泰迪米

Tydemy的适应症和用法

口服避孕药

Tydemy TM适用于女性预防怀孕。

叶酸补充

Tydemy适用于选择使用口服避孕药作为避孕方法，提高叶酸水平的女性，目的是降低服用该产品时或停产该产品后怀孕中神经管缺陷的风险。

Tydemy剂量和给药

如何进行Tydemy

每天同一时间口服一次药片。如果错过或误服药丸，失败率可能会增加。

为了获得最大的避孕效果，必须按照钱包上指示的顺序按照Tydymy的指示服用。遗失的单药应尽快记住。

如何开始Tydemy

指导患者在月经期的第一天（第1天开始）或月经期开始后的第一个星期日（周日开始）开始服用Tydemy。

第一天开始

在使用Tydemy的第一个周期中，指示患者从月经周期的第1天开始每天服用一个橙色的Tydemy。 （月经的第一天是第1天。）她应该连续21天每天服用一次橙色的丁地美，连续22天，然后在第22到28天每天服用一种淡橙色的片剂，其中仅含有左旋叶酸。每天的同一时间包装，最好根据需要在晚饭后或睡前用一些液体包装。暴饮暴食可不考虑进餐。如果在月经周期的第一天之后第一次服用Tydemy，则直到连续7天服用产品后，Tydemy才被视为有效的避孕药具。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

周日开始

在第一个Tydymy使用周期中，指示患者从月经期开始后的第一个星期日开始每天服用一个橙色的Tydemy。她应连续21天每天服用一次橙色的Tydemy，然后在第22到28天每天服用一份淡橙色的片剂，该片剂仅含有左旋叶甲酸盐。应该在每天的同一时间（最好在包装后）按照包装上指示的顺序服用Tydemy。晚餐或就寝时根据需要添加一些液体。暴饮暴食可不考虑进餐。直到产品施用的前连续7天才将Tydemy视为有效的避孕药具。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

患者应在开始第一个疗程的同一周的同一天，按照相同的时间表开始进行Tydymy的下一个及所有随后的28天疗程。摄入最后一种淡橙色叶酸片后，第二天就应开始服用橙色片，而不论月经是否已经发生或仍在进行中。任何时候在服用最后一种淡橙色药片后的第二天开始随后的Tydemy周期时，患者都应使用另一种避孕方法，直到她连续7天每天服用一次橙色Tydemy。

从其他避孕药切换时

从另一种避孕药换药时，应在开始新包装以前口服避孕药的同一天开始Tydymy。

从避孕药以外的方法切换时

从透皮贴片或阴道环转换时，应在下一次应用到期时启动Tydemy。从注射切换时，应在下一次剂量到期时开始Tydymy。从宫内避孕药或植入物转换时，应在摘除当天开始Tydemy。

退缩性出血通常在最后一片橙色药片后3天内发生。如果在服用Tydemy时出现斑点出血或突破性出血，请指导患者按照上述方案继续服用Tydemy。建议她这种类型的出血通常是暂时性的，没有意义；但是，请告知她，如果持续或长时间出血，应咨询医疗保健提供者。

如果按照指示服用Tydemy，虽然怀孕的发生率很低，但是如果没有发生抽血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。如果确认怀孕，请中止Tydemy。

错过每一种活性橙片都会增加怀孕的风险。有关遗漏药的其他患者说明，请参阅FDA批准的患者标签中的“如果遗失药该怎么办”部分。如果在漏服药片后发生突破性出血，通常是暂时性的，没有任何后果。如果患者错过一种或多种浅橙色药片，只要她在适当的一天开始服用新周期的橙色药片，仍应保护她免受怀孕。

对于不进行母乳喂养或中期流产后的产后妇女，由于血栓栓塞的风险增加，因此不早于产后4周开始Tydemy。如果患者在产后开始Tydymy，并且还没有怀孕，请评估是否可能怀孕，并指示她使用其他避孕方法，直到连续7天服用Tydemy。

胃肠道疾病的建议

如果严重呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果在服用片剂后3到4个小时内出现呕吐，则可以认为是片剂遗漏。

叶酸补充

美国预防服务工作队建议，育龄妇女每天补充叶酸的摄入量至少为0.4毫克（400 mcg）。 1考虑在处方Tydemy之前女性可能正在服用的其他叶酸补充剂。如果妇女因怀孕而中止Tydemy，请确保维持叶酸补充。

剂型和优势

Tydemy（屈螺酮，乙炔雌二醇和左旋叶酸钙片和左旋叶酸钙片）可在装有28片装在小袋中的钱包中找到。这三个小袋包装在纸箱中。

每个钱包包含28个橙色和浅橙色的圆形双凸薄膜衣片，其顺序如下：

• 21片橙色药片，每片含有3 mg屈螺酮（DRSP），0.03 mg乙炔雌二醇（EE）和0.451 mg左旋叶酸钙，一侧分别带有“ LU”和另一侧带有“ J63”。
• 7片浅橙色药片，每片含有0.451 mg左旋叶酸钙，一侧凹陷有“ LU”，另一侧凹陷有“ J62”。

禁忌症

请勿将Tydemy处方给已知具有以下特征的女性：

• 肾功能不全
• 肾上腺功能不全
• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：
  • 如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ）]
  • 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  • 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  • 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  • 患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  • 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  • 患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  • 患有患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
  • 如果年龄超过35岁，则患有局灶性神经系统症状的头痛或有或没有先兆的偏头痛[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]
• 现在或以前的乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 肝肿瘤（良性或恶性）或肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）和在特定人群中的使用（ 8.7 ）]
• 怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用COC [请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）和在特定人群中使用（ 8.1 ）]
• 由于ALT升高的可能性，使用含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合或不使用达沙布韦均可[见警告和注意事项（ 5.5 ）和药物相互作用（ 7.3 ）] 。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉或静脉血栓形成（VTE）事件，请停止Tydemy。

基于含DRSP-的COC目前可用的信息与0.03毫克乙炔雌二醇（即，Yasmin的®），DRSP含的COC可与静脉血栓栓塞（VTE）的风险较高比含有孕激素左炔诺孕酮的COC或一些其它孕激素相关的。流行病学研究比较了VTE的风险，报告的风险范围从无增加到增加了三倍。在新的COC用户或刚从不含DRSP避孕药的女性开始使用Tydemy之前，应考虑她患有VTE的风险，考虑含有DRSP的COC的风险和益处。已知的VTE危险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用COC的因素[见禁忌症（ 4 ）] 。

许多研究比较VTE的用于Yasmin的®（其含有0.03毫克EE的和3mg DRSP的），以用于其他的COC，包括含左炔诺孕酮的COC的用户的风险的用户的风险。表1汇总了监管机构要求或赞助的内容。

除了这些“调节性研究”以外，还进行了各种设计的其他研究。总体而言，有两项前瞻性队列研究（见表1）：美国批准后安全性研究Ingenix [Seeger 2007]，欧洲批准后安全性研究EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007]。 EURAS研究的扩展，即长期主动监视研究（LASS），并未招募其他受试者，但仍继续评估VTE风险。共有三项回顾性队列研究：一项是由FDA资助的美国研究（见表1），另一项是丹麦的研究[Lidegaard 2009，Lidegaard 2011]。有两个病例对照研究：荷兰的MEGA研究分析[van Hylckama Vlieg 2009]和德国的病例对照研究[Dinger 2010]。有两项嵌套的病例对照研究评估了非致命性特发性VTE的风险：PharMetrics研究[Jick 2011]和GPRD研究[Parkin 2011]。所有这些研究的结果如图1所示。

图1：VTE风险与优思明®相对于LNG含复方口服避孕药（调整风险＃）

风险比以对数标度显示；风险比<1表示DRSP的VTE风险较低，> 1表示DRSP的VTE风险增加。

*比较器“其他COC”，包括含LNG的COC

† LASS是EURAS研究的延伸

＃一些调整因素用上标字母指示：a）当前的大量吸烟，b）高血压，c）肥胖，d）家族史，e）年龄，f）BMI，g）使用时间，h）VTE病史，i）纳入期，j）历年，k）受教育程度，l）使用时间，m）平价，n）慢性病，o）伴随用药，p）吸烟，q）接触时间，r）

（参考文献：Ingenix [Seeger 2007] 2 ，EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007] 3 ，LASS（长期主动监视研究）[Dinger，未公开文件归档]，FDA资助的研究[Sidney 2011] 4 ，丹麦语[Lidegaard 2009] 5 ，丹麦语再分析[Lidegaard 2011] 6 ，MEGA研究[van Hylckama Vlieg 2009] 7 ，德国案例对照研究[Dinger 2010] 8 ，PharMetrics [Jick 2011] 9 ，GPRD研究[Parkin 2011] 10 ）

尽管与未使用激素避孕药的使用者相比，绝对VTE比率增加了，但怀孕期间的比率甚至更高，尤其是在产后期间（见图2）。据估计，使用COC的妇女发生VTE的风险为每10,000妇女年3至9。在使用的第一年内，VTE的风险最高。来自各种COC的大规模前瞻性队列安全性研究的数据表明，与非COC用户相比，这种增加的风险在使用COC的前6个月中最大。该安全性研究的数据表明，最初开始COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同的COC后，存在最大的VTE风险。

停止使用COC后，由于口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

图2显示了未怀孕且未使用口服避孕药的妇女，使用口服避孕药的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用口服避孕药的妇女一年，则其中1至5名妇女会发展VTE。

图2：开发VTE的可能性

如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增加的手术之前和之后至少2周停止Tydemy。

对于非母乳喂养的妇女，分娩后不迟于4周开始Tytymy。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。

研究表明，COC会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁），也吸烟的高血压女性中风险最大。 COC还会增加具有其他潜在危险因素的女性中风的风险。

患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止Tydemy。立即评估视网膜静脉血栓形成[见不良反应（ 6 ）]。

高钾血症

Tydemy含有3 mg的孕激素DRSP，具有抗盐皮质激素的活性，包括高风险患者的高钾血症潜力，相当于25 mg的螺内酯。患有高钾血症（即肾功能不全，肝功能不全和肾上腺功能不全）的患者应禁用Tydemy。每天接受长期，长期治疗可能会导致血清钾浓度升高的慢性病或疾病治疗的妇女，应在第一个治疗周期中检查其血清钾浓度。可能会增加血清钾浓度的药物包括ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，保钾利尿剂，补钾，肝素，醛固酮拮抗剂和NSAID。考虑长期和同时服用强效CYP3A4抑制剂的高危患者的血钾浓度监测。 CYP3A4的强抑制剂包括吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑），HIV / HCV蛋白酶抑制剂（例如茚地那韦，博赛泼韦）和克拉霉素[请参见临床药理学（ 12.3 ）]。

乳腺癌和生殖器官癌

当前患有乳腺癌或患有乳腺癌的女性不应使用Tydemy，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

一些研究表明，COC与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

肝病

如果出现黄疸，请中止Tydemy。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。

肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）COC使用者患肝癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能发生口服避孕药相关的胆汁淤积症。有COC相关胆汁淤积病史的女性可能在随后使用COC时复发。

5.5伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）中更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合达沙布韦的治疗之前，应先终止Tydemy [参见禁忌症（ 4 ）] 。丙型肝炎联合药物治疗完成治疗后约2周，可以重新开始Tydemy。

高血压

对于高血压控制良好的女性，监测血压，如果血压显着升高，请停止Tydemy。高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女不应使用COC。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

胆囊疾病

研究表明，COC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测正在服用Tydemy的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可能以剂量相关的方式降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用Tydemy的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因并在有指征时停止Tydemy。

使用COC期间偏头痛的频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆）可能是立即停用COC的原因。

出血不规则

使用COC的患者有时会发生计划外（突破性或周期内）出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理学和妊娠，出血的不规则现象可能会随着时间的流逝或随着其他COC的改变而解决。

数据从十优思明®避孕效果的临床试验（N = 2467）表明，谁拿优思明®和经验丰富的不定期出血妇女的百分比从12％下降随着时间的推移，在周期2至6％（循环13）。共有25名受试者出在Yasmin的®和中断因出血投诉Tydemy试验（<1％）3009。这些被描述为出血，阴道出血，月经过多，异常戒断出血和月经过多。

大多数受试者（86％至88％）的计划出血事件的平均持续时间为4至7天。使用Tydemy的女性即使没有怀孕，也可能没有抽血的现象。基于从Yasmin的®避孕功效试验受试者日记，周期2到13期间，每个循环的妇女的1至11％经历没有撤退性出血。有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在已存在这种情况的情况下。

如果没有出现抽血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究还没有表明在怀孕初期无意中服用COC时有致畸作用，特别是在涉及心脏异常和四肢复位缺陷方面。如果确认怀孕，请中止Tydemy，并开始产前补充含叶酸的维生素。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验[见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

萧条

有抑郁病史的妇女应该仔细观察，如果抑郁症严重复发，则应终止Tydemy 。

干扰实验室测试

使用COC可能会改变某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺激素替代疗法的妇女可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

DRSP会因其轻度的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。

叶酸可能掩盖了维生素B12的缺乏。

监控方式

服用COC的妇女应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

其他条件

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在服用COC时应避免暴露于阳光或紫外线。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

COC用户通常报告的不良反应是：

• 子宫不规则出血
• 恶心
• 乳房压痛
• 头痛

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实际观察到的发生率。

避孕和叶酸补充临床试验

提供的数据反映在充分和良好对照的研究中使用Yasmin的®（3毫克DRSP / 0.03毫克EE）的避孕（N = 2837）的经验和补充叶酸（N = 172）。对于避孕，对于优思明®的口服避孕药显示美国关键的临床研究（N = 326）是健康女性的多中心，开放标签试验18岁至35谁是与优思明®治疗长达13个周期。第二避孕关键研究（N = 442）是一项多中心，随机，开放标记比较欧洲Yasmin的®的研究与0.150毫克去氧孕烯/ 0.03毫克EE在谁进行治疗达26个循环年龄17〜40名健康妇女进行。使用Tydemy补充叶酸主要疗效研究是一项随机，单中心欧洲试验在172健康，女，年龄受试者18至40岁比较Yasmin的®+ 0.451毫克左亚叶酸钙与Yasmin的®的药效学作用共同给药叶酸在治疗24周后20周开放标签优思明®的。

在两个适应症中看到的不良反应重叠，并使用汇总数据集中的频率进行报告。最常见的不良反应（≥2％的使用者）是：月经前综合征（12.4％），头痛/偏头痛（10.3％），乳房疼痛/压痛/不适（8.1％），恶心/呕吐（4.4％），情绪变化（抑郁，情绪低落，烦躁不安，情绪波动，情绪改变并影响不稳定性（2.3％）和腹痛/不适/压痛（2.2％）。

不良反应（≥1％）导致研究中断

避孕临床试验

在2837名妇女中，有6.7％因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是头痛/偏头痛（1.5％）。

叶酸临床试验

没有受试者由于不良反应而停药。

严重不良反应：

避孕的临床试验：抑郁症，肺栓塞，中毒的皮肤喷发和子宫平滑肌瘤。

叶酸补充剂临床试验：临床试验中无报道

上市后经验

批准后使用优思明®的过程中出现如下不良反应已经确定。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

包括死亡在内的不良反应分为系统器官分类，并按频率排序。

血管疾病：静脉和动脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞，深静脉血栓形成，心内血栓形成，颅内静脉窦血栓形成，矢状窦血栓形成，视网膜静脉阻塞，心肌梗塞和中风），高血压

肝胆疾病：胆囊疾病

免疫系统疾病：超敏反应

代谢和营养失调：高钾血症

皮肤和皮下组织疾病：黄褐斑

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质：诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低COC的功效或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

增加COC血浆浓度的物质：阿托伐他汀与某些含EE的COC并用会增加EE的AUC值约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。

并用中度或强效CYP3A4抑制剂，例如吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑），维拉帕米，大环内酯类药物（例如克拉霉素，红霉素），地尔硫卓和葡萄柚汁，可增加雌激素或血浆中血浆的浓度孕激素或两者兼有。在对绝经前妇女进行的临床药物相互作用研究中，每天一次联合给药包含3mg / EE 0.02 mg DRSP的片剂和CYP3A4强抑制剂，酮康唑200 mg每天两次，共10天导致DRSP全身暴露的中度增加。 EE的暴露量略有增加[参见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂：在某些与HIV并用的情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少） / HCV蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但是临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有EE的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。

COC增加CYP450酶的血浆浓度：在临床研究中，给予含有EE的激素避孕药不会导致CYP3A4底物的血浆浓度（例如，咪达唑仑）增加或仅导致微弱增加，而CYP2C19底物的血浆浓度例如，奥美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（例如，茶碱和替扎尼定）可能有弱或中度增加。

临床研究未显示在临床相关浓度下DRSP对人CYP酶具有抑制作用[见临床药理学（ 12.3 ）]。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

可能会增加血清钾浓度：与其他药物一起服用Tydemy的妇女有可能增加血清钾浓度[见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将Tydemy与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不联合使用dasabuvir并用，以免引起ALT升高[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

叶酸对其他药物的影响

叶酸可能会改变某些抗叶酸药物（例如抗癫痫药（如苯妥英钠），甲氨蝶呤或乙胺嘧啶）的药代动力学或药效学，并可能导致抗叶酸药物的药理作用降低。

其他药物对叶酸的影响

Several drugs have been reported to reduce folate concentrations by inhibition of the dihydrofolate reductase enzyme (eg, methotrexate and sulfasalazine) or by reducing folate absorption (eg, cholestyramine), or via unknown mechanisms (eg, antiepileptics such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone and valproic acid).

干扰实验室测试

The use of contraceptive steroids may influence the results of certain laboratory tests, such as coagulation factors, lipids, glucose tolerance, and binding proteins. DRSP causes an increase in plasma renin activity and plasma aldosterone induced by its mild anti-mineralocorticoid activity. Folates may mask vitamin B12 deficiency [see Warnings and Precautions ( 5.13 ) and Drug Interactions ( 7.2 )] .

在特定人群中的使用

怀孕

There is little or no increased risk of birth defects in women who inadvertently use COCs during early pregnancy. Epidemiologic studies and meta-analyses have not found an increased risk of genital or non-genital birth defects (including cardiac anomalies and limb-reduction defects) following exposure to low dose COCs prior to conception or during early pregnancy.

The administration of COCs to induce withdrawal bleeding should not be used as a test for pregnancy. COCs should not be used during pregnancy to treat threatened or habitual abortion.

Women who do not breastfeed may start COCs no earlier than four weeks postpartum.

护理母亲

When possible, advise the nursing mother to use other forms of contraception until she has weaned her child. Estrogen-containing COCs can reduce milk production in breastfeeding mothers. This is less likely to occur once breastfeeding is well-established; however, it can occur at any time in some women. Small amounts of oral contraceptive steroids and/or metabolites are present in breast milk.

After oral administration of 3 mg DRSP/0.03 mg EE tablets (Yasmin ® ), about 0.02% of the DRSP dose was excreted into the breast milk of postpartum women within 24 hours. This results in a maximal daily dose of about 0.003 mg DRSP in an infant.

Studies to date indicate there is no adverse effect of folate on nursing infants.

儿科用

Safety and efficacy of Tydemy has been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same for postpubertal adolescents under the age of 18 and for users 18 years and older.未指示初潮前使用本产品。

老人用

Tydemy has not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population.

Patients with Renal Impairment

Tydemy is contraindicated in patients with renal impairment [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

In subjects with creatinine clearance (CLcr) of 50 to 79 mL/min, serum DRSP concentrations were comparable to those in a control group with CLcr ≥ 80 mL/min. In subjects with CLcr of 30 to 49 mL/min, serum DRSP concentrations were on average 37% higher than those in the control group. In addition, there is a potential to develop hyperkalemia in subjects with renal impairment whose serum potassium is in the upper reference range, and who are concomitantly using potassium-sparing drugs [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

Patients with Hepatic Impairment

Tydemy is contraindicated in patients with hepatic disease [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.4 )] . The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Tydemy has not been studied in women with severe hepatic impairment.

种族

No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

过量

There have been no reports of serious ill effects from overdose, including ingestion by children. Overdosage may cause withdrawal bleeding in females and nausea.

DRSP is a spironolactone analogue which has anti-mineralocorticoid properties. Serum concentration of potassium and sodium, and evidence of metabolic acidosis, should be monitored in cases of overdose.

Levomefolate calcium doses of 17 mg/day (37-fold higher than the levomefolate calcium dose of Tydemy) were well tolerated after long-term treatment up to 12 weeks.

Tydemy Description

Tydemy (drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets) provides an oral contraceptive regimen consisting of 28 film-coated tablets that contain the active ingredients specified for each tablet below:

• 21 orange tablets each containing 3 mg DRSP, 0.03 mg EE, and 0.451 mg levomefolate calcium
• 7 light orange tablets each containing 0.451 mg levomefolate calcium

The inactive ingredients in the orange tablets are ascorbic acid, corn starch, croscarmellose sodium, ferric oxide red, ferric oxide yellow, hypromellose, lactose monohydrate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, polyethylene glycol, pregelatinized starch, talc and titanium dioxide. The light orange tablets contain 0.451 mg of levomefolate calcium. The inactive ingredients in the light orange tablets are ascorbic acid, corn starch, croscarmellose sodium, ferric oxide yellow, ferric oxide red, hypromellose, lactose monohydrate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, polyethylene glycol, pregelatinised starch, talc and titanium dioxide.

Drospirenone (2', S ,6 R ,7 R ,8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,15 S ,16 S )-1,3',4',6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,21-Hexadecadydro-10,13-dimethylspirol[17 H -dicyclopropa [6,7:15,16] cyclopenta [a] phenanthrene-17, 2', (5' H )-furan] -3, 5' (2 H ) dione is a synthetic progestational compound and has a molecular weight of 366.49 and a molecular formula of C 24 H 30 O 3 .

Ethinyl estradiol 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol is a synthetic estrogenic compound and has a molecular weight of 296.40 and a molecular formula of C 20 H 24 O 2 .

Levomefolate Calcium N-{4-[[((6S)-2-amino-3,4,5,6,7,8-hexahydro-5-methyl-4-oxo-6-pteridinyl) methyl] amino] benzoyl}-L-glutamic acid, calcium salt is a synthetic calcium salt of levomefolate (L-5-methyl-THF), which is a metabolite of vitamin B 9 and has a molecular weight of 497.5 and a molecular formula of C 20 H 23 CaN 7 O 6 .

The structural formulas are as follows:

Tydemy - Clinical Pharmacology

作用机理

COCs lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation. Other possible mechanisms may include cervical mucus changes that inhibit sperm penetration and endometrial changes that reduce the likelihood of implantation.

药效学

Drospirenone is a spironolactone analogue with anti-mineralocorticoid activity. The estrogen in Tydemy is ethinyl estradiol (EE).

避孕

No specific pharmacodynamic studies were conducted with Tydemy.

Folate Supplementation

Two studies evaluated the impact of Tydemy on plasma folate and red blood cell (RBC) folate levels. A randomized, double-blind, active-controlled, parallel group study compared plasma folate and RBC folate levels during a 24-week treatment with 3 mg DRSP/0.02 mg EE (YAZ ® ) + 0.451 mg levomefolate calcium as compared to YAZ ® alone in a US population. The pharmacodynamic effect on plasma folate, RBC folate, and the profile of circulating folate metabolites was assessed during 24 weeks of treatment with 0.451 mg levomefolate calcium or with 0.4 mg folic acid (equimolar dose to 0.451 mg levomefolate calcium), both in combination with 3 mg DRSP/0.03 mg EE (Yasmin ® ) followed by 20 weeks of open-label treatment with Yasmin ® only (elimination phase) [see Clinical Studies ( 14.2 )].

药代动力学

吸收性

Tydemy and Yasmin ® are bioequivalent with respect to DRSP and EE.

The absolute bioavailability of DRSP from a single entity tablet is about 76%. The absolute bioavailability of EE is approximately 40% as a result of presystemic conjugation and first-pass metabolism. The absolute bioavailability of Tydemy, which is a combination tablet of DRSP and EE has not been evaluated. Serum concentrations of DRSP and EE reached peak levels within 1 to 2 hours after administration of Tydemy.

The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional following single doses ranging from 1 to 10 mg. Following daily dosing of Yasmin ® , steady state DRSP concentrations were observed after 8 days. There was about 2 to 3 fold accumulation in serum C max and AUC (0 to 24h) values of DRSP following multiple dose administration of Yasmin ® (see Table 2).

For EE, steady-state conditions are reported during the second half of a treatment cycle. Following daily administration of Yasmin ® serum C max and AUC (0 to 24h) values of EE accumulate by a factor of about 1.5 to 2 (see Table 2).

Levomefolate calcium is structurally identical to L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-methyl-THF), a metabolite of vitamin B 9 . Mean baseline concentrations of about 15 nmol/L are reached in populations without folate food fortification under normal nutritional conditions. Orally administered levomefolate calcium is absorbed and is incorporated into the body folate pool. Peak plasma concentrations of about 50 nmol/L above baseline are reached within 0.5 to 1.5 hours after single oral administration of 0.451 mg levomefolate calcium.

Steady state conditions for total folate in plasma after intake of 0.451 mg levomefolate calcium are reached after about 8 to 16 weeks depending on the baseline levels. In red blood cells achievement of steady state is delayed due to the long life-span of red blood cells of about 120 days.