Unituxin

Unituxin的适应症和用法

联合尼妥昔单抗（dinutuximab）与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），白细胞介素2（IL-2）和13-顺式视黄酸（RA）结合使用，可用于治疗小儿高发高危神经母细胞瘤，至少对先前的一线多药，多式联运疗法有部分反应[请参阅临床研究（14） ]。

优他新剂量和给药

• 在开始每个疗程的Unituxin之前，请确认患者具有足够的血液，呼吸，肝和肾功能[请参阅临床研究（14） ]。
• 开始每次Unituxin输注之前，应进行所需的药物前治疗和水合作用[请参见剂量和用法（2.2） ] 。

推荐剂量

• Unituxin的推荐剂量为17.5 mg / m 2 /天，连续10天至20小时连续4天静脉输注，最多5个周期（表1和2） [请参阅剂量和给药方法（2.4）和临床研究（14） ] 。
• 以0.875 mg / m 2 /小时的输注速率开始30分钟。输液速度可以逐渐增加，直到可以忍受的最大速度为1.75 mg / m 2 /小时。遵循不良反应的剂量调整说明[参见剂量和用法（2.3） ] 。

必要的预处理和疼痛管理指南

静脉水化

• 在开始每次Unituxin输注之前的一小时内，以静脉输注方式施用0.9％氯化钠注射液，USP 10 mL / kg。

止痛药

• 刚开始使用Unituxin之前应静脉内施用硫酸吗啡（50 mcg / kg），然后在完成Unituxin期间和完成后的两个小时内以20至50 mcg / kg /小时的滴注速度以硫酸吗啡滴注的方式继续给药。
• 根据疼痛需要，每隔2小时最多再给予25 mcg / kg到50 mcg / kg硫酸吗啡静脉注射剂量，然后在临床稳定的患者中增加硫酸吗啡的输注速度。
• 如果不能耐受硫酸吗啡，请考虑使用芬太尼或氢吗啡酮。
• 如果使用阿片类药物不能充分缓解疼痛，请考虑加巴喷丁或利多卡因与静脉内吗啡联合使用。

抗组胺药和退热药

• 在开始服用Unituxin前20分钟开始的10至15分钟内，静脉内施用抗组胺药，例如苯海拉明（0.5至1 mg / kg；最大剂量50 mg），并在Unituxin输注期间每4至6小时耐受一次。
• 每次Unituxin输注前20分钟和发烧或疼痛所需的每4至6小时给予对乙酰氨基酚（10至15 mg / kg；最大剂量650 mg）。每隔6小时服用布洛芬（5至10 mg / kg），以控制持续发烧或疼痛。

剂量修改

通过中断输注，降低输注速率，减少剂量或永久终止Unituxin来管理不良反应（表3和表4） [请参阅警告和注意事项（5） ，不良反应（6）和临床研究（14） ] 。

准备和管理说明

制备

• 将小瓶存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。存放在外部纸箱中以防光照。不要冻结或摇动小瓶。
• 给药前目视检查颗粒物和变色。如果溶液浑浊，明显变色或含有颗粒物质，请勿使用Unituxin并丢弃一次性瓶子。
• 从一次性小瓶中无菌取出所需量的Unituxin，然后注入100 mL的0.9％氯化钠注射液USP袋中。轻轻颠倒混合。不要摇晃。丢弃小瓶中未使用的内容物。
• 将稀释的Unituxin溶液储存在冷藏（2°C至8°C）下。在准备工作的4小时内开始输液。
• 制备24小时后，丢弃稀释的Unituxin溶液。

行政

• 仅将Unituxin用作稀释的静脉内输注液[请参见剂量和用法（2.1） ] 。请勿以静脉推注或推注方式施用Unituxin。

剂型和优势

注射：一次性小瓶中的17.5 mg / 5 mL（3.5 mg / mL）溶液。

禁忌症

有对迪诺昔单抗过敏史的患者禁用Unituxin。

警告和注意事项

严重的输液反应

严重的输液反应需要紧急干预，包括血压支持，支气管扩张药治疗，皮质类固醇，输注速率降低，输注中断或永久停止使用Unituxin，包括面部和上呼吸道浮肿，呼吸困难，支气管痉挛，喘鸣，荨麻疹和低血压。输注反应通常在Unituxin输注完成期间或24小时内发生。由于体征和症状重叠，在某些情况下无法区分输注反应和超敏反应。

在研究1中，在Unituxin / 13-顺式视黄酸（RA）组中，有35例（26％）患者发生了严重（3级或4级）输注反应，而仅接受RA的患者（1％）发生了严重的输注反应。 Unituxin / RA组中有17名（13％）患者出现严重荨麻疹，但RA组中未发生。 Unituxin / RA组中有2名（1％）患者发生了严重的不良反应，与过敏反应相一致，导致Unituxin永久停用。此外，在研究2中，在接受Unituxin治疗后的24小时内，有1名（0.1％）患者发生了多次心脏骤停并死亡。

在每次服用Unituxin之前，需要进行静脉水合作用和抗组胺药，止痛药和退热药的预用药[参见剂量和用法（2.2） ] 。在可以使用心肺复苏药物和设备的环境中，在每次Unituxin输注期间以及完成后至少4小时内，密切监测患者的输液反应体征和症状。

对于轻度至中度的输注反应（例如短暂的皮疹，发烧，严酷和局部荨麻疹），它们会立即对抗组胺药或退热药作出反应，请降低Unituxin的输注速度并密切监测。立即中断或永久停用Unituxin，并对严重或长期的输注反应进行支持治疗。永久停用Unituxin，并为威胁生命的输液反应建立支持性治疗[请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。

神经毒性

疼痛

在研究1中，尽管接受了包括硫酸吗啡输注在内的止痛剂预处理，但在Unituxin / RA组中有114名（85％）患者仍感到疼痛。 Unituxin / RA组中68名患者（51％）发生严重（3级）疼痛，而RA组中5名患者（5％）发生。疼痛通常在Unituxin输注期间发生，最常见的报道是腹痛，全身性疼痛，四肢疼痛，背痛，神经痛，肌肉骨骼胸痛和关节痛。

在每次服用Unituxin之前，先用止痛药（包括静脉内阿片类药物）进行预药，并继续使用止痛药，直到Unituxin完成后两小时[见剂量和用法（2.2） ] 。

对于剧烈疼痛，请将Unituxin输注速率降低至0.875 mg / m 2 /小时。如果尽管输注速度降低并且采取了最大的支持措施，但仍不能充分控制疼痛，则停用Unituxin [见剂量和用法（2.3） ] 。

周围神经病变

在研究1中，在Unituxin / RA组中，有2例（1％）患者发生了严重的（3级）周围感觉神经病变，而在2例（1％）患者中发生了2例（1％）的严重周围运动神经病变。没有单独接受RA治疗的患者出现严重的周围神经病变。研究1中发生的周围神经病变的持续时间和可逆性尚未记录。在研究3中，没有患者经历周围运动神经病。在9名（9％）经历过任何严重程度的周围感觉神经病的患者中，周围感觉神经病的中位（最小，最大）持续时间为9（3，163）天。

在一项针对12名成年转移性黑色素瘤成年患者的相关抗GD2抗体研究中，有2名（13％）患者出现了严重的运动神经病。一名患者出现下肢无力和无法走动，持续了大约6周。另一名患者出现了严重的下肢无力，导致无法移动而无法走动，持续了大约16周，而神经源性膀胱则持续了大约3周。在这种情况下，运动神经病没有完全解决的证据。

对于患有2级或更高严重程度的周围运动神经病，干扰日常活动超过2周的3级感觉神经病或4级感觉神经病的患者，永久停用Unituxin [见剂量和给药方法（2.3） ] 。

眼睛的神经系统疾病

在研究1、2或3中，接受Unituxin治疗的两个或更多患者的眼睛神经系统疾病包括视力模糊，畏光，瞳孔散大，瞳孔固定或不等，视神经疾病，眼睑下垂和乳头水肿。

在研究1中，相比于RA组中没有患者，Unituxin / RA组中3例患者（2％）视力模糊。在Unituxin / RA组中，每名患者中有1名患者发生复视，散瞳和瞳孔大小不均，而RA组中没有患者。没有记录研究1中发生的眼部疾病的持续时间。在研究3中，有16名（15％）的患者发生了眼部疾病，而3名（3％）的患者没有记录到眼部疾病的解决方法。在已证明可解决的病例中，眼部疾病的中位持续时间为4天（范围：0、221天）。

瞳孔散大，光反射缓慢或其他不会导致视力丧失的视力障碍的患者，中断Unituxin治疗。解决后，如果有必要继续使用Unituxin治疗，请将Unituxin剂量降低50％。减少剂量后出现复发性眼病或症状的患者以及视力丧失的患者，永久停用Unituxin [见剂量和给药方法（2.3） ] 。

长期尿Re留

停用阿片类药物后，尿retention留持续了数周至数月之久。永久停药的阿片类药物患者在停用阿片类药物后仍无法解决[参见剂量和用法（2.3）和上市后经验（6.3） ] 。

横向脊髓炎

用Unituxin治疗的患者发生横贯性脊髓炎。及时评估任何具有横断性脊髓炎体征或症状（例如虚弱，感觉异常，感觉丧失或失禁）的患者。发生横贯性脊髓炎的患者应永久停用Unituxin [请参阅剂量和给药方法（2.3）和上市后经验（6.3） ]。

可逆性后脑白质脑病综合征

用Unituxin治疗的患者中发生了可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）。对有RPLS体征和症状（例如严重头痛，高血压，视力变化，嗜睡或癫痫发作）的患者，进行适当的医学治疗并永久停用Unituxin [请参阅剂量和给药方法（2.3）和上市后经验（6.3） ] 。

毛细血管渗漏综合征

在研究1中，在Unituxin / RA组中有31位（23％）患者发生了严重的（3至5级）毛细血管渗漏综合征，而没有单独接受RA治疗的患者。此外，据报道在Unituxin / RA组中有9（6％）患者出现毛细血管渗漏综合征，这是一种严重的不良反应，没有单独接受RA治疗的患者。立即对有症状或严重毛细血管渗漏综合症的患者中断或停用Unituxin并进行支持治疗[见剂量和给药方法（2.3） ] 。

低血压

在研究1中，Unituxin / RA组的22位患者（16％）发生了严重的（3或4级）低血压，而RA组中没有患者发生。

每次输注Unituxin之前，都要进行所需的静脉水合作用。在Unituxin治疗期间密切监测血压。对于有症状性低血压，收缩压（SBP）小于正常年龄下限的患者，或与基线相比降低了15％以上的患者，应立即中断或停用Unituxin并进行支持治疗[请参阅剂量和给药方法（2.2 ， 2.3） ] 。

感染

在研究1中，Unituxin / RA组中有17（13％）名患者发生了严重的（3级或4级）菌血症，需要静脉内抗生素治疗或其他紧急干预，而仅接受RA的患者中有5名（5％）。在Unituxin / RA组中，败血症发生在24（18％）名患者中，在RA组中，发生于10（9％）名患者中。

密切监测患者的全身感染的体征和症状，并在出现全身感染的患者中暂时停用Unituxin，直至感染消失[见剂量与用法（2.3） ] 。

骨髓抑制

在研究1中，严重的（3或4级）血小板减少症（39％比25％），贫血（34％比16％），中性粒细胞减少症（34％比13％）和发热性中性粒细胞减少症（4％比0）与单独接受RA的患者相比，Unituxin / RA组的患者更常见。在使用Unituxin进行治疗期间，应密切监测外周血计数。

电解质异常

在研究1中，至少有25％接受Unituxin / RA的患者发生电解质异常，包括低钠血症，低钾血症和低钙血症。 Unituxin / RA组分别有37％和23％的患者发生严重的（3或4级）低血钾和低钠血症，而RA组的患者分别为2％和4％。在一项针对12名成年转移性黑色素瘤成年患者的相关抗GD2抗体的研究中，有2名（13％）患者出现了抗利尿激素分泌不当的综合征，从而导致严重的低钠血症。使用Unituxin期间每天监测血清电解质。

非典型溶血性尿毒症综合征

在未接受感染的情况下发生的溶血性尿毒症综合征，导致肾功能不全，电解质异常，贫血和高血压的两名患者参加了研究2中的第一个周期接受地妥昔单抗的治疗。一名患者接受Unituxin攻击后再次发生非典型溶血性尿毒症综合征。永久停用Unituxin，并为溶血性尿毒症综合征的体征制定支持管理。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理，Unituxin对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及最后一剂Unituxin使用后两个月使用有效避孕药[请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）和临床药理学（12.1） ”。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 严重的输注反应[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 神经毒性，包括疼痛，周围神经病变，眼睛的神经系统疾病，长期尿Re留，横贯性脊髓炎和可逆性后脑白质脑病综合征[请参阅盒装警告和警告和注意事项（5.2） ]
• 毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 电解质异常[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 非典型溶血性尿毒症综合征[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。

下列数据反映了1021例参加开放标签，随机（研究1）或单组临床研究（研究2和研究3）的高危神经母细胞瘤患者在推荐剂量和时间表下服用Unituxin的情况。在入组前，患者接受的治疗包括诱导联合化疗，最大可行手术切除，清髓性巩固化疗，自体干细胞移植以及残留软组织疾病的放射治疗。患者接受Unituxin联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），白介素2（IL-2）和13-顺-视黄酸（RA）联合治疗。在研究1的自体干细胞移植后95天内开始治疗，在研究2的自体干细胞移植210天内，研究3的自体干细胞移植110天内开始治疗。

研究1

在一项随机，开放标签，多中心研究（研究1）中，有134例患者接受了dinutuximab联合GM-CSF，IL-2和RA的治疗（Unituxin / RA组），包括109例随机患者和25例经活检证实的患者非随机分配接受地妥昔单抗治疗的残留疾病。共有106名随机分组的患者接受了RA单独治疗（RA组） [参见剂量和给药方法（2）和临床研究（14） ] 。入组患者的中位年龄为3.8岁（范围：0.94至15.3岁），主要为男性（60％）和白人（82％）。在研究1中，全面收集了严重性为3级或更高的不良反应，但偶尔收集了严重性为1或2级的不良反应，而实验室数据并未全面收集。

Unituxin / RA组中约71％的患者和RA组中77％的患者完成了计划的治疗。提前中止研究治疗的最常见原因是Unituxin / RA组的不良反应（19％）和RA组的进行性疾病（17％）。

Unituxin / RA组中最常见的药物不良反应（≥25％）为疼痛，发热，血小板减少，淋巴细胞减少，输液反应，低血压，低钠血症，丙氨酸转氨酶升高，贫血，呕吐，腹泻，低钾血症，毛细血管渗漏综合征，中性粒细胞减少，荨麻疹，低白蛋白血症，天冬氨酸转氨酶升高和低钙血症。在Unituxin / RA组中，最常见的严重不良反应（≥5％）是感染，输液反应，低血钾，低血压，疼痛，发烧和毛细血管渗漏综合征。

表5列出了在Unituxin / RA组中至少10％的患者中报告的不良反应，其组间差异至少为5％（所有等级）或2％（严重等级3或更高）。

表6比较了在包含地特昔单抗联合GM-CSF的周期（周期1、3和5）与包含地特昔单抗联合IL-2的周期（周期2和4）期间发生的选定不良反应的按患者发生率。

研究2和研究3

研究2是一项单臂，多中心扩展访问试验，招募了高危神经母细胞瘤患者（N = 783）。在研究2中报告的dinutuximab不良事件情况与研究1相似。

研究3是地那妥单抗联合GM-CSF，IL-2和RA的多中心单臂安全性研究。在研究3中，系统且全面地收集了所有CTCAE等级的不良事件和实验室数据。在研究3中招募和治疗的104位患者中，有77％的患者完成了研究治疗。通常，在Stu中观察到地那妥昔单抗的不良反应情况