Vabomere注射液

Vabomere注射液的适应症和用法

。复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎

VABOMERE®的适应症为患者18岁及以上与复杂性尿路感染（的CuTi）包括由以下易感微生物肾盂肾炎治疗：大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，阴沟肠杆菌种复杂。

。用法

为减少耐药菌的产生并保持VABOMERE和其他抗菌药物的有效性，VABOMERE仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Vabomere注射剂量和给药

推荐用量

VABOMERE的推荐剂量是在18岁及18岁以上的患者中每3小时静脉注射（IV）3个小时，每8个小时服用4克（美洛培南2克和vaborbactam 2克），估计肾小球滤过率（eGFR）大于或。等于50 mL / min / 1.73m 2 。治疗时间长达14天。

肾功能不全患者的剂量调整

eGFR低于50 mL / min / 1.73m 2的肾功能不全患者建议调整剂量。表1列出了在不同程度的肾功能患者中推荐的VABOMERE剂量。对于肾功能改变的患者，至少每天监测血清肌酐浓度和eGFR并相应地调整VABOMERE的剂量[见在特定人群中使用（8.6 ）和临床药理学（12.3）] 。

通过血液透析除去美罗培南和维巴巴坦[见临床药理学（12.3）] 。对于需要进行血液透析的患者，在进行血液透析后应使用VABOMERE。

静脉输注VABOMERE的制备和给药

制备

VABOMERE以干粉形式提供在单剂量药瓶中，在静脉内输注之前，必须将其制成并进一步稀释，如下所述。 VABOMERE不包含防腐剂。必须使用无菌技术进行构成和稀释。

1.为准备静脉内输注所需的剂量，请按照下表2的规定配置适当数量的小瓶。从输液袋中抽出20 mL的0.9％氯化钠注射液USP，组成每个VABOMERE小瓶。

2.轻轻混合使其溶解。组成的VABOMERE溶液的美罗培南浓度约为0.05克/毫升，vaborbactam浓度约为0.05克/毫升。最终体积约为21.3mL。构成的解决方案不用于直接注射。

3.静脉输注之前，必须立即在0.9％氯化钠注射液USP输注袋中进一步稀释构成的溶液。如果在室温下保存，则稀释液的静脉内输注必须在4小时内完成；如果在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏保存，则必须在22小时内完成。

4.要稀释所组成的溶液，请从每个小瓶中取出全部或部分组成的小瓶内容物，然后根据下表2将其重新放入输液袋中。

5.给药前目视检查稀释的VABOMERE溶液中是否有颗粒物和变色（用于给药的VABOMERE输液的颜色范围从无色到浅黄色）。使用后请丢弃未使用的部分。

药物相容性

用于3小时输注的VABOMERE溶液仅与0.9％氯化钠注射液USP兼容。

尚未确定VABOMERE解决方案与其他药物一起使用的兼容性。

剂型和优势

注射用的VABOMERE 2克（美罗培南和vaborbactam）为白色至浅黄色无菌粉末，可在单剂量的透明玻璃小瓶中制成，该瓶中含有1克美罗培南（相当于1.14克美罗培南三水合物）和1克vaborbactam。

禁忌症

对已知对VABOMERE的任何成分（美洛培南和vaborbactam）过敏或对同一类别的其他药物过敏或对β-内酰胺类抗菌药物有过敏反应的患者禁用VABOMERE [见警告和注意事项（5.1）]。 。

警告和注意事项

过敏反应

在临床试验中，报道了接受VABOMERE治疗的患者出现超敏反应[见不良反应（6.1）] 。据报道，接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者出现严重的，偶发性的致命超敏反应（过敏性反应）和严重的皮肤反应。这些反应更容易发生在对多种过敏原敏感的个体中。有青霉素过敏史的人的报告，当用另一种β-内酰胺类抗菌药物治疗时，他们经历了严重的过敏反应。在开始使用VABOMERE进行治疗之前，重要的是要询问以前对青霉素，头孢菌素，其他β-内酰胺类抗菌药物和其他过敏原的超敏反应。如果发生对VABOMERE的过敏反应，请立即停药。

癫痫发作潜能

美罗培南是VABOMERE的组成部分，在治疗过程中曾报告有癫痫发作和其他不良中枢神经系统（CNS）经历。这些经历最常见于中枢神经系统疾病（例如脑损伤或癫痫病史）或细菌性脑膜炎和/或肾功能受损的患者[见不良反应（6.1）和药物相互作用（7.1）] 。

敦促严格遵守推荐的剂量方案，尤其是在已知因素易引起惊厥活动的患者中。对已知癫痫发作的患者继续抗惊厥治疗。如果发生局灶性震颤，肌阵挛或癫痫发作，请进行神经系统评估，如果尚未开始进行抗惊厥治疗，然后重新检查VABOMERE的剂量以确定是否应减少或停用。

艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻

据报道，几乎所有的抗菌剂（包括VABOMERE）都使用艰难梭菌（ Clostridioides）难治性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌分离物会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗菌药物的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌药物治疗以及手术评估。

药物与丙戊酸相互作用引起突破性癫痫发作的风险

通常不建议同时使用VABOMERE和丙戊酸或丙戊酸钠。文献中的病例报告显示，将碳青霉烯类药物（包括美罗培南）共同给予接受丙戊酸或双丙戊酸钠的患者，会导致丙戊酸浓度降低。由于这种相互作用，丙戊酸浓度可能降至治疗范围以下，因此增加了发作性癫痫发作的风险。增加丙戊酸或丙戊酸钠的剂量可能不足以克服这种相互作用。考虑对癫痫患者使用丙戊酸或双丙戊酸钠钠进行良好控制的患者，考虑使用除碳青霉烯类以外的抗菌药物来治疗感染。如果必须使用VABOMERE，请考虑补充抗惊厥治疗[见药物相互作用（7.1）] 。

血小板减少症

在肾功能不全的患者中，美罗培南治疗的患者出现血小板减少症，但尚未见临床出血的报道[见剂量和给药方法（2.2），不良反应（6.1），特定人群的使用（8.5）和（8.6），与临床药理学（12.3）] 。

神经运动障碍的潜力

对门诊接受VABOMERE的患者进行警惕，注意可能会干扰精神警觉和/或引起运动障碍的不良反应，例如癫痫发作，del妄，头痛和/或感觉异常。在合理确定VABOMERE的耐受性良好之前，建议患者不要操作机械或机动车辆[请参阅不良反应（6.1） ]。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下开具VABOMERE不太可能为患者带来益处，并增加了耐药细菌的风险[见适应症和用法（1.2）] 。

非敏感生物的过度生长

与其他抗菌药物一样，长时间使用VABOMERE可能会导致不敏感生物的过度生长。反复评估患者至关重要。如果在治疗期间确实发生了超级感染，则应采取适当的措施。

不良反应

以下不良反应在“警告和注意事项”部分中进行了详细讨论：

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 癫痫发作的可能性[见警告和注意事项（5.2）]
• 难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻[见警告和注意事项（5.3）]
• 药物与丙戊酸相互作用引起突破性癫痫发作的风险[见警告和注意事项（5.4）]
• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 神经运动障碍的可能性[见警告和注意事项（5.6）]
• 抗药性细菌的发展[见警告和注意事项（5.7）]
• 非敏感生物的过度繁殖[见警告和注意事项（5.8）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在包括肾盂肾炎在内的cUTI的三阶段比较者对照临床试验中评估了VABOMERE，其中包括每8小时272名接受VABOMERE治疗的患者和273名接受比较者哌拉西林/他唑巴坦4.5克（哌拉西林4 g /他唑巴坦0.5 g）治疗的患者。至少进行15剂IV剂量治疗后，患者可以改用口服左氧氟沙星（每24小时每天500 mg）以完成治疗过程。在两个治疗组中，IV治疗的平均持续时间为8天。静脉和口服治疗的平均持续时间为10天；基线菌血症的患者最多可以接受14天的治疗。

使用VABOMERE治疗的患者的平均年龄为53岁（18至92岁），并且32％的患者年龄为65岁以上。患者主要为女性（66.5％）和白人（93.4％）。大多数患者进入欧洲（89.7％）。

严重不良反应和导致停药的不良反应

接受VABOMERE的患者中有2.9％（8/272）和接受哌拉西林/他唑巴坦的患者中有5.1％（14/273）的不良反应终止了治疗。导致VABOMERE停药的最常见不良反应包括超敏反应（1.1％（3/272））和输液相关反应（0.7％（2/272））。接受VABOMERE治疗的2名患者（0.7％）和接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的2名患者（0.7％）发生死亡。

常见不良反应

在3期cUTI试验中，接受VABOMERE治疗的患者中最常报告的不良反应（3％或更多）是头痛，静脉炎/输注部位反应和腹泻。表3提供了3期cUTI试验中接受VABOMERE的患者中1％或更高发生的不良反应。

在3期cUTI试验中，接受VABOMERE的患者中发生不良反应的比例不到1％ ：

血液和淋巴系统疾病：白细胞减少症

一般疾病和给药部位情况：胸部不适

感染和侵染：咽炎，外阴念珠菌病，口腔念珠菌病

研究：肌酐磷酸激酶升高

代谢和营养障碍：食欲下降，高钾血症，高血糖症，低血糖症

神经系统疾病：头晕，震颤，感觉异常，嗜睡

精神疾病：幻觉，失眠

肾脏和泌尿系统疾病：氮质血症，肾功能不全

血管疾病：深静脉血栓形成，低血压，血管疼痛

美罗培南相关的其他不良反应

此外，以下列出了单独的美罗培南所报告的不良反应，而该不良反应在3期临床试验中未被VABOMERE治疗的患者报告：

血液和淋巴系统疾病：血小板减少，中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增多，血小板减少，粒细胞缺乏症，溶血性贫血

胃肠道疾病：腹痛

肝胆疾病：黄疸

神经系统疾病：抽搐

调查：血碱性磷酸酶升高，血乳酸脱氢酶升高，血胆红素升高，血肌酐升高，血尿素升高，凝血酶原降低，凝血酶原时间降低，直接和间接库姆试验阳性

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，中毒性表皮坏死溶解，史蒂文斯·约翰逊综合征，嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征的药物反应，多形性红斑

免疫系统疾病：血管性水肿

一般疾病和给药部位情况：疼痛

药物相互作用

丙戊酸

文献中的病例报告显示，将碳青霉烯类药物（包括美罗培南）共同给予接受丙戊酸或双丙戊酸钠的患者，会导致丙戊酸浓度降低。由于这种相互作用，丙戊酸浓度可能降至治疗范围以下，因此增加了发作性癫痫发作的风险。尽管这种相互作用的机制尚不清楚，但是来自体外和动物研究的数据表明，碳青霉烯类可能抑制丙戊酸的葡糖醛酸苷代谢产物（VPA-g）水解回丙戊酸，从而降低了丙戊酸的血清浓度。如果必须使用VABOMERE，则应考虑补充抗惊厥治疗[见警告和注意事项（5.4）] 。

丙磺舒

丙磺舒与美罗培南竞争活性肾小管分泌，导致美罗培南的血浆浓度升高。不建议将丙磺舒与VABOMERE并用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在用vaborbactam治疗的兔子中观察到胎儿畸形，因此建议孕妇注意胎儿的潜在危险。没有足够的人类数据来确定孕妇是否存在与药物相关的重大生育缺陷或与VABOMERE，美洛培南或vaborbactam流产的风险。

根据血浆AUC比较，在器官发生期间，在静脉内施用vaborbactam的怀孕兔子的后代中观察到畸形（肺上肺叶，室间隔缺损）畸形，其剂量大约等于或高于最大推荐人剂量（MRHD）。畸形的临床相关性尚不确定。在子代中观察到从剂量当量器官期间或从妊娠后期，并通过给予哺乳静脉vaborbactam基于体表面积的比较[参见数据]的MRHD约1.6倍怀孕大鼠相似畸形或胎儿毒性。

根据体表面积比较，在器官形成过程中分别以最高MRHD的1.6倍和1.2倍的剂量静脉注射美罗培南的妊娠大鼠和食蟹猕猴，未观察到胎儿毒性或畸形。根据体表面积比较，在妊娠晚期和哺乳期静脉注射美罗培南的大鼠中，对子代没有不利影响，剂量约为MRHD的1.6倍[见数据]。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

美罗培南

美罗培南已在大鼠中以最高1000 mg / kg / day的剂量进行了生殖研究，在食蟹猴中以360 mg / kg / day的剂量进行了生殖研究（根据体表面积比较，约为1.6倍和1.2分别比每8小时2克MRHD高出3倍）。这些研究没有发现美罗培南对胎儿造成伤害的证据，尽管在250 mg / kg /天的剂量下胎儿体重略有变化（约等于每8小时MRHD 2克的MRHD的0.4倍，基于体表）面积比较）及以上。在一项已发表的研究中1 ，从妊娠6天到妊娠17天对妊娠大鼠施用美罗培南与所有剂量的孕妇轻度体重减轻相关，但并未产生畸形或胎儿毒性。在这项研究中，胎儿​​毒性的未观察到的不利影响水平（NOAEL）被认为是750 mg / kg /天的高剂量（基于体表面积比较，相当于MRHD的约1.2倍）。

在发表的文献1中描述的大鼠的围产后研究中，从妊娠第17天到产后第21天，对大坝进行静脉注射美罗培南。在大坝中没有不良反应，在第一代后代中也没有不良反应（包括发育期）。 ，行为和功能评估以及生殖参数），但雌性后代的体重降低了，在第二代后代的妊娠和哺乳期间体重持续降低。第二代后代没有显示美罗培南相关的作用。 NOAEL值被认为是1000 mg / kg /天（基于体表面积比较，约为MRHD的1.6倍）。

瓦伯巴坦

在一项大鼠胚胎胎儿毒理学研究中，在孕期第6-17天静脉内给予vaborbactam并没有证据表明，剂量高达1000 mg / kg时，母体或胚胎胎儿的毒性相等，相当于基于体表面积的MRHD的1.6倍左右比较。在兔子中，在妊娠第7-19天以高达1000 mg / kg /天的剂量（基于AUC暴露比较，约为MRHD的5倍）静脉给予vaborbactam与母体毒性或胎儿体重减轻无关。中等剂量组300 mg / kg / day发生畸形的几率很低（2例来自不同窝仔的室间隔缺损的胎儿，1例右肺叶融合的胎儿和1肺代号多的胎儿），以及1000 mg / kg /天的高剂量组（来自不同窝的两个胎儿，有多个肺叶）。根据血浆AUC暴露比较，NOAEL被认为是100 mg / kg /天，相当于MRHD的0.3倍，基于最大血浆浓度（C max ）比较，MRA是MRHD的6倍。畸形的临床相关性尚不确定。在兔子研究中，vaborbactam C max值可能会影响畸形，因此建议的3个小时输注临床上使用vaborbactam的建议输注时间与低于兔子30分钟输注的血浆C max值有关。

在大鼠的围产后研究中，从怀孕6天到哺乳20天，对怀孕的大坝静脉内施用vaborbactam不会对大坝或第一代和第二代后代产生不利影响。 NOAEL被认为是1000 mg / kg /天（基于体表面积比较，相当于MRHD的约1.6倍）。

哺乳期

据报道美罗培南会从人乳中排泄。尚不知道vaborbactam是否会从人乳中排泄。没有关于美洛培南和维巴巴坦对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的信息。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对VABOMERE的临床需求以及VABOMERE或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定VABOMERE在小儿患者（18岁以下）中的安全性和有效性。尚未对18岁以下的患者进行VABOMERE研究。

老人用

在3期cUTI试验的272名接受VABOMERE治疗的患者中，有48名（18％）患者年龄在65岁及以上，而39名（14％）患者年龄在75岁以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

已知美罗培南是VABOMERE的组成部分，基本上会被肾脏排泄，并且肾功能不全的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

人群药代动力学（PK）分析发现老年患者的药代动力学参数没有临床相关变化。无需根据年龄调整剂量。老年患者的剂量调整应基于肾功能[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

在患有肾功能不全的受试者中使用美罗培南和vaborbactam进行的药代动力学研究表明，美罗培南和vaborbactam的血浆暴露均随着肾功能的降低而增加[见临床药理学（12.3）] 。对于肾功能不全（eGFR低于50 mL / min / 1.73m 2 ）的患者，建议调整VABOMERE的剂量[见剂量和用法（2.2）]。

对于肾功能变化的患者，至少每天监测一次血清肌酐浓度和eGFR，并相应调整VABOMERE剂量。通过血液透析去除美罗培南和维巴巴坦。在单剂量VABOMERE后，在血液透析后施用VABOMERE的患者比在血液透析前给予vaborbactam的暴露要大得多[参见临床药理学（12.3）] 。

过量

如果发生过量，请中断VABOMERE并开始一般支持治疗。

美洛培南和vaborbactam可通过血液透析去除。在患有终末期肾病（ESRD）的受试者中，美罗培南和vaborbactam的给药剂量分别为美罗培南1克和vaborbactam 1克，血液透析后透析液的平均总回收率分别为美罗培南和vaborbactam的38％和53％。

没有关于使用血液透析治疗VABOMERE过量的临床信息。

Vabomere注射液说明

注射用VABOMERE（美罗培南和vaborbactam）是一种组合产品，包含美罗培南（一种合成的青霉素抗菌药物）和vaborbactam（一种环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂），用于静脉内给药。

美罗培南以三水合物形式存在，是一种白色至浅黄色的结晶性粉末，分子量为437.52。美罗培南三水合物的化学名称为（4 R ，5 S ，6 S ）-3-[[（3 S ，5 S ）-5-（二甲基氨基甲酰基）-3-吡咯烷基]硫基] -6-[（1 R ） -1-羟乙基] -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。美罗培南三水合物的经验公式为C 17 H 25 N 3 O 5 S∙3H 2 O，化学结构为：

图1：美罗培南三水合物的结构

Vaborbactam是白色至类白色粉末，分子量为297.14。 vaborbactam的化学名称是（3 R ，6 S ）-2-羟基-3-[[[2-（2-噻吩基）乙酰基]氨基] -1，2-氧杂硼烷-6-乙酸。其经验式为C 12 H 16 BNO 5 S，化学结构为：

图2：Vaborbactam的结构

VABOMERE以白色至浅黄色无菌粉末的形式提供，其成分包括美罗培南三水合物，vaborbactam和碳酸钠。每个50毫升玻璃小瓶包含1克美罗培南（相当于1.14克美罗培南三水合物），1克vaborbactam和0.575克碳酸钠。混合物的总钠含量约为0.25克（10.9 mEq）/小瓶。

组成每个小瓶，并用0.9％氯化钠注射液（USP）进一步稀释。所组成的溶液和用于静脉输注的稀释溶液均应为无色至浅黄色溶液[参见剂量和用法（2.3）]。

Vabomere注射液-临床药理学

作用机理

VABOMERE是一种抗菌药物[请参见微生物学（12.4）] 。

药效学

与其他β-内酰胺类抗菌药相似，已证明给药剂量的未结合美罗培南血浆浓度超过美罗培南-vaborbactam对感染生物的最低抑制浓度（MIC）的给药间隔时间百分比与动物和动物体内的药效最相关。感染的体外模型。 24小时未结合血浆vaborbactam AUC与美罗培南-vaborbactam MIC的比率是最能预测vaborbactam与美罗培南联合在动物和体外感染模型中功效的指标。

心脏电生理学

Vabomere（美罗培南和vaborbactam）的剂量为最大批准推荐剂量的1和3倍，不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

药代动力学（PK）参数

表4汇总了每8小时输注一次和多次3个小时的VABOMERE 4克（美罗培南2克和vaborbactam 2克）单次和多次3小时输注的健康成人，肾功能正常的成年人的美洛培南和vaborbactam的平均PK参数。

单剂量和多剂量VABOMERE的美罗培南和vaborbactam的PK参数相似。

在所研究的剂量范围内，美罗培南和瓦伯巴坦的最大血浆浓度（C max ）和血浆药物浓度时间曲线下的面积（AUC）随剂量在所研究的剂量范围内成比例增加（美罗培南为1克至2克，瓦伯巴坦为0.25克至2克）当以单次3小时静脉输注方式给药时。在肾功能正常的受试者中，每隔8小时静脉输注7天后，美罗培南或vaborbactam没有积聚。

每8小时输注3个小时的VABOMERE 4克（美罗培南2克和vaborbactam 2克）输注3小时后（或根据肾脏调整剂量），295例患者（包括35例肾功能减退的肾功能不全的患者）中的美洛培南和伐巴坦的总体PK参数功能）汇总在表5中。

分配

美罗培南的血浆蛋白结合率约为2％。 vaborbactam的血浆蛋白结合率约为33％。

美罗培南和瓦伯巴坦的稳态分布量分别为20.2 L和18.6L。

消除

健康受试者中美洛培南的多剂量清除率是15.1 L / h，而vaborbactam的清除率是10.9 L / h。美罗培南和瓦伯巴坦的t 1/2分别为1.22小时和1.68小时。

代谢

美罗培南消除的次要途径是β-内酰胺环（美罗培南开放内酰胺）的水解，这占经尿液消除的剂量的22％。

Vaborbactam不进行新陈代谢。

排泄

美罗培南和vaborbactam均主要通过肾脏排泄。

美罗培南剂量的约40-60％在24-48小时内不变地排泄，另外22％作为非微生物活性的水解产物被回收。美罗培南的平均肾脏清除率为7.8 L / h。美罗培南的平均非肾脏清除率为7.3 L / h，包括排便（约2％剂量）和水解引起的降解。

对于vaborbactam，在24至48小时内尿中75至95％的剂量不变地排泄。 vaborbactam的平均肾脏清除率为8.9 L / h。 vaborbactam的平均非肾脏清除率为2.0 L / h，表明通过肾脏途径几乎完全消除了vaborbactam。

特定人群

肾功能不全的患者

服用单剂量的VABOMERE后，美洛培南和vaborbactam在肾功能不全患者中进行的药代动力学研究表明，美洛培南AUC与正常肾功能患者的AUC 0-inf比分别为1.28、2.07和4.63，轻度（eGFR为60至89 mL / min / 1.73m 2 ），中度（eGFR为30至59 mL / min / 1.73m 2 ）和严重（eGFR <30 mL / min / 1.73m 2 ）；对于具有轻度，中度和重度肾功能不全的受试者，vaborbactam与正常肾功能的受试者的AUC 0-inf比率分别为1.18、2.31和7.8 [请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。血液透析去除了美洛培南剂量的38％和vaborbactam剂量的53％。 Vaborbactam exposure was high in subjects with ESRD (eGFR <15 ml/min/1.73 m 2 ). Vaborbactam exposure was higher when VABOMERE was administered after hemodialysis (AUC 0-inf ratio to subjects with normal renal function of 37.5) than when VABOMERE was administered before hemodialysis (AUC 0-inf ratio to subjects with normal renal function of 10.2) [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosing and Administration (2.2)] .

肝功能不全患者

A pharmacokinetic study conducted with an intravenous formulation of meropenem in patients with hepatic impairment has shown no effects of liver disease on the pharmacokinetics of meropenem.

Vaborbactam does not undergo hepatic metabolism. Therefore, the systemic clearance of meropenem and vaborbactam is not expected to be affected by hepatic impairment.

Geriatric Patients

In elderly patients with renal impairment, plasma clearances of meropenem and vaborbactam were reduced, correlating with age-associated reduction in renal function [see Dosage and Administration (2.2) and Use in Specific Populations (8.5)] .

男性和女性患者

Meropenem and vaborbactam C max and AUC were similar between males and females using a population pharmacokinetic analysis.

Racial or Ethnic Groups

No significant difference in mean meropenem or vaborbactam clearance was observed across race groups using a population pharmacokinetic analysis.

药物相互作用

No drug-drug interaction was observed between meropenem and vaborbactam in clinical studies with healthy subjects.

Based upon the in vitro and in vivo data available to date, there is a low potential for clinically significant drug interactions with vaborbactam.

Vaborbactam at clinically relevant concentrations does not inhibit the cytochrome P450 isoforms CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4 in vitro human liver microsomes. Vaborbactam showed no potential for in vitro induction of CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 in human hepatocytes. Studies evaluating the potential for meropenem to interact with CYP450 enzymes or active transport systems have not been conducted. However, carbapenems as a class have not shown the potential for inhibition or induction CYP450 enzymes and clinical experience suggests that such effects are unlikely.

Vaborbactam does not inhibit the following hepatic and renal transporters in vitro at clinically relevant concentrations: P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 or BSEP. Vaborbactam was not a substrate of OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, and BCRP.

Meropenem is a substrate of OAT1 and OAT3 and as such, probenecid competes with meropenem for active tubular secretion and thus inhibits the renal excretion of meropenem. Following administration of probenecid with meropenem, the mean systemic exposure increased 56% and the mean elimination half-life increased 38% [see Drug Interactions (7.2)] .

Concomitant administration of meropenem and valproic acid has been associated with reductions in valproic acid concentrations with subsequent loss in seizure control [see Drug Interactions (7.1)] .

微生物学

作用机理

The meropenem component of VABOMERE is a penem antibacterial drug. The bactericidal action of meropenem results from the inhibition of cell wall synthesis. Meropenem penetrates the cell wall of most gram-positive and gram-negative bacteria to bind penicillin-binding protein (PBP) targets. Meropenem is stable to hydrolysis by most beta-lactamases, including penicillinases and cephalosporinases produced by gram-negative and gram-positive bacteria, with the exception of carbapenem hydrolyzing beta-lactamases.

The vaborbactam component of VABOMERE is a non-suicidal beta-lactamase inhibitor that protects meropenem from degradation by certain serine beta-lactamases such as Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Vaborbactam does not have any antibacterial activity. Vaborbactam does not decrease the activity of meropenem against meropenem-susceptible organisms.

抵抗性

Mechanisms of beta-lactam resistance may include the production of beta-lactamases, modification of PBPs by gene acquisition or target alteration, up-regulation of efflux pumps, and loss of outer membrane porin. VABOMERE may not have activity against gram-negative bacteria that have porin mutations combined with overexpression of efflux pumps.

Clinical isolates may produce multiple beta-lactamases, express varying levels of beta-lactamases, or have amino acid sequence variations, and other resistance mechanisms that have not been identified.

Culture and susceptibility information and local epidemiology should be considered in selecting or modifying antibacterial therapy.

VABOMERE demonstrated in vitro activity against Enterobacteriaceae in the presence of some beta-lactamases and extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) of the following groups: KPC, SME, TEM, SHV, CTX-M, CMY, and ACT. VABOMERE is not active against bacteria that produce metallo-beta lactamases or oxacillinases with carbapenemase activity.

In the Phase 3 cUTI trial with VABOMERE, some isolates of E. coli , K. pneumoniae , E. cloacae , C. freundii , P. mirabilis , P. stuartii that produced beta-lactamases, were susceptible to VABOMERE (minimum inhibitory concentration ≤4 mcg /mL). These isolates produced one or more beta-lactamases of the following enzyme groups: OXA (non-carbapenemases), KPC, CTX-M, TEM, SHV, CMY, and ACT.

Some beta-lactamases were also produced by an isolate of K. pneumoniae that was not susceptible to VABOMERE (minimum inhibitory concentration ≥32 mcg/mL). This isolate produced beta-lactamases of the following enzyme groups: CTX-M, TEM, SHV, and OXA.

No cross-resistance with other classes of antimicrobials has been identified. Some isolates resistant to carbapenems (including meropenem) and to cephalosporins may be susceptible to VABOMERE.

Interaction with Other Antimicrobials

In vitro synergy studies have not demonstrated antagonism between VABOMERE and levofloxacin, tigecycline, polymyxin, amikacin, vancomycin, azithromycin, daptomycin, or linezolid.

Activity against Meropenem Non-susceptible Bacteria in Animal Infection Models

Vaborbactam restored activity of meropenem in animal models of infection (eg, mouse thigh infection, urinary tract infection and pulmonary infection) caused by some meropenem non-susceptible KPC-producing Enterobacteriaceae.

抗菌活性

VABOMERE has been shown to be active against most isolates of the following bacteria, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1.1)] .

Gram-negative bacteria:

• Enterobacter cloacae species complex
• 大肠杆菌
• 肺炎克雷伯菌

可获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。 At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro MIC less than or equal to the susceptible breakpoint for VABOMERE against isolates of a similar genus or organism group. However, the efficacy of VABOMERE in treating clinical infections due to these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials.

Gram-negative bacteria:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• 产气肠杆菌
• Klebsiella oxytoca
• 摩根氏菌
• 奇异变形杆菌
• Providencia spp.
• 铜绿假单胞菌
• Serratia marcescens

药敏试验方法

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Long-term carcinogenicity studies have not been performed with VABOMERE, meropenem, or vaborbactam.

诱变

Meropenem

Genetic toxicity studies were performed with meropenem using the bacterial reverse mutation test, the Chinese hamster ovary HGPRT assay, cultured human lymphocytes cytogenic assay, and the mouse micronucleus test. There was no evidence of mutation potential found in any of these tests.

Vaborbactam

Genetic toxicity studies were performed with vaborbactam using the bacterial reverse mutation test, chromosomal aberration test and the mouse micronucleus test. There was no evidence of mutagenic potential found in any of these tests.

生育能力受损

Meropenem

Reproductive studies were performed with meropenem in male and female rats at doses up to 1000 mg/kg/day with no evidence of impaired fertility (approximately equivalent to 1.6 times the MRHD based on body surface area comparison).

In a reproductive study in cynomolgus monkeys at doses of meropenem up to 360 mg/kg/day (on the basis of body surface area comparison, approximately equivalent to 1.2 times the MRHD) no reproductive toxicity was seen.

Vaborbactam

Vaborbactam had no adverse effect on fertility in male and female rats at doses up to 1000 mg/kg/day, which is equivalent to approximately 1.6 times the MRHD based on body surface area comparison.

临床研究

Complicated Urinary Tract Infections (cUTI), including Pyelonephritis

A total of 545 adults with cUTI, including pyelonephritis were randomized into a double-blind, double dummy, multi-center trial comparing VABOMERE (meropenem 2 grams and vaborbactam 2 grams) to piperacillin/tazobactam (piperacillin 4 grams/tazobactam 0.5 grams) intravenously every 8 hours. Switch to an oral antibacterial drug, such as levofloxacin was allowed after a minimum of 15 doses of IV therapy.

The microbiologically modified intent to treat population (m-MITT) included all randomized patients who received any study drug and had at least 1 baseline uropathogen. Clinical and microbiological response at the end of IV treatment (EOIVT) required both a clinical outcome of cure or improvement and a microbiologic outcome of eradication (all baseline uropathogens at >10 5 CFU/mL are to be reduced to <10 4 CFU/mL). Clinical and microbiological response was also assessed at the Test of Cure (TOC) visit (approximately 7 days after completion of treatment) in the m-MITT population and required both a clinical outcome of cure and a microbiological outcome of eradication.

Patient demographic and baseline characteristics were balanced between treatment groups in the m-MITT population. Approximately 93% of patients were Caucasian and 66% were females in both treatment groups. The mean age was 54 years with 32% and 42% patients greater than 65 years of age in VABOMERE and piperacillin/tazobactam treatment groups, respectively. Mean body mass index was approximately 26.5 kg/m 2 in both treatment groups. Concomitant bacteremia was identified in 12 (6%) and 15 (8%) patients at baseline in VABOMERE and piperacillin/tazobactam treatment groups respectively. The proportion of patients with diabetes mellitus at baseline was 17% and 19% in VABOMERE and piperacillin/tazobactam treatment groups, respectively. The majority of patients (approximately 90%) were enrolled from Europe, and approximately 2% of patients were enrolled from North America. Overall, in both treatment groups, 59% of patients had pyelonephritis and 40% had cUTI, with 21% and 19% of patients having a non-removable and removable source of infection, respectively.

Mean duration of IV treatment in both treatment groups was 8 days and mean total treatment duration (IV and oral) was 10 days; patients with baseline bacteremia could receive up to 14 days of therapy. Approximately 10% of patients in each treatment group in the m-MITT population had a levofloxacin-resistant pathogen at baseline and received levofloxacin as the oral switch therapy. This protocol violation may have impacted the assessment of the outcomes at the TOC visit. These patients were not excluded from the analysis presented in Table 6, as the decision to switch to oral levofloxacin was based on post-randomization factors.

VABOMERE demonstrated efficacy with regard to clinical and microbiological response at the EOIVT visit and TOC visits in the m-MITT population as shown in Table 6.