Trezix

对乙酰氨基酚，咖啡因和酒石酸二氢可待因

320.5毫克/ 30毫克/ 16毫克
Rx Only CIII

Trezix说明

Trezix™胶囊以胶囊形式提供，用于口服。
每个红色胶囊包含：
对乙酰氨基酚..... 320.5毫克
咖啡因..... 30毫克
二氢可待因酒石酸氢盐..... 16毫克

对乙酰氨基酚（4'-羟基乙酰苯胺）是一种微苦，白色，无味的结晶性粉末，是一种非鸦片，非水杨酸盐镇痛药和退烧药。它具有以下结构式：

咖啡因（1,3,7-三甲基黄嘌呤）是一种苦味，白色结晶性粉末或白色闪闪发光的针头，是一种中枢神经系统兴奋剂。它具有以下结构式：

酒石酸二氢可待因（4,5_-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6_-醇（+）-酒石酸盐），无味的细白色粉末，是阿片类镇痛药。它具有以下结构式：

此外，每个胶囊均包含以下非活性成分：交聚维酮，硬脂酸镁，聚维酮，预胶化淀粉，硬脂酸。胶囊由FD＆C Red＃40和明胶组成。压印油墨由氢氧化铵，异丙醇，正丁醇，SD-45中的药用釉（改性），丙二醇，二甲硅油和二氧化钛组成。

Trezix-临床药理学

Trezix™胶囊含有二氢可待因，这是一种与可待因有关的半合成麻醉性镇痛药，其多种作用在质量上与可待因相似。其中最突出的是中枢神经系统和具有平滑肌成分的器官。治疗价值的主要作用是镇痛。

该组合产品还包含对乙酰氨基酚，一种非鸦片，非水杨酸盐镇痛药和退烧药。该组合产品包含咖啡因作为止痛剂。咖啡因也是中枢神经系统和心血管兴奋剂。

对内分泌系统的影响
长期使用阿片类药物可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致荷尔蒙变化，可能表现为性欲低下，阳imp，勃起功能障碍，闭经或不育。阿片类药物在性腺功能减退症临床综合征中的因果作用尚不清楚，因为迄今为止进行的研究尚未充分控制可能影响性腺激素水平的各种医学，身体，生活方式和心理压力源[见不良反应]。

Trezix的适应症和用法

Trezix™（对乙酰氨基酚，咖啡因和酒石酸二氢可待因）胶囊用于治疗疼痛，严重到需要使用阿片类镇痛药且替代疗法不足的情况。

使用限制
由于存在成瘾，滥用和误用阿片类药物的风险，即使是推荐剂量的阿片类药物也是如此[请参阅警告]，因此将Trezix™保留用于有替代治疗选择的患者（例如非阿片类镇痛药）

• 尚未被容忍，或预计不会被容忍，
• 没有提供足够的镇痛作用，或者没有提供足够的镇痛作用

禁忌症

Trezix™禁止用于：

• 所有12岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项]
• 扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后管理[请参阅警告和注意事项]。
• Trezix TM也有禁忌的患者：
• 严重的呼吸抑制[请参阅警告]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告]
• 对可待因，对乙酰氨基酚或任何制剂赋形剂过敏。 （例如过敏反应）[请参阅警告]

含二氢可待因的产品禁止用于接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的儿童的术后疼痛处理。

对二氢可待因，可待因，对乙酰氨基酚，咖啡因或以上列出的任何一种非活性成分过敏的患者禁用该组合产品，或禁止使用阿片类药物的任何情况，包括严重的呼吸抑制（在不受监视的环境中或在没有复苏设备的情况下） ，急性或重度支气管哮喘或高碳酸血症以及麻痹性肠梗阻。

警告事项

上瘾，滥用和滥用
Trezix™包含酒石酸氢二氢可待因（附表III受控物质）。作为阿片类药物，
Trezix™使用户面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物
滥用和依赖。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当处方Trezix™的患者中发生。如果滥用或滥用药物，可能会以推荐剂量上瘾

在开处方Trezix™之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监控所有接受Trezix™的患者这些行为或状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物（例如Trezix™），但在此类患者中使用时，必须就其风险和正确使用Trezix™进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。开处方或配发Trezix™时应考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开处方的最小剂量和建议患者正确处置未使用的药物[请参阅注意事项；给患者的信息]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

危及生命的呼吸抑制
据报道，使用下列药物会严重，威胁生命或致命的呼吸抑制
阿片类药物，即使按建议使用也是如此。呼吸抑制，如果不是立即
被认可和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的治疗可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO2）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Trezix™的任何时候都可能发生严重，威胁生命或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，以及增加Trezix™的剂量后。

为降低呼吸抑制的风险，应适当剂量和滴定Trezix™
必不可少的（请参阅剂量和管理）。当将患者从另一种阿片类药物转换成患者时，高估Trezix™剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入Trezix™（尤其是儿童）会由于过量的酒石酸氢二氢可待因而导致呼吸抑制和死亡。

可待因的超快速代谢和其他威胁儿童生命的呼吸抑制危险因素
可待因的儿童发生了危及生命的呼吸抑制和死亡。可待因根据CYP2D6基因型（如下所述）在代谢中会发生变化，这可能导致对活性代谢物吗啡的暴露增加。根据售后报告，小于12岁的儿童似乎更容易受到可待因的呼吸抑制作用，特别是在存在呼吸抑制的危险因素的情况下。例如，许多报道的死亡病例发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术的术后，并且许多孩子有证据表明它们是可待因的超快速代谢者。此外，用可待因治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对其呼吸抑制作用特别敏感。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡风险：

•Trezix™禁忌所有年龄低于12岁的儿童[见禁忌症。

•Trezix™是禁忌的儿童患者比下扁桃体切除和/或腺样体切除术[见18岁的年轻术后管理禁忌症。

•避免在12至18岁的青少年中使用Trezix™，他们有其他危险因素，可能会增加他们对可待因对呼吸抑制作用的敏感性，除非其益处大于风险。危险因素包括与换气不足有关的状况，例如术后状况，阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖，严重的肺部疾病，神经肌肉疾病以及同时使用引起呼吸抑制的其他药物。

•与成年人，青少年处方可待因时，医疗服务提供者应选择的最短时间的最低有效剂量，并告知患者，并了解这些风险，护理人员和吗啡过量的体征[见药物过量。

护理母亲
据报道，在哺乳期婴儿中至少有一名死亡，这是因为母亲是可待因的一种超快速代谢产物，因此该母乳暴露于高水平的吗啡。不建议在使用Trezix™治疗期间母乳喂养[请参见注意事项； [护理母亲。
CYP2D6遗传变异：超快速代谢者
由于特定的CYP2D6基因型（例如，基因重复表示为* 1 / * 1xN或* 1 / * 2xN），一些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计白人（欧洲，北美）为1％至10％，黑人（非裔美国人）为3％至4％，东亚地区（中国人，日本人，韩国人为1-2％） ），并且在某些族裔群体（例如，大洋洲，北非，中东，阿什肯纳兹犹太人，波多黎各人）中可能会超过10％。这些人比其他人更快，更彻底地将可待因转化为其活性代谢物吗啡。这种快速转化导致高于预期的血清吗啡水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制，或出现用药过量的迹象（例如过度嗜睡，精神错乱或呼吸不足）[请参阅过量]。因此，超快速代谢者不应使用可待因。

新生儿阿片类药物戒断综合征
怀孕期间长时间使用Trezix™可能会导致新生儿退缩。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。如果孕妇长时间需要使用阿片类药物，则应告知患者新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗[见注意事项； [给病人的信息，怀孕]。

与影响细胞色素P450同工酶的药物的相互作用
细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与可待因同时使用或停用的影响是复杂的。 Trezix™与细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂一起使用时，需要仔细考虑对母体药物可待因和活性代谢物吗啡的影响。

• 细胞色素P450 3A4相互作用

Trezix™与所有细胞色素P450 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂利福平，卡马西平和苯妥英钠可能会导致可待因血浆浓度升高，随后细胞色素P450 2D6代谢更高，导致吗啡水平升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

将Trezix™与所有细胞色素P450 3A4诱导剂同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂可能会导致可待因水平降低，诺可待因水平升高以及通过2D6的代谢减少，从而导致吗啡水平降低。这可能与疗效降低有关，在某些患者中，可能会导致阿片类药物停药的体征和症状。

追踪接受Trezix™和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者，如果将Trezix™与CYP3A4抑制剂和诱导剂联合使用可能会反映阿片类药物毒性和阿片类药物戒断的体征和症状。

如果有必要同时使用CYP3A4抑制剂，或者如果停止使用CYP3A4诱导剂，则考虑减低Trezix™的剂量，直至达到稳定的药物作用。定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。

如果需要同时使用CYP3A4诱导剂或停止使用CYP3A4抑制剂，请考虑增加Trezix™剂量直至达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断的症状[参见预防措施，药物相互作用]。

• 同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

Trezix™与所有细胞色素P450 2D6抑制剂（例如胺碘酮，奎尼丁）同时使用可能导致可待因血浆浓度升高和活性代谢物吗啡血浆浓度降低，这可能导致止痛药功效降低或阿片类药物戒断症状。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能会导致可待因血浆浓度降低和活性代谢物吗啡血浆浓度升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

跟随接受Trezix™和任何CYP2D6抑制剂的患者，注意将Trezix™与CYP2D6抑制剂联合使用时可能反映阿片类药物毒性和阿片类药物戒断的体征和症状。如果需要与CYP2D6抑制剂同时使用，请跟随患者观察疗效降低或阿片类药物停药的迹象，并考虑增加Trezix™剂量。停止使用CYP2D6抑制剂后，考虑减少Trezix™剂量并注意患者的呼吸抑制或镇静症状和体征[请参见注意事项； [药物相互作用]。

肝毒性
对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭相关，有时会导致肝移植和死亡。大多数肝损伤病例与对乙酰氨基酚的使用有关，剂量超过每天4000毫克，并且经常涉及一种以上含对乙酰氨基酚的产品。由于患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知不觉中服用其他含对乙酰氨基酚的产品，过量摄入对乙酰氨基酚可能有意造成自残或无意。患有潜在肝病的患者和服用对乙酰氨基酚摄入酒精的患者发生急性肝衰竭的风险更高。指导患者在包装标签上寻找对乙酰氨基酚或APAP，不要使用一种以上含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者每天摄入超过4000毫克的对乙酰氨基酚，即使他们感觉良好，也应立即就医。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险
Trezix™与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物）同时使用可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。醇）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开具处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，因此合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似。 [药物相互作用]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

将Trezix™与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，向患者和护理人员建议有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。屏幕
患者可能会遭受药物滥用的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参见注意事项；药物相互作用和预防措施；给患者的信息]。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制
禁忌在没有监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Trezix™。

慢性肺病患者： -Trezix™治疗的患者
慢性阻塞性肺疾病或肺心病，以及
呼吸储备降低，缺氧，高碳酸血症或先前存在的呼吸抑制，即使使用推荐的Trezix™剂量，也有增加呼吸驱动力降低的风险，包括呼吸暂停[见警告]。

老人，Cachetic，或体弱者：危及生命的呼吸抑制更可能发生在老年人，恶病质，或体弱患者发生，因为他们可能已经改变的药代动力学或改变间隙相比，更年轻，更健康的患者[见
警告]。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定Trezix™和
当Trezix™与其他抑制呼吸的药物同时使用时[请参阅
警告]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全
据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用1个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用信息无法确定任何特定的阿片类药物更可能是
与肾上腺功能不全有关

严重的皮肤反应
对乙酰氨基酚很少会引起严重的皮肤反应，例如急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP），史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。应告知患者严重的皮肤反应征兆，并在出现皮疹或其他任何超敏反应征兆时停止使用该药物。

门诊病人的用法
二氢可待因可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机械）所需的智力和/或身体能力。

呼吸抑制
呼吸抑制是阿片类激动剂制剂产生的最危险的急性反应，尽管通常剂量下这种反应很少发生。阿片类药物会降低呼吸频率，潮气量，分钟通气量以及对二氧化碳的敏感性。呼吸抑制在老年人或虚弱的患者中最常见，通常是在不耐受的患者中使用大剂量的初始剂量后，或者与其他抑制呼吸的药物联合使用阿片类药物时。对于患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备显着降低，低氧血症，高碳酸血症或呼吸抑制的患者，应谨慎使用该组合产品。在此类患者中，应考虑使用其他非阿片类镇痛药，并且仅在最低有效剂量的仔细医疗监督下才可使用阿片类药物。

头部受伤
在头部受伤或颅内压增高的情况下，应谨慎使用该组合产品。阿片类药物对瞳孔反应和意识的影响可能掩盖了颅脑外伤患者颅内压升高的神经系统症状。如果存在头部受伤，颅内病变或其他颅内压升高的原因，可能会严重夸大呼吸抑制作用，包括二氧化碳滞留和继发性脑脊髓液压力升高。

过敏/过敏反应
上市后有对乙酰氨基酚使用引起过敏和过敏反应的报道。临床体征包括面部，口腔和喉咙肿胀，呼吸窘迫，荨麻疹，皮疹，瘙痒和呕吐。很少有关于危及生命的过敏反应的报道，需要紧急医疗救助。指示患者立即终止Trezix™并在出现这些症状时就医。对于对乙酰氨基酚过敏的患者，请勿开处方Trezix™。

降压作用
像所有阿片类镇痛药一样，双氢可待因可能会导致患者的血压降低，这些患者的血压维持能力因血容量不足而受到损害，或者同时接受吩噻嗪类药物或其他损害血管舒缩功能的药物治疗。对乙酰氨基酚，咖啡因和二氢可待因酒石酸氢盐胶囊可能对非卧床患者产生体位性低血压。循环休克患者应谨慎服用该组合产品，因为该药物产生的血管舒张作用可能会进一步降低心输出量和血压。

药物依赖
双氢可待因可产生可待因类型的药物依赖性，并有可能被滥用[参见药物滥用和依赖性]。

预防措施

一般

选择使用Trezix™（对乙酰氨基酚，咖啡因和酒石酸氢二丁酯）胶囊治疗的患者，应遵循与使用类似阿片类/非阿片类固定联合镇痛药相同的原则。与任何此类阿片类镇痛药一样，应为每位患者调整给药方案[参见剂量和用法]。对于年老或虚弱的患者或患有以下任何一种情况的患者，应谨慎使用该组合产品：肾上腺皮质功能不全（例如，艾迪生氏病）；哮喘;中枢神经系统抑制或昏迷;慢性阻塞性肺疾病;呼吸储备下降（包括肺气肿，严重肥胖，肺心病或后凸畸形）； ir妄头部受伤;低血压颅内压增高；粘液水肿或甲状腺功能低下;前列腺肥大或尿道狭窄;和中毒性精神病。在服用单胺氧化酶抑制剂的患者和有药物滥用史的患者中，应仔细考虑使用阿片类药物的益处和风险。含有阿片类药物的镇痛药可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。这种组合产品可能会加重抽搐患者的惊厥，并且像所有阿片类药物一样，在某些临床环境中可能诱发或加重癫痫发作。

对乙酰氨基酚在治疗剂量下相对无毒，但在患有严重肾病或肝病的患者中应谨慎使用。在营养不良的患者或有长期酗酒史的患者中使用大剂量的对乙酰氨基酚时，应小心，因为它们可能更容易受到肝损害的影响，类似于有毒过量的情况。高剂量咖啡因可能产生中枢神经系统，心血管刺激和胃肠道刺激。

给患者/护理人员的信息

上瘾，滥用和滥用
告知患者即使按照建议使用Trezix™也会导致
成瘾，虐待和误用，可能导致用药过量和死亡[请参阅警告]。指示患者不要与他人共享Trezix™，并采取措施保护Trezix™免受盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制
告知患者危及生命的呼吸抑制的风险，包括以下信息：开始使用Trezix™或增加剂量时这种风险最大，即使推荐剂量也可能发生这种风险[请参阅警告]。建议患者如何识别呼吸抑制，如果出现呼吸困难，应寻求医疗救助。

意外摄入
通知患者，意外摄入，尤其是儿童，可能会导致呼吸抑制或死亡[请参阅警告]。指导患者采取措施安全地存放Trezix™，并处置未使用的Trezix™。

可待因的超快速代谢和其他威胁儿童生命的呼吸抑制危险因素
告知患者，在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，所有12岁以下的儿童和18岁以下的儿童均禁止使用Trezix™。建议接受Trezix™的12至18岁儿童的监护人监测呼吸抑制的迹象[请参阅警告]。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用
告知患者和护理人员，如果
Trezix™与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）一起使用，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不得与之同时使用。药物相互作用]。

血清素综合症
告知患者Trezix™可能会因同时使用血清素能药物而引起罕见但可能危及生命的疾病。警告患者5-羟色胺综合征的症状，并在出现症状时立即就医。

如果患者正在服用或计划服用血清素药物，则指示患者通知医生[请参见注意事项； [药物相互作用]。

肾上腺功能不全
告知患者Trezix™可能导致肾上腺功能不全，这可能会危及生命。肾上腺功能不全可能表现为非特异性症状和体征，例如恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和血压低。如果患者出现这些症状，建议他们就医[请参阅警告]。

重要管理说明
指导患者如何正确服用Trezix™[请参阅剂量和管理]。
•建议患者在未咨询医生或其他保健专业人员的情况下不要调整Trezix™的剂量。
•如果患者已经接受Trezix™治疗超过几周，并且已表明必须停止治疗，请向他们咨询安全减少剂量的重要性，以及突然停药可能加剧戒断症状。提供剂量方案以逐步停用药物[请参阅警告]。

怀孕

新生儿阿片类药物戒断综合征
告知女性生殖潜能，孕妇在怀孕期间长时间使用Trezix™可能会导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命[参见警告，注意事项；怀孕

胚胎-胎儿毒性
告知具有生殖潜力的女性患者Trezix™会造成胎儿伤害，并告知开处方者已知或怀疑怀孕[请参阅注意事项；怀孕]。

哺乳期
提醒woment未治疗期间与Trezix TM [见推荐母乳喂养注意事项; [护理母亲。

弃置未使用的Trezix™
建议患者正确处置未使用的Trezix™。建议患者按照以下步骤将药物扔到家庭垃圾中。

1. 将其从其原始容器中取出，并与不希望的物质混合，例如用过的咖啡渣或小猫砂（这会使药物对儿童和宠物的吸引力降低，并且可能故意经过垃圾桶寻找药物的人无法识别）。
2. 将混合物放置在可密封的袋子，空罐或其他容器中，以防止药物泄漏或从垃圾袋中摔出，或根据当地的州指南和/或法规进行处置。

接受Trezix™胶囊的患者应获得以下信息：

1. 如果您对Trezix™的任何成分过敏，请不要服用。如果您出现过敏症状，例如皮疹或呼吸困难，请停止服用Trezix™，并立即与您的医疗保健提供者联系。
2. 每天服用的对乙酰氨基酚不得超过4000毫克。如果您服用的剂量超过建议剂量，请致电您的医生。
3. 应告知患者Trezix™胶囊可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机器）所需的精神或身体能力。
4. 应建议患者报告治疗期间发生的不良经历。
5. 不建议患者在未咨询处方专家的情况下调整Trezix™胶囊的剂量。
6. 应该建议患者Trezix™胶囊是潜在的滥用药物。他们应该保护它免遭盗窃，并且除指定处方的个人外，切勿将其交给任何人。
7. 告知患者某些人的遗传变异会导致二氢可待因比其他人更迅速，更彻底地转变为二氢吗啡。大多数人不知道它们是否是超快速的二氢可待因代谢物。血液中二氢吗啡的这些高于正常水平的水平可能会导致威胁生命或致命的呼吸抑制，或出现服用过量的迹象，例如极度嗜睡，神志不清或浅呼吸。根据有关该人群因呼吸抑制而死亡的报道，在扁桃体切除术和/或腺样体切除术后因阻塞性睡眠呼吸暂停而开出可待因的具有这种遗传变异的儿童可能处于最大风险。接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的所有儿童均禁用含二氢可待因的产品。

建议因其他原因而接受含二氢可待因产品的儿童的看护者监测呼吸抑制的迹象。

药物相互作用

CYP2D6抑制剂Trezix™中的二氢可待因被CYP2D6代谢形成二氢吗啡。 The concomitant use of Trezix™ and CYP2D6 inhibitors (eg, quinidine, fluoxetine, paroxetine, fluoxetine, bupropion, quinidine) can increase the plasma concentration of dihydrocodeine, but can decrease the plasma concentration of active metabolite dihydromorphine which could result in reduced analgesic efficacy or symptoms of opioid withdrawal, particularly when an inhibitor is added after a stable dose of Trezix™ is achieved.

After stopping a CYP2D6 inhibitor, as the effects of the inhibitor decline, the dihydrocodeine plasma concentration will decrease but the active metabolite dihydromorphine plasma concentration will increase, which could increase or prolong adverse reactions and may cause potentially fatal respiratory depression. If concomitant use with a CYP2D6 inhibitor is necessary or if a CYP2D6 inhibitor is discontinued after concomitant use, consider dosage adjustment of Trezix™ and monitor patients closely at frequent intervals. If concomitant use with CYP2D6 inhibitors is necessary, follow the patient for reduced efficacy or signs and symptoms of opioid withdrawal and consider increasing the Trezix™ as needed. After stopping use of a CYP2D6 inhibitor, consider reducing the Trezix™ and monitor the patient for signs and symptoms of
respiratory depression or sedation

CYP3A4抑制剂
The concomitant use of Trezix™ with CYP3A4 inhibitors such as macrolide antibiotics (eg, erythromycin), azole-antifungal agents (eg ketoconazole), and protease inhibitors (eg, ritonavir), may result in an increase in dihydrocodeine plasma concentration with subsequently greater metabolism by cytochrome CYP2D6, resulting in greater dihydromorphine levels, which could increase or prolong adverse reactions and may cause potentially fatal respiratory depression, particularly when an inhibitor is added after a stable dose of Trezix™ is achieved.

After stopping a CYP3A4 inhibitor, as the effects of the inhibitor decline, it may result in lower dihydrocodeine plasma levels, greater dihydronorcodeine levels, and less metabolism via 2D6 with resultant lower dihyromorphine levels, resulting in decreased opioid efficacy or a withdrawal syndrome in patients who had developed physical dependence to dihydrocodeine. If concomitant use with CYP3A4 inhibitor is necessary, consider dosage reduction of Trezix™ until stable drug effects are achieved. Monitor patients for respiratory depression and sedation at frequent intervals.

If a CYP3A4 inhibitor is discontinued, consider increasing the Trezix™ dosage until stable drug effects are achieved. Monitor for signs of opioid withdrawal.

CYP3A4 Inducers
The concomitant use of Trezix™ and CYP3A4 inducers (eg, rifampin, carbamazepine, phenytoin), can result in lower dihydrocodeine levels, greater dihydronorcodeine levels, and less metabolism via 2D6 with resultant lower dihyromorphine levels, resulting in decreased efficacy or a withdrawal syndrome in patients who had developed physical dependence to dihydrocodeine.

After stopping a CYP3A4 inducer, as the effects of the inhibitor decline, the dihydrocodeine plasma concentration may increase with subsequently greater metabolism by cytochrome CYP2D6, resulting in greater dihyromorphine levels, which could increase or prolong both the therapeutic effects and adverse reactions, and may cause serious respiratory depression.

If concomitant use with CYP3A4 inducer is necessary, follow the patient for reduced efficacy and signs of opioid withdrawal and consider increasing the Trezix™ dosage as needed.

If a CYP3A4 inducer is discontinued, consider Trezix™ dosage reduction and monitor for signs of respiratory depression and sedation at frequent intervals.

Benzodiazepines and Other Central Nervous System (CNS) Depressants
Due to additive pharmacologic effect, the concomitant use of benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, and other sedatives/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics and other opioids, can increase the risk of hypotension, respiratory depression, profound sedation, coma, and death. 。

保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。将剂量和持续时间限制在所需的最低限度。 Follow patients closely for signs of respiratory depression and sedation [see WARNINGS ].

血清素药物
The concomitant use of opioids with other drugs that affect the serotonergic neurotransmitter system, such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), triptans, 5-HT3 receptor antagonists, drugs that effect the serotonin neurotransmitter system (eg, mirtazapine, trazodone, tramadol), and monoamine oxidase (MAO) inhibitors (used to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid and intravenous methylene blue) [see PRECAUTIONS; Information for Patients ].

如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始和剂量调整期间。 Discontinue Trezix™ immediately if serotonin syndrome is suspected.

Dihydrocodeine with Monoamine Oxidase Inhibitors
Dihydrocodeine, like all opioid analgesics, interacts with monoamine oxidase inhibitors causing central nervous system excitation and hypertension.

Dihydrocodeine with Mixed Agonist/Antagonist Opioid Analgesics
Agonist/antagonist analgesics (ie, pentazocine, nalbuphine, butorphanol and buprenorphine) may reduce the analgesic effect of this combination product.

Acetaminophen Drug Interactions
Chronic and excessive consumption of alcohol may increase the hepatotoxic risk of acetaminophen. The potential for hepatotoxicity with acetaminophen also may be increased in patients receiving anticonvulsants that induce hepatic microsomal enzymes (including phenytoin, barbiturates, and carbamazepine) or isoniazide. Chronic ingestion of large doses of acetaminophen may slightly potentiate the effects of warfarin-and indandione-derivative anticoagulants. Severe hypothermia is possible in patients receiving acetaminophen concomitantly with phenothiazines.

Caffeine Drug Interactions
Caffeine may enhance the cardiac inotropic effects of beta-adrenergic stimulating agents. Co-administration of caffeine and disulfiram may lead to a substantial decrease in caffeine clearance. Caffeine may increase the metabolism of other drugs such as phenobarbital and aspirin. Caffeine accumulation may occur when products or foods containing caffeine are consumed concomitantly with quinolones such as ciprofloxacin.

致癌，诱变，生育力受损

不孕症
长期使用阿片类药物可能导致生殖能力的男性和女性生育力下降。 It is not known whether these effects on fertility are reversible [see ADVERSE REACTIONS ].

怀孕

Teratogenic Effects – Pregnancy Category C.
Animal reproduction studies have not been conducted with Trezix™ (acetaminophen, caffeine, and dihydrocodeine bitartrate) capsules. It is also not known whether this combination product can cause fetal harm when administered to pregnant women or can affect reproduction capacity in males and females. This combination product should be given to pregnant women only if clearly needed, especially during the first trimester.

胎儿/新生儿不良反应
Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth.

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁不安，活动过度和异常的睡眠方式，高音哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。 Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see WARNINGS ].

人工与分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮）必须能够逆转新生儿中阿片类药物引起的呼吸抑制。 Trezix™ is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Trezix™, and can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions.但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

护理母亲

Dihydrocodeine bitartrate and its active metabolite, morphine, are present in human milk. There are published studies and cases that have reported excessive sedation, respiratory depression, and death in infants exposed to codeine via breast milk. Women who are ultra-rapid metabolizers of dihydrocodeine achieve higher than expected serum levels of morphine, potentially leading to higher levels of morphine in breast milk that can be dangerous in their breastfed infants. In women with normal dihydrocodeine metabolism (normal CYP2D6 activity), the amount of dihydrocodeine secreted into human milk is low and dose-dependent. There is no information on the effects of the dihydrocodeine on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation, respiratory depression, and death in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Trezix™ [see WARNINGS ].

临床注意事项

If Infants are exposed to Trezix ​TM​ through breast milk, they should be monitored for excess sedation and respiratory depression.停止母体给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可能出现戒断症状。

Acetaminophen and caffeine are also excreted in breast milk in small amounts.由于该组合产品可能给哺乳婴儿带来严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

Safety and effectiveness of Trezix™ in pediatric patients have not been established.

Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received codeine [see WARNINGS]. In most of the reported cases, these events followed tonsillectomy and/or adenoidectomy and many of the children had evidence of being ultra-rapid metabolizers of codeine (ie, multiple copies of the gene for cytochrome P450 isoenzyme 2D6 or high morphine concentrations). Children with sleep apnea may be particularly sensitive to the respiratory depressant effects of codeine because of the risk of life-threatening respiratory depression and death:

• Trezix ​TM​ is contraindicated for all children younger than 12 years of age [see CONTRAINDICATIONS ].
• Trezix ​TM​ is contraindicated for post-operative pain management in pediatric patients of any age undergoing tonsillectomy and/or adenoidectomy [see CONTRAINDICATIONS ].
• Avoid the use of Trezix™ in adolescents 12 to 18 years of age who have other risk factors that may increase their sensitivity to the respiratory depressant effects of codeine unless the benefits outweigh the risks. Risk factors include conditions associated with
  hypoventilation, such as postoperative status, obstructive sleep apnea, obesity, severe pulmonary disease, neuromuscular disease, and
  concomitant use of other medications that cause respiratory depression [see WARNINGS ].

老人用

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to Trezix™.通常，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

呼吸抑制是使用阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，这种情况发生在不耐受阿片类药物的患者接受大剂量的初始剂量或与其他抑制呼吸的药物联合使用时。 Titrate the dosage of Trezix™ slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of central nervous system and central nervous system depression [see WARNINGS ].

肝功能不全

Trezix™ (acetaminophen, caffeine, and dihydrocodeine bitartrate) capsules should be given with caution to patients with hepatic insufficiency. Since dihydrocodeine is metabolized by the liver and since acetaminophen potentially causes hepatotoxicity, the effects of this combination product should be monitored closely in such patients.

肾功能不全

Trezix™ (acetaminophen, caffeine, and dihydrocodeine bitartrate) capsules should be used with caution and at reduced dosage in the presence of impaired renal function.

Pancreatic/Biliary Tract Disease

Opioids may cause spasms of the sphincter of Oddi and should be used with caution in patients with biliary tract disease including pancreatitis.

不良反应

二氢可待因：
The most frequently observed adverse reactions include light-headedness, dizziness, drowsiness, headache, fatigue, sedation, sweating, nausea, vomiting, constipation, pruritus, and skin reactions. With the exception of constipation, tolerance develops to most of these effects. Other reactions that have been observed with dihydrocodeine or other opioids include respiratory depression, orthostatic hypotension, cough suppression, confusion, diarrhea, miosis, abdominal pain, dry mouth, indigestion, anorexia, spasm of biliary tract, and urinary retention. Physical and psychological dependence are possibilities. Hypersensitivity reactions (including anaphylactoid reactions), hallucinations, vivid dreams, granulomatous interstitial nephritis, severe narcosis and acute renal failure have been reported rarely during dihydrocodeine administration.

对乙酰氨基酚：
Acetaminophen in therapeutic doses rarely causes adverse reactions. The most serious adverse reaction is hepatoxicity from overdosage (see OVERDOSAGE ). Thrombocytopenia, leukopenia, pancytopenia, neutropenia, thrombocytopenic purpura, and agranulocytosis have been reported in patients receiving acetaminophen or p-aminophenol derivatives. Hypersensitivity reactions including urticarial or erythematous skin reactions, laryngeal edema, angioedema, or anaphylactoid reactions are rare.

咖啡因：
Adverse reactions associated with caffeine use include anxiety, anxiety neurosis, excitement, headaches, insomnia, irritability, lightheadedness, restlessness, tenseness, tremor, extrasystoles, palpitations, tachycardia, diarrhea, nausea, stomach pain, vomiting, diuresis, urticaria, scintillating scotoma, and tinnitus.

上市后经验

• Serotonin syndrome: Cases of serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition, have been reported during concomitant use of opioids with serotonergic drugs.
• Adrenal insufficiency: Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use, more often following greater than one month of use.
• Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in Trezix™.
• Androgen deficiency: Cases of androgen deficiency have occurred with chronic use of opioids [see CLINICAL PHARMACOLOGY ].

上市后经验

• serotonin syndrome
• 肾上腺功能不全

Androgen deficiency
Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as symptoms of hypogonadism, such as impotence, erectile dysfunction, or amenorrhea. The causal role of opioids in the
syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date. Patients presenting with symptoms of androgen deficiency should undergo laboratory evaluation.

药物滥用和依赖性

受控物质
Trezix™ contains dihydrocodeine bitartrate, a Schedule III controlled substance.
滥用
Trezix™ contains dihydrocodeine bitartrate, a substance with a high potential for abuse similar to other Schedule III opioids. Trezix™ can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see WARNINGS ].

All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, since use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use.
处方药滥用是一种有意的非治疗性使用处方药的方法，即使是一次，也能获得有益的心理或生理效果。
吸毒成瘾是一类行为，认知和生理现象的集合，这些现象在重复使用药物后会发展，包括：对药物的强烈渴望，难以控制其使用，尽管有有害后果仍坚持使用，对药物给予更高的重视使用要比其他活动和义务多，宽容，有时是身体上的撤退。
“Drug-seeking” behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating health care provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers) to obtain additional prescriptions is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction.全神贯注地实现适当的疼痛缓解可能是疼痛控制不良的患者的适当行为。
虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是不同的。卫生保健提供者应意识到，在所有成瘾者中，成瘾未必会伴随并发的耐受性和身体依赖性症状。此外，在没有真正上瘾的情况下会发生阿片类药物滥用。
Trezix™, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised.
适当的患者评估，正确的处方操作，定期的治疗重新评估以及正确的分配和储存都是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

Risks Specific to Abuse of Trezix™
Trezix™ is for oral use only. Abuse of Trezix™ poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent use of Trezix™ with alcohol and other central nervous system depressants.

Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

依存关系
慢性阿片类药物治疗期间会同时产生耐受性和身体依赖性。耐受性是需要增加阿片类药物的剂量以维持确定的作用，例如镇痛（在没有疾病进展或其他外部因素的情况下）。药物的期望作用和不期望作用都可能产生耐受性，并且对于不同作用可能以不同的速率发展。
身体依赖性会导致突然停药或药物剂量明显减少后出现戒断症状。 Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (eg, naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist
analgesics (pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of
continued opioid usage.
Trezix™ should not be abruptly discontinued [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ]. If Trezix™ is abruptly discontinued in a physicallydependent patient, a withdrawal syndrome may occur.以下某些或全部特征可以表征该综合征：躁动，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括：烦躁，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压升高，呼吸频率或心率增加。
Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [see PRECAUTIONS; Pregnancy ].

过量

Following an acute overdosage with Trezix™ (acetaminophen, caffeine, and dihydrocodeine bitartrate) capsules, toxicity may result from the dihydrocodeine or the acetaminophen. Toxicity due to the caffeine is less likely, due to the relatively small amounts in this formulation.

临床表现
Acute overdose with Trezix™ can be manifested by respiratory depression,
somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin,constricted pupils, and, in some cases, pulmonary edema, bradycardia, hypotension, partial or complete airway obstruction, atypical snoring, and death. Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations.

Signs and Symptoms
Toxicity from dihydrocodeine poisoning includes the opioid triad of: