请勿使用USP注射用抑菌水。

   注意：请勿丢弃屏蔽组件。

2. 将注射器的全部内容物（10 mL）注入TNKase小瓶中，将稀释剂流引入粉末中。重建时起泡不平常；如果将产品静置几分钟，则任何大气泡都会消失。
3. 轻轻旋转直至内容物完全溶解。请勿摇动。重构的制剂得到无色至浅黄色透明溶液，其在pH约7.3时含有5 mg / mL的TNKase。该溶液的重量克分子渗透压浓度约为290 mOsm / kg。
4. 确定适当的TNKase剂量（请参阅剂量信息表），然后用注射器从重组小瓶中取出该体积（以毫升为单位）。任何未使用的溶液均应丢弃。
5. 将适当剂量的TNKase吸入注射器后，将防护罩垂直放在平坦的表面上（绿色面向下），然后被动地重新盖好红色的集线器套管。
6. 逆时针旋转，卸下整个屏蔽罩组件，包括红色的集线器套管。注意：防护罩组件还包含末端透明的钝性塑料套管。保留以进行隔垫IV进入。

行政

1。

使用前应目测检查产品是否有颗粒物和变色。 TNKase可以以5 mg / mL的浓度重新配制。

2。

当在含有葡萄糖的IV线中施用TNKase时，可能会发生沉淀。在单次推注TNKase之前和之后，应使用含盐溶液冲洗含葡萄糖的管线。

3。

重构的TNKase应在5秒内以单次静脉推注的方式给药。

4。

由于TNKase不包含抗菌防腐剂，因此应在使用前立即进行重构。如果不立即使用重建的TNKase，则将TNKase小瓶在2–8°C（36–46°F）冷藏，并在8小时内使用。

5，

尽管提供的注射器与常规针头兼容，但该注射器设计用于无针静脉注射系统。从以下信息中，遵循适用于所用IV系统的说明。

6。

按照既定程序处理注射器，套管和护罩。

如何提供TNKase

TNKase®（替奈普酶）被提供为无菌，在部分真空下的50mg小瓶冻干粉末。每50毫克TNKase的小瓶包装用无菌水的一个10毫升管形瓶的注射，USP用于重构，和BD®10毫升注射器与TwinPak™双套管装置。提供以下包装配置：

• 带三个酒精准备垫（NDC 50242-120-01）。
• 没有酒精准备垫（NDC 50242-120-47）。

稳定性和储存

将冻干的TNKase储存在控制的室温下，不要超过30°C（86°F）或在2–8°C（36–46°F）的冷藏条件下保存。请勿在小瓶上标明的失效日期后使用。

参考资料

1. ASSENT-2调查员。在急性心肌梗死中单次推注替奈普酶与前负荷阿替普酶比较：ASSENT-2双盲随机试验。柳叶刀1999; 354：716-22。
2. Cannon CP，Gibson CM，McCabe CH，Adgey AAJ，Schweiger MJ，Sequeira RF等。在急性心肌梗死中，TNK组织纤溶酶原激活剂与前载阿替普酶相比。 TIMI 10B试验的结果。发行1998； 98：2805-14。
3. Van de Werf F，Cannon CP，Luyten A，Houbracken K，McCabe CH，Berioli S等。急性心肌梗死单次推注TNK组织纤溶酶原激活剂的安全性评估：ASSENT-1试验。 Am Heart J 1999； 137：786-91。

标签的代表性示例（有关完整列表，请参见“如何提供”部分）：

主要显示面板-套件纸箱

NDC 50242-120-47

替奈普酶
TNKase®
50毫克

用于心肌梗塞

试剂盒内容：每个试剂盒包含一瓶50 mg的TNKase，一瓶10 mL的不含防腐剂
注射用无菌水，USP，一个BD®10毫升注射器TwinPak™双套管装置，
以及包含完整处方信息的包装插页。

小瓶内容物：不含防腐剂的TNKase一次性小瓶含52.5 mg
替奈普酶，0.55克L-精氨酸，0.17克磷酸和4.3毫克聚山梨酯20，
在部分真空下。没有美国效力标准。

仅Rx

美国牌照编号：1048

基因技术

10200128