Triferic Avnu

1.适应症和用途

Triferic Avnu是一种铁替代产品，适用于在患有血液透析依赖性慢性肾脏病（HDD-CKD）的成年患者中替代铁以维持血红蛋白。

使用限制

• Triferic Avnu不适用于接受腹膜透析的患者。
• Triferic Avnu尚未在接受家庭血液透析的患者中进行研究。

2.剂量和给药

推荐剂量

Triferic Avnu的推荐剂量为6.75 mg铁（III），在3至4个小时内通过透析前输注管线，透析后输注管线或通过单独连接至静脉血液管线的方式连续3到4小时缓慢静脉内输注血液透析。

只要患者正在接受针对CKD的维持性血液透析治疗，就应在每次透析过程中使用Triferic Avnu。

Triferic Avnu溶液的剂量以铁（III）的毫克数表示。静脉注射的每毫升Triferic Avnu注射液含1.5 mg铁作为铁（III）。

Triferic Avnu的每个安瓿瓶仅供一次性使用。

使用无菌技术准备Triferic Avnu，如下所示：

• 使用前，目视检查Triferic Avnu溶液是否有沉淀迹象。溶液应为透明且颜色为浅黄绿色。
• 握住安瓿瓶的顶部，向下摇动一次，以除去留在瓶盖中的溶液。
• 要打开，请以相反的方向扭转安瓿瓶主体和安瓿瓶的头部，直到颈部从顶部折断。
• 将10 mL或20 mL鲁尔锁注射器连接至安瓿瓶并取出内容物（在4.5 mL中为6.75 mg）。
• 将注射器连接到连接的透析前输液管线，透析后输液管线，或连接到静脉血管线的单独连接上。
• 将注射器安装在输液泵上，并在3到4个小时内缓慢连续输注Triferic Avnu（4.5 mL）。
• 丢弃未使用的部分。

3.剂量形式和强度

注射：单剂量鲁尔锁安瓿瓶中每4.5毫升溶液中6.75毫克铁（III）（每毫升1.5毫克铁（III））。

禁忌症

没有

5.警告和注意事项

过敏反应：在血液透析期间和之后直至临床稳定之前，观察过敏反应的体征和症状。

过敏反应

接受肠胃外铁剂治疗的患者中出现了严重的超敏反应，包括过敏性反应，其中一些威胁生命并且致命。患者可能出现休克，临床上明显的低血压，意识丧失和/或虚脱。在血液透析期间和之后监测患者过敏反应的体征和症状，直至临床稳定。应立即提供人员和疗法来治疗严重的超敏反应。 [见不良反应（6.1） ]

在两项随机临床试验中，有292例接受柠檬酸焦磷酸铁的患者中有1例（0.3％）出现超敏反应。

铁实验室测试

确定透析前血液样本中的铁状态。透析后血清铁参数可能会高估血清铁和转铁蛋白饱和度。

6.不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下临床上明显的不良反应：

• 过敏反应。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]

临床试验经验

由于临床试验是在各种各样的条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

焦磷酸铁柠檬酸铁注射液的静脉内使用安全性已基于充分和良好控制的柠檬酸焦磷酸铁溶液用于血液透析的研究[见临床研究（14） ]。在这些充分而受控的研究中，下面显示了焦磷酸柠檬酸铁溶液对血液透析的不良反应。

在两项随机，安慰剂对照的临床试验（CRUISE 1（NCT01320202）和CRUISE 2（NCT01322347））中，对292名患者进行了柠檬酸焦磷酸铁溶液血液透析的安全性评估，这些试验均使用了焦磷酸铁柠檬酸溶液进行血液透析，使用时间长达1年[参见临床研究（14） ]。随机治疗期间的平均总暴露为5个月。共有296名患者在相似的时间段接受了安慰剂治疗。在两项研究中，男性占64％，白种人占54％。患者的中位年龄为60岁（范围为20至89岁）。

表1列出了在随机临床试验中，使用焦磷酸铁酸铁磷酸盐溶液治疗的血液透析患者中​​有3％或更多发生不良反应。

其他不良反应：

不太常见的不良反应，发生频率<3％：

• 过敏反应。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]

导致治疗中断的不良反应：

在临床试验中，导致治疗终止的不良反应包括头痛，乏力，头晕，便秘，恶心，超敏反应，透析内低血压，瘙痒和发热。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

尚无关于孕妇使用Triferic Avnu的数据可用来告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。在动物生殖研究中，器官形成过程中向怀孕的大鼠和兔子静脉注射柠檬酸焦磷酸铁在母体毒性剂量水平下导致不良的发育结果，该剂量高于从Triferic Avnu转移给患者的铁的最大理论量（参见数据） 。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在雌性大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，每周静脉内输注40毫克/千克的母体毒性焦磷酸铁柠檬酸铁剂量每周3次，对发育中的胚胎无毒。

在胚胎-胎儿发育毒性研究中，在器官形成期间以柠檬酸焦磷酸铁作为妊娠大鼠和兔子的一小时静脉内输注给药。在大鼠中最高剂量为30 mg / kg /天，在兔子中最高剂量为20 mg / kg /天，未观察到母体或发育毒性。母体毒性剂量影响胚胎-胎儿的发育，由于早期吸收，胎盘异常，大鼠体重下降，胎儿体重减少以及90 mg / kg / day的胎儿头部和椎骨畸形以及40 mg / kg椎骨畸形而导致植入后损失/天（兔子）。

在妊娠大鼠中进行了产前和产后发育研究，静脉注射柠檬酸焦磷酸铁的剂量最高为90 mg / kg / day。 90 mg / kg /天的母体毒性剂量可减少后代的存活数量并降低后代的体重。在任何剂量水平下，最高剂量为30 mg / kg / day的后代存活率或对后代的行为，性成熟或生殖参数均无不利影响。

哺乳期

风险摘要
没有关于母乳中柠檬酸焦磷酸铁的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Triferic Avnu的临床需求以及Triferic Avnu或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性

老人用

在对照临床试验中，使用柠檬酸焦磷酸铁治疗了≥65岁的99名患者（29％）。在这些试验中，在老年和年轻患者之间未观察到安全性和疗效的总体差异[见临床研究（14） ]。

11.说明

铁的替代产品三铁Avnu（柠檬酸焦磷酸铁）是一种混合配体铁络合物，其中的铁（III）与焦磷酸盐和柠檬酸盐结合。它的分子式为Fe 4 （C 6 H 4 O 7 ） 3 （H 2 P 2 O 7 ） 2 （P 2 O 7 ），相对分子量约为1313道尔顿。柠檬酸焦磷酸铁具有以下结构：

Triferic Avnu（柠檬酸焦磷酸铁）注射液是一种澄清的浅黄绿色无菌溶液，其中每4.5 mL含6.75 mg元素铁（III）（每mL 1.5 mg铁（III）），并填充在5 mL低密度聚乙烯（ LDPE）鲁尔锁安瓿。每个Triferic Avnu安瓿瓶中都含有铁（0.14-0.17％w / w）和少于0.1％w / w的柠檬酸盐，焦磷酸盐，磷酸盐，钠和硫酸盐。将一个Triferic Avnu安瓿瓶直接注入透析前输注管线，透析后输注管线中，或在3至4小时内与静脉血液管线分开连接。

12.临床药理学

作用机理

Triferic Avnu含有柠檬酸焦磷酸铁形式的铁。铁与运铁蛋白结合，转运至类红细胞前体细胞中，并掺入血红蛋白中。

药效学

焦磷酸铁磷酸铁的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程是未知的。

药物相互作用研究
体外研究表明，柠檬酸焦磷酸铁不会影响普通肝素或低分子量肝素的药效学。

药代动力学

在以1.5毫克/小时（6.5毫克/小时）的速率通过3小时静脉内输注给药6.75毫克柠檬酸焦磷酸铁后，总血浆铁和运铁蛋白结合铁的暴露值列于表2。

临床药理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行研究柠檬酸焦磷酸铁致癌性的研究。

焦磷酸铁酸铁在代谢激活的情况下在CHO细胞的体外染色体畸变分析中具有致死性。焦磷酸铁酸铁在体外细菌反向突变（Ames）测试中没有致突变性，在没有代谢激活的情况下或在体内小鼠微核试验中，在CHO细胞的体外染色体畸变分析中没有致突变性。

在大鼠的雄性和雌性生育力综合研究中，焦磷酸铁柠檬酸铁每周一次连续三小时静脉内给药，剂量最高为40 mg / kg。没有观察到对生育或繁殖的不利影响。

14.临床研究

Triferic Avnu的疗效是基于对焦磷酸铁酸铁在患有血液透析依赖性慢性肾脏疾病（HDD-CKD）的患者进行铁替代治疗方面进行的充分且受控良好的成人研究而建立的。以下显示了在此条件下对柠檬酸焦磷酸铁进行充分且严格控制的研究结果。

在两项随机，单盲，安慰剂对照的临床试验中评估了柠檬酸焦磷酸铁对HDD-CKD患者的疗效。入选血红蛋白9 g / dL至12 g / dL，TSAT> 20％，血清铁蛋白浓度> 200 mcg / L的患者。患者应继续接受随机治疗，直到达到预先指定的血红蛋白或铁蛋白标准为止，这表明需要改变贫血管理或完成48周。将焦磷酸铁柠檬酸盐加到碳酸氢盐浓缩物中，使透析液中铁的最终浓度为110 mcg铁/升，并在血液透析期间每周给药3或4次。大多数患者在基线时均接受稳定剂量的促红细胞生成剂（ESA）。随机分组后，患者的ESA剂量不变。

在巡航1（NCT01320202）中，患者的平均年龄为58岁（范围为23至89）；男性68％，白人55％，非裔美国人32％，其他种族13％。

在CRUISE 2（NCT01322347）中，患者的平均年龄为58岁（范围为20到89）。男性59％，白人54％，非裔美国人40％，其他种族6％。

通过从基线到治疗结束期间的平均血红蛋白变化（随机治疗期间最后六分之一（1/6）的平均血红蛋白）评估疗效。约18％的患者完成了计划的48周治疗时间。

表3显示了ITT人群从基线到治疗结束期间每个治疗组中血红蛋白（Hgb）和铁参数的平均变化。

16.如何提供/存储和处理

供应方式

Triferic Avnuinjection是一种澄清至浅黄绿色的溶液，可用于以下尺寸的单剂量鲁尔锁安瓿中：

存储

将防光安瓿瓶存放在室温受控（20°至25°C [68°至77°F]）的铝袋中；允许在15°-30°C（59°至86°F）的范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。不要冻结。

17.患者咨询信息

在管理Triferic Avnu之前：

• 向患者询问是否对肠胃外铁剂产品有任何反应史。
• 告知患者与Triferic Avnu相关的超敏反应的风险。
• 劝告患者报告在透析期间和之后可能出现的任何超敏反应的体征和症状，例如皮疹，瘙痒，头晕，头昏眼花，肿胀和呼吸困难[见警告和注意事项（5） ]。

制造用于

罗克韦尔医疗有限公司

S Wixom Rd 30142

威克瑟姆，MI 48393

主要显示面板-Triferic Avnu 40安瓿纸箱

NDC 57278-318-02

4个-10安瓿袋中的40个安瓿

仅接收

Triferic加入AVnu®

柠檬酸焦磷酸铁注射液

6.75毫克铁/4.5毫升（1.5毫克铁/毫升）

避光

仅用于血液透析期间的静脉输液
将注射器连接到连接的透析前输液管线，透析后输液管线，或连接到静脉血液管线的单独连接处。
避光。将安瓿瓶放在小袋中直至使用。

注意：本文档包含有关焦磷酸铁的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Triferic AVNU品牌。

对于消费者

适用于焦磷酸铁：路线不适用粉末溶液，路线不适用溶液

需要立即就医的副作用

焦磷酸铁（Triferic AVNU中包含的活性成分）及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用焦磷酸铁时，如果有下列任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

比较普遍;普遍上

• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 模糊的视野
• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 体重快速增加
• 出汗
• 手或脚刺痛
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少

不常见

• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 发热
• 尿频
• 下背部或侧面疼痛

发病率未知

• 咳嗽
• 呼吸或吞咽困难
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 恶心
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮肤变红，尤其是耳朵周围
• 眼睛，脸部或鼻子内部肿胀
• 胸闷

不需要立即就医的副作用

焦磷酸铁可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 头痛
• 肌肉痉挛
• 手臂或腿部疼痛

不常见

• 背疼
• 力量不足或丧失

不需要立即就医的副作用

焦磷酸铁可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

对于医疗保健专业人员

适用于焦磷酸铁：注射用肠胃外粉，肠胃外溶液

心血管的

很常见（10％或更高）：程序性低血压（21.6％）

常见（1％至10％）：动静脉瘘血栓形成，动静脉瘘视线出血

未报告频率：透析内低血压^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛

未报告频率：头晕^[参考]

其他

常见（1％至10％）：周围水肿，发热，乏力，乏力^[参考]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：过敏^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸困难^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：尿路感染^[参考]

胃肠道

未报告频率：便秘，恶心^[参考]

皮肤科

未报告频率：瘙痒^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉痉挛，四肢疼痛，背痛^[Ref]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。