Uvadex（注射剂）

仅接收。

注意：请阅读THERAKOS®仙丽施®光泳系统操作手册之前，处方或分配这种药物。

Uvadex说明

甲氧沙林是一种天然光敏物质，存在于Ammi majus（伞形科）植物的种子中。它属于称为补骨脂素或呋喃香豆素的一组化合物。甲氧沙林的化学名称为9-甲氧基-7H-呋喃[3,2-g] [1]-苯并吡喃-7-；它具有以下结构：

每毫升Uvadex的®（甲氧沙林，8-甲氧基补骨脂）无菌溶液含有甲氧沙林20微克，丙二醇50毫克，氯化钠8毫克，醋酸钠1.75毫克，乙醇40.550毫克，冰醋酸1.260毫克，和注射用水适量至1.0毫升如有必要，可使用冰醋酸和氢氧化钠调节溶液的pH值。 Uvadex®是一种澄清的，无色至淡黄色液体。

Uvadex®在与THERAKOS®仙丽施®光泳系统组合使用以治疗体外富集白细胞的血沉棕黄层。

Uvadex-临床药理学

作用机理

甲氧沙林的确切作用机理尚不清楚。甲氧沙林最著名的生化反应是与DNA的反应。甲氧沙林经光活化后与DNA结合并形成共价键，从而导致单功能（加至DNA单链）和双功能加合物（补骨脂素与DNA的两条链交联）的形成。还描述了与蛋白质的反应。光加合物的形成导致DNA合成，细胞分裂和表皮周转的抑制。

对于皮肤T细胞淋巴瘤的姑息治疗，光透疗法包括去除患者的一部分血液，并通过离心从白细胞层（血沉棕黄层）中分离出红细胞。红细胞返回到患者，然后将Uvadex®无菌溶液被注射到仪器和混有血沉棕黄层。然后，仪器用紫外线（320-400 nm）对这种药物-细胞混合物进行辐照，并将处理过的细胞返回给患者。有关此过程的详细信息，请参见相应的《操作手册》。尽管体外光疗使甲氧沙林加光使恶性细胞的全身负担不足10％，但仍有部分患者获得了完全缓解。动物研究表明，光穿刺术可以激活针对恶性T细胞的免疫介导的反应。

甲氧沙林口服后使用THERAKOS®UVAR和UVAR XTS®光渗透系统以前批准的皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。口服甲氧沙林后，患者血浆峰值浓度的变异性为6至15倍。 Uvadex®被直接注射到在仪器以试图减少这种间差异性，提高细胞对药物的暴露分离血沉棕黄层。

甲氧沙林可逆地与血清白蛋白结合，也优先被表皮细胞吸收。甲氧沙林在人体内迅速代谢，大约95％的药物在24小时内作为代谢产物排泄在尿液中。

全身施用甲氧沙林，然后暴露于UVA会导致细胞损伤。皮肤暴露后这种损伤的最明显表现是延迟性红斑，可能数小时后才开始，在48-72小时达到高峰。炎症持续数天至数周，其修复过程以表皮黑色素增加和角质层增厚为特征。

在Uvadex®甲氧递送的总剂量比用口服给药使用基本上较低（约200倍）。在重新注入光活化的血沉棕黄层后30分钟收集的血液样本中，有80％以上的甲氧沙林水平低于测定的检测极限（<10 ng / ml），平均血浆甲氧沙林浓度约为25 ng / ml。

临床研究

进行了三项单臂研究，以评估光透疗法在治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）皮肤表现方面的有效性。在第一个研究（CTCL 1）中，对39例患者进行了口服甲氧沙林联合UVAR Photopheresis System的治疗。第二项研究（CTCL 2）是对57名CTCL患者的批准后5年随访，旨在评估其长期安全性。该研究还使用了甲氧沙林的口服剂型。在第三项研究（CTCL 3），51例患者具有与UVAR光渗透系统结合甲氧沙林的Uvadex®制剂处理。在研究CTCL 3中，有86％的患者为白种人，中位年龄为62岁，平均既往治疗次数为4.3。

在研究CTCL 1中，除局部类固醇外，还允许使用泼尼松达10毫克/天。在CTCL 2中，没有伴随的用药限制。在CTCL 3中，局部类固醇只允许用于治疗脚底和手掌的裂痕。禁止所有其他局部或全身性类固醇激素。

在所有三项研究中，患者最初每四到五周连续两天接受治疗。如果患者在四个周期后仍无反应，则治疗应每两周加速至连续两天。如果患者在加速计划的四个周期后没有反应，则每周连续两天接受治疗。如果患者在每周进行四个周期的治疗后仍然没有反应，则将时间表延长为每周三个连续三天。在研究CTCL 3中，在治疗的六个月内看到了17种反应中的15种。六个月后，只有两名患者对治疗有反应。临床经验不超出这个处理频率，也没有证据表明与Uvadex在治疗®超过六个月，或使用提供了额外的好处不同的时间表。

总体皮肤评分用于光穿刺术的临床研究中，以评估患者对治疗的反应。使用患者的基线皮肤评分与后续评分进行比较。连续四周维持的皮肤评分降低25％被认为是对光采疗法的成功反应。表1列出了开始接受治疗至少六个疗程的所有患者，在开始治疗后六个月内成功缓解的百分比。这些研究仅招募有斑块斑块，广泛斑块和红皮病的患者。没有肿瘤期疾病的患者得到治疗。有关于Uvadex®患者与疾病肿瘤阶段的疗效没有可用的数据。

虽然随着Uvadex应答率®在CTCL 3是类似于口服甲氧沙林在CTCL 2，的可能性，即Uvadex®不如在功效口服甲氧不能排除由于临床试验的设计和尺寸。口服甲氧沙林在CTCL 1中较高的缓解率可能部分是由于患者接受了更多的治疗（CTCL 1中平均64例，CTCL 2中31例，CTCL 3中20例）以及CTCL 1中全身性类固醇的给药。

回顾性分析CTCL 3中“身体部位严重性评分”的三个临床获益参数表明，皮肤评分反应与水肿，结垢和裂痕的改善之间存在相关性。

Uvadex的适应症和用法

Uvadex®（甲氧沙林）无菌溶液被表示为在皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的皮肤表现的姑息治疗与THERAKOS®仙丽施®光泳系统体外给药即不响应其他形式的治疗。

禁忌症

感光度

Uvadex®（甲氧沙林）无菌溶液中表现出对甲氧沙林，其它补骨脂素化合物或任何赋形剂的特质或过敏反应的患者禁忌的。具有光敏感疾病状态的特定病史的患者不应开始甲氧沙林治疗。与光敏性有关的疾病包括红斑狼疮，皮肤卟啉卟啉单胞菌，促红细胞性原卟啉症，杂色卟啉症，色素性干性皮肤病和白化病。

Uvadex®无菌溶液是禁忌的患者无晶状体，视网膜，因为损坏的风险显著增加，由于缺乏镜头。

患者不应该接受Uvadex®如果他们有任何禁忌光照程序。

警告事项

伴随疗法

接受已知光敏剂（如蒽林，煤焦油或煤焦油衍生物，灰黄霉素，吩噻嗪，萘啶酸，卤化水杨酰苯胺（抑菌皂），磺酰胺，四环素，噻嗪类和某些有机物）同时（局部或全身）治疗的患者染色染料，例如亚甲基蓝，甲苯胺蓝，玫瑰红和甲基橙可以是用于与Uvadex®光敏反应的风险更大。

致癌性，诱变，生育力受损

口服甲氧沙林，然后经皮肤UVA暴露（PUVA治疗）会致癌。在一项对1380例接受PUVA治疗牛皮癣的患者的前瞻性研究中，有237例患者发生了1422例皮肤鳞状细胞癌。观察到的皮肤癌发生率是一般人群预期发生率的17.6倍。先前在皮肤上暴露于焦油和UVB处理，电离辐射或砷会增加PUVA治疗后发生皮肤癌的风险。因为与Uvadex®疗法甲氧沙林的剂量为约比具有较少PUVA 200倍和皮肤不暴露于高的累积剂量的UVA光的，皮肤癌的以下Uvadex®疗法的风险可能会降低。

甲氧沙林在雄性大鼠中具有致癌性，该雌性大鼠每周口服五次，连续3周，每天给予该药物37.5和75 mg / kg剂量的药物。 37.5 mg / kg剂量是在体外光透治疗期间以体表面积为基础的单次人甲氧沙林剂量的约1900倍。大鼠的肿瘤性病变包括肾脏的肾小管上皮腺瘤和腺癌，Zymbal腺癌或鳞状细胞癌以及肺泡或细支气管腺瘤。局部或腹膜内甲氧沙林在白化病小鼠和无毛小鼠中是一种强光致癌物。

通过S9激活，甲氧沙林在Ames试验中具有致突变性。在没有S9激活和紫外线的情况下，甲氧沙林在体外具有致死性（中国仓鼠卵巢细胞中的姐妹染色单体交换和染色体畸变）。甲氧沙林还会引起DNA损伤，链间交联和DNA修复错误。

怀孕

给孕妇服用甲氧沙林可能会造成胎儿伤害。在器官发生期间给予80至160 mg / kg / day的剂量可引起大鼠明显的胎儿毒性。最低这些剂量，80毫克/公斤/天，比Uvadex的毫克/米2的基础上的单剂量®更大超过4000倍。胎儿毒性与孕妇体重明显减轻，厌食症和相对肝脏重量增加有关。胎儿毒性的迹象包括胎儿死亡率增加，吸收增加，胎儿晚期死亡，每窝胎儿减少以及胎儿体重下降。在80 mg / kg /天及以上的剂量下，甲氧沙林引起骨骼畸形和变异的增加。尚未对孕妇中的甲氧沙林进行充分且对照良好的研究。如果Uvadex®妊娠期间使用，或者如果病人在接受Uvadex怀孕®时，应告知患者的潜在危害到胎儿。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

施用甲氧沙林后，暴露于阳光和/或紫外线下可能会导致皮肤“过早老化”。

由于口服补骨脂素可能会增加患皮肤癌的风险，因此应密切监视那些表现出多种基底细胞癌或有基底细胞癌病史的患者。

如果超过推荐剂量的甲氧沙林或未采取预防措施，则可能导致UVA或阳光强烈灼伤（甚至透过窗户玻璃）。劝告患者在光穿刺治疗后的24小时内避免所有阳光直射。

暴露于大剂量的UVA光会导致动物白内障。口服甲氧沙林会加剧这种毒性。人晶状体中甲氧沙林的浓度与血清中的浓度成正比。血清甲氧沙林浓度比口服甲氧治疗后体外Uvadex®治疗后显着更低。但是，如果在存在甲氧沙林的情况下将镜片暴露于UVA光线下，则药物的光活化可能导致加合物与镜片内的生物分子结合。如果将镜片避开UVA光线，则甲氧沙林会在约24小时内从镜片中扩散出去。

在PUVA治疗后使用适当的眼部保护（口服甲氧沙林）的患者似乎没有增加患白内障的风险。这些患者在首次治疗五年后的白内障发生率与普通人群大致相同。

指导患者着重磨损UVA吸收，环绕式太阳镜为24（24）Uvadex®治疗后小时。无论何时暴露在直射或间接的阳光下，无论是在户外还是通过窗户，他们都应该戴上这些眼镜。

血栓栓塞事件，如肺栓塞和深静脉血栓形成，已通过治疗患者的移植物抗宿主病，为此Uvadex®没有被批准的疾病光照系统报道Uvadex®管理。

给患者的信息

在使用甲氧沙林治疗后的二十四（24）小时内，无论是直接暴露还是间接暴露，均应着重告知患者戴上可吸收UVA的环绕式太阳镜，遮盖裸露的皮肤或使用防晒霜（SP 15或更高）。阳光在户外或透过窗户玻璃。

药物相互作用

请参阅警告部分。

致癌，诱变和生育能力受损

请参阅警告部分。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此在给护理妇女服用甲氧沙林时应格外小心。

儿科用

儿童的安全性尚未建立。长期治疗的潜在危害包括警告部分所述的致癌性和白内障致癌性，以及警告部分所述的光化性变性的可能性。

肾或肝功能不全的患者

Uvadex®尚未在患者的肾或肝功能损害进行评估

虽然随着肾功能差的肾移植受者已经使用Uvadex光照治疗®，一些额外的信息可以在患者使用Uvadex的®具有不同肾功能受损程度。在接受光穿刺治疗的肾移植受者中，没有减少剂量或延长紫外线防护的报道。

没有具体信息可在患者使用光照与Uvadex®与肝损害。鉴于甲氧沙林的全身暴露量非常低，严重肝功能不全的患者不太可能比正常肝功能的患者有更大的风险。但是，在着手进行此程序之前，应权衡光透疗法治疗的潜在益处和任何可能的风险。

不良反应

光泳的副作用（Uvadex®与THERAKOS®光渗透系统中使用的）中主要涉及低血压继发于体外体积（> 1％）的变化。在研究CTCL 3（Uvadex®），6个严重的心血管不良反应报告5例（51分之5，10％）。这六个事件中有五个与光穿刺无关，并且不干扰预定的光穿刺治疗。有一名缺血性心脏病的患者（1 / 51，2％）在光透疗法的第一天就出现了心律不齐，第二天就消失了。也有五名患者报告了六次感染。六个事件中有两个是一名患者的希克曼导管感染，但并未中断计划的光穿刺术。其他四个感染与光采无关，并且不干扰预定的治疗。

邮戳

售后数据分析表明，发生了以下事件，发生率＜0.01％：皮疹，过敏反应，发热，恶心，消化不良。

过量

尚无关于甲氧沙林体外给药过量的报道。但是，如果使用过量，应将患者在黑暗的房间中至少放置24小时。

药物剂量和管理

每个Uvadex®治疗包括白细胞，光激活的收集，以及光活化细胞回输。 Uvadex®（甲氧沙林）无菌溶液，在含有200微克甲氧沙林（20微克/毫升的浓度）的10毫升小瓶中提供。该THERAKOS®仙丽施®光泳系统操作手册在使用此产品之前进行协商。 Uvadex®不应稀释。将小瓶中的内容应被抽入注射器后立即注射到THERAKOS®仙丽施®光泳系统。不要直接给患者注射。该Uvadex®小瓶仅供一次性使用。一个过程中，不使用任何Uvadex®应立即丢弃。 Uvadex®可以吸附到PVC和塑料，因此仅THERAKOS®仙丽施®光照用于与器械一起使用提供的程序包应被用于给予本药物产品。一旦Uvadex®抽入一个塑料注射器应立即注入光敏袋。 Uvadex®暴露于塑料注射器超过一小时应该被丢弃。

期间与THERAKOS®仙丽施®光泳系统，Uvadex的剂量®每个治疗治疗将根据处理量来计算。

• Uvadex®的规定量应之前的阶段Photactivation使用下式被注入到再循环袋：

频率/时间表

每四周连续两天进行治疗，至少七个治疗周期（六个月）。

如果在第四个治疗周期（约三个月）中对患者的评估显示出皮肤得分相对于基线得分有所增加，则治疗频率可增加至每两周两次连续治疗。如果连续四个星期后皮肤评分提高了25％，则可以恢复常规治疗方案。维持在加速治疗方案中的患者最多可以接受20个周期。没有任何临床证据显示与Uvadex在治疗®超过六个月，或者使用不同的计划提供了额外的好处。在研究CTCL 3中，在治疗的六个月内看到了17种反应中的15种，六个月后只有两名患者对治疗产生了反应。

Uvadex如何提供

Uvadex®（甲氧沙林）无菌溶液20微克/ mL的在10毫升的琥珀色玻璃小瓶（NDC 64067-216-01）和12小瓶纸箱（NDC 64067-216-01）。一小瓶10毫升含200微克甲氧沙林。药品必须存储在59°F（15°C）至86°F（30°C）之间

参考资料

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NIH出版号83-2621，《安全处理肠胃外抗肿瘤药物的建议》。由文档总监销售，美国政府印刷局，华盛顿特区20402。

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2020年4月
NDA 20-969
1460544G_US

由Patheon Manufacturing Services LLC（位于格林维尔，NC 27834）制造
对于Therakos，Inc.，Bedminster，NJ 07921

主要显示面板-10毫升瓶装纸箱

NDC 64067-216-01

Uvadex®
（甲氧沙林）无菌溶液10毫升

1460543E_US