万达唑

凡达唑的适应症和用法

凡达唑可用于治疗非孕妇的细菌性阴道病（以前称为嗜血杆菌性阴道炎，加德纳氏菌性阴道炎，非特异性阴道炎，棒状杆菌性阴道炎或厌氧性阴道病）。

凡达唑剂量和给药

推荐剂量为一剂范达唑（Vandazole）（约5克凝胶，含约37.5 mg甲硝唑），每天一次阴道内给药，持续5天。对于每天一次的剂量，应在就寝时间服用Vandazole [参见患者咨询信息（ 17.4 ） ]。

不适用于眼科，皮肤或口服。

剂型和优势

范达唑是70克试管中的0.75％阴道凝胶，带有5个阴道涂药器（每个涂药器提供约5克含37.5毫克甲硝唑USP的凝胶）。

禁忌症

过敏症

对甲硝唑，其他硝基咪唑衍生物或对羟基苯甲酸酯有过敏史的患者禁用禁忌使用凡达唑。报告的反应包括荨麻疹；红疹;史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解，潮红；鼻充血;口腔，阴道或外阴干燥;发热;瘙痒短暂的关节痛[见不良反应（ 6.2 ） ]。

双硫仑的精神病反应

口服甲硝唑与同时使用双硫仑的酗酒患者的精神病反应有关。在过去两周内不要对已服用双硫仑的患者服用凡达唑[见不良反应（ 6.2 ） ]。

与酒精的相互作用

口服甲硝唑的使用会产生与二硫仑类的酒精反应，包括腹部绞痛，恶心，呕吐，头痛和潮红[见不良反应（ 6.2 ） ]。在使用Vandazole期间及之后至少三天停止饮酒。

警告和注意事项

中枢和周围神经系统的影响

口服或静脉滴注甲硝唑会引起惊厥性癫痫，脑病，无菌性脑膜炎，视神经和周围神经病变，后者主要表现为肢体麻木或感觉异常[见不良反应（ 6.2 ） ]。凡达唑应谨慎用于中枢神经系统疾病的患者。如果患者出现异常的神经系统体征，应立即停药范达唑。

动物致癌性

甲硝唑已被证明在小鼠和大鼠中具有致癌性[参见致癌性，诱变作用，生育能力障碍（ 13.1 ） ]。应避免不必要地使用甲硝唑。凡达唑的使用应保留用于细菌性阴道病的治疗[参见适应症和用法（ 1 ） ]

干扰实验室测试

甲硝唑可能会干扰某些类型的血清化学值测定，例如天冬氨酸转氨酶（AST，SGOT），丙氨酸转氨酶（ALT，SGPT），乳酸脱氢酶（LDH），甘油三酸酯和葡萄糖己糖激酶。可以观察到零值。已报道干扰的所有检测方法均涉及酶法偶联至烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸（NAD + NADH）的氧化还原。干扰是由于pH 7时NADH（340 nm）和甲硝唑（322 nm）的吸收峰相似造成的。请考虑将化学实验室测试推迟到使用Vandazole处理之后。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

一次试验中，以下描述的数据反映了220名女性与另一种阴道甲硝唑制剂相比，对Vandazole的暴露程度。该人群为细菌性阴道病的非妊娠女性（年龄在18至72岁之间，平均为33岁+/- 11岁）。入选者的种族人口是白人（71％（32％），黑人（143％）（65％），西班牙裔（3％（1％）），亚裔（2％（1％））和其他种族（1％）。患者在睡前每天一次通过阴道内一次充满范达唑的涂药器，持续5天。

临床试验中没有与药物治疗相关的死亡或严重不良反应。由于不良反应，有5例患者（2.3％）停用了Vandazole。

凡达唑治疗的患者所有不良反应的发生率为42％（92/220）。 ≥1％的患者发生的不良反应是：真菌感染*（12％），头痛（7％），瘙痒（6％），腹痛（5％），恶心（3％），痛经（3％），咽炎（2％），皮疹（1％），感染（1％），腹泻（1％），乳房疼痛（1％）和子宫出血（1％）。

*在使用凡达唑治疗期间，已知的或以前无法识别的阴道念珠菌病可能会出现更明显的症状。凡达唑治疗的患者中约有10％在治疗期间或治疗后立即出现念珠菌性阴道炎。

凡达唑治疗的女性中少于1％报道的其他罕见事件包括：

其他甲硝唑配方

其他阴道配方

与甲硝唑阴道凝胶其他配方的使用相关的其他反应包括：异味和食欲下降。

外用（皮肤）配方

与甲硝唑局部（皮肤）制剂的使用相关的其他反应也包括皮肤刺激，短暂性皮肤红斑，皮肤轻度干燥和灼热。这些不良反应均未超过2％的患者发生率。

口服和肠胃外制剂

甲硝唑口服或肠胃外使用导致以下不良反应和实验室检查改变：

心血管：在心电图描记中可以看到T波变平。

神经系统：甲硝唑治疗患者中最严重的不良反应为惊厥性癫痫，脑病，无菌性脑膜炎，视神经和周围神经病变，后者主要表现为肢体麻木或感觉异常。此外，患者有晕厥，眩晕，不协调，共济失调，意识模糊，构音障碍，易怒，抑郁，无力和失眠。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]

胃肠道：腹部不适，恶心，呕吐，腹泻，不愉快的金属味，厌食，上腹部不适，腹部绞痛，便秘，“毛茸茸”的舌头，舌炎，口腔炎，胰腺炎和酒精饮料口味的改变。

泌尿生殖道：阴道念珠菌过度生长，性交困难，性欲下降，直肠炎。

造血功能：可逆性中性粒细胞减少症，可逆性血小板减少症。

过敏反应：荨麻疹；红疹;史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解，潮红；鼻充血;口腔，阴道或外阴干燥;发热;瘙痒短暂的关节痛[见禁忌症（ 4.1 ） ]。

肾脏：排尿困难，膀胱炎，多尿，尿失禁，骨盆压感，尿液变黑。

药物相互作用

阴道内施用5克单剂量的Vandazole可使甲硝唑的全身平均暴露量相对较低，约为口服500毫克甲硝唑后的2％至5％[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。口服甲硝唑报道了以下药物相互作用。

双硫仑

口服甲硝唑已与同时使用双硫仑的酒精中毒患者的精神病反应有关。在过去两周内服用双硫仑的患者不应使用凡达唑[见禁忌症（ 4.2 ） ]。

含酒精的饮料

口服甲硝唑与酒精对双硫仑样反应有关（腹部绞痛，恶心，呕吐，头痛和潮红）。凡达唑治疗期间和之后至少三天不应食用含酒精或丙二醇的含酒精饮料和制剂[请参见禁忌症（ 4.3 ） ]。

香豆素和其他口服抗凝药

据报道，使用口服甲硝唑可增强华法林和其他香豆素抗凝剂的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间。当为此类抗凝治疗的患者开出Vandazole处方时，应考虑这种可能的药物相互作用。对于口服抗凝剂的患者，考虑在服用Vandazole时监测凝血酶原时间，国际标准化比率（INR）和其他凝血参数。

锂

短期使用口服甲硝唑与血清锂浓度升高有关，在某些情况下出现锂中毒迹象时，使用较高剂量的锂稳定下来的患者。在接受锂治疗的患者中谨慎使用Vandazole，并考虑在服用Vandazole时监测锂血清浓度。

西咪替丁

口服甲硝唑与西咪替丁一起使用可能会延长半衰期并降低甲硝唑的血浆清除率。无需调整凡达唑的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

只有在明确需要时，才应在怀孕期间使用凡达唑。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。

有来自病例对照研究，队列研究和两项荟萃分析的公开数据，其中包括5000多名在怀孕期间全身使用甲硝唑的孕妇。许多研究包括孕早期暴露。一项研究表明，在子宫内接触甲硝唑的婴儿患唇pa裂的风险增加。但是，这些发现尚未得到证实。此外，十多个随机，安慰剂对照的临床试验招募了5000多名孕妇，以评估针对早产发生率的细菌性阴道病使用全身抗生素治疗（包括甲硝唑）的情况。大多数研究并未显示孕妇在服用甲硝唑后发生先天性异常或其他不良胎儿结局的风险增加。进行了三项评估妊娠期间全身性甲硝唑暴露后婴儿癌症风险的研究，但并未显示风险增加。然而，这些研究检测这种信号的能力是有限的。

根据体表面积比较，已在小鼠中进行了口服生殖毒性研究，剂量最高为推荐人剂量的六倍，并且没有发现生育力受损或对胎儿有害的证据。然而，在一项小型的腹膜内给药研究中，观察到一些子宫内死亡。

动物研究表明，甲硝唑会穿过胎盘屏障并迅速进入胎儿循环。由于动物繁殖研究并不总是能预测人的反应，并且甲硝唑会穿过胎盘屏障并且是啮齿动物的致癌物，因此只有在明确需要时才应在妊娠期使用这种药物。

护理母亲

当将万达唑用于哺乳期妇女时，应谨慎行事。口服甲硝唑后，人乳中甲硝唑的浓度类似于血浆中的浓度。由于一些甲硝唑在阴道内施用甲硝唑后会全身吸收，因此可能会在人乳中排泄。

由于在动物研究中显示出甲硝唑具有致癌性的潜力，因此应考虑对母亲的治疗重要性，决定是否终止护理或终止Vandazole。哺乳期的母亲可以选择在范达唑治疗期间和治疗结束后的24小时内抽出并丢弃她的牛奶，并喂养婴儿储存的婴儿牛奶或配方奶。

儿科用

根据对成年女性临床试验数据的推断，已建立了凡达唑在治疗月经后女性细菌性阴道病中的安全性和有效性。尚无凡达唑在初潮前女性中的安全性和有效性。

老人用

凡达唑的临床研究未包括足够多的65岁或65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他使用甲硝唑凝胶的临床报道也没有发现1％的老年人和年轻患者的反应有差异。

过量

甲硝唑阴道凝胶的过量使用没有人类经验。阴道滴注甲硝唑凝胶可吸收足够量的0.75％，以产生全身作用[见警告和注意事项（ 5 ）和不良反应（ 6.2 ） ]。

凡达唑说明

凡达唑（甲硝唑凝胶USP，0.75％（阴道））是硝基咪唑抗菌甲硝唑的阴道剂型，浓度为0.75％。化学上，甲硝唑是2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。

C 6 H 9 N 3 O 3 MW 171.16

凡达唑是一种无色至黄色的凝胶，含有甲硝唑USP，浓度为7.5 mg / g（0.75％）。该凝胶还包含乙二胺四乙酸二钠，羟丙甲纤维素，对羟基苯甲酸甲酯，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水和氢氧化钠（调节pH）。

每个装满5克阴道凝胶的涂抹器都含有约37.5 mg甲硝唑USP。

万达唑-临床药理学

作用机理

甲硝唑是一种抗菌药物[参见临床药理学，微生物学（ 12.4 ） ]

药代动力学

健康受试者

对38名健康女性受试者单次阴道内5克剂量的甲硝唑阴道凝胶（相当于37.5 mg甲硝唑）后，平均最大血清甲硝唑浓度为281 ng / mL（范围：134至464 ng / mL）。甲硝唑阴道凝胶给药后，达到此C max的平均时间为9.5小时（范围：4至17小时）。该C max约为健康受试者单次口服500 mg甲硝唑的平均最大血清浓度的2％（平均C max = 12,785 ng / mL）。

当以单次阴道内5克剂量的甲硝唑阴道凝胶（相当于37.5 mg甲硝唑）给药时，甲硝唑的暴露程度[曲线下面积（AUC）]为5,989 ng•hr / mL（范围：2,797至10,515 ng•hr / mL）。单次口服500 mg甲硝唑约125,000 ng•hr / mL后，该AUC0 -∞约为甲硝唑报告AUC的5％。

细菌性阴道病患者

在对4名细菌性阴道病患者单次或多次5克剂量的类似甲硝唑阴道凝胶产品给药后，第一天的平均最大血清甲硝唑浓度为214 ng / mL，第294天为294 ng / mL（范围：228至349 ng / mL）在第五天的报道。据报道，口服剂量为400至500 mg BID的稳态甲硝唑血清浓度范围为6,000至20,000 ng / mL。

微生物学

作用机理

甲硝唑对厌氧菌作用的细胞内靶标在很大程度上是未知的。甲硝唑的5-硝基被代谢活性厌氧菌还原，并且研究表明该还原形式的药物与细菌DNA相互作用。然而，尚不清楚单独与DNA的相互作用是否是甲硝唑对厌氧生物杀菌作用的重要组成部分。

体外活动

甲硝唑是一种对下列细菌的大多数菌株具有体外活性的抗菌剂，这些菌株据报道与细菌性阴道病有关：

拟杆菌属

阴道加德纳菌

Mobiluncus spp。

消化链球菌

尚未确定潜在细菌性阴道病病原体阴道加德纳菌和Mobiluncus spp。的药敏试验的标准方法。常规不进行细菌培养和敏感性测试来确定细菌性阴道病的诊断[参见临床研究（ 14 ） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

甲硝唑已显示出在小鼠和大鼠中长期口服给药后具有致癌活性的证据。在几项口服小鼠研究中报告了肺部肿瘤和淋巴瘤，其中小鼠的剂量为75 mg / kg及以上（基于体表面积比较，约为临床人类剂量的5倍）。据报道，雄性小鼠的恶性肝肿瘤的剂量相当于人的每日剂量41毫克/千克/天（基于体表面积比较推荐的临床剂量的33倍）。甲硝唑在大鼠中的长期口服剂量超过150 mg / kg（基于体表面积比较，约为临床人类剂量的20倍）已导致乳腺和肝肿瘤。在仓鼠中进行了两项终生致瘤性研究，报道为阴性。尽管没有进行终生研究来评估范达唑（甲硝唑阴道凝胶，0.75％）的致癌潜力，但已发表的数据显示，对Wistar大鼠阴道内施用甲硝唑5天，剂量为推荐的人剂量的26倍，人体表面积的比较，导致大鼠阴道粘膜细胞中微核的频率增加。

甲硝唑在许多体外测定系统中均显示出诱变活性。另外，腹膜内注射后在小鼠中观察到微核频率的剂量依赖性增加。一项关于克罗恩氏病患者的研究报告了染色体畸变的增加，这些患者每天接受200至1200 mg甲硝唑治疗1至24个月。然而，在第二项研究中，用甲硝唑治疗8个月的克罗恩病患者的染色体畸变未见报道。

已在小鼠中进行了高达建议人类口服剂量（基于mg / m 2 ）六倍的生育力研究，并且没有发现生育力受损的证据。

临床研究

进行了一项随机，双盲，主动控制的临床试验，以评估Vandazole在治疗细菌性阴道病中的功效。细菌性阴道病的临床诊断定义为存在均匀的阴道分泌物，其（a）的pH值大于4.5，（b）与10％KOH溶液混合时散发出“腥”的胺味，并且（c ）在显微镜检查中包含线索细胞。革兰氏染色结果与细菌性阴道病的诊断相符，包括：（a）乳酸杆菌形态显着减少或不存在；（b）加德纳菌形态型占优势；（c）白细胞很少或很少。随机将至少18岁的未怀孕女性在睡前5天每天一次接受Vandazole或0.75％甲硝唑阴道凝胶的治疗。改良的意向治疗人群（接受研究药物且Nugent得分≥4的患者）包括229例凡达唑患者和243例使用另一种甲硝唑阴道制剂治疗的患者。治疗治愈定义为临床治愈，第22-31天评估Nugent得分<4。表1显示了该试验的治疗，临床和Nugent评分治愈率。凡达唑组的治疗治愈率为42.8％，对照组为30.9％（95％置信区间，治疗治愈率相差11.9％：2.8％至21.0％）。

供应/存储和处理方式

在70克试管中提供Vandazole（甲硝唑凝胶USP，0.75％（阴道）），并与5个阴道涂药器包装在一起。 （NDC 0245-0860-70）

存放在20 o至25 o C（68 o至77 o F）[请参阅USP控制的室温]。避免暴露于极热或极冷的环境中。防止冻结。

病人咨询信息

与酒精的相互作用

指示患者在使用Vandazole治疗期间和治疗后至少3天内不要饮用含酒精的饮料和含乙醇或丙二醇的制剂[参见禁忌症（ 4.3 ）和药物相互作用（ 7.2 ） ]。

药物相互作用

指示如果双硫仑已经过去两个星期内使用的患者不要使用Vandazole [见禁忌证（ 4.2 ）]，如果他们正在服用口服抗凝剂，告知他们的医疗保健提供者，或锂[见药物相互作用（ 7.3 ， 7.4 ）] 。

阴道性交和与阴道产品一起使用

指示患者在进行Vandazole治疗期间不要进行阴道性交，或使用其他阴道用品（例如卫生棉条或阴道塞）。

真菌性阴道感染

告知患者使用范达唑后可能发生阴道真菌感染，可能需要用抗真菌药治疗[见不良反应（ 6.1 ） ]。

母乳喂养

告知女性，她们可以考虑在治疗期间以及最后一次服用Vandazole之后的24小时内停止喂奶或抽乳并丢弃牛奶[见特定人群的使用（ 8.3 ） ]。

眼睛意外接触

告知患者范达唑含有可能引起眼睛灼伤和刺激的成分。万一意外接触眼睛，请用大量的冷自来水冲洗眼睛，并咨询医疗保健提供者。

阴道刺激

通知患者停止使用，如果使用凡达唑会引起阴道刺激，请咨询医疗保健提供者。

药物管理

告知患者已为Vandazole（甲硝唑阴道凝胶，0.75％）提供了5个阴道涂药器。对于每日一次给药，每剂应使用一个涂药器。有关如何使用产品和阴道涂药器的完整说明，请参见使用说明。

美国专利号7,456,207

由克罗地亚制造：

普利瓦·赫尔瓦特斯卡·杜

克罗地亚萨格勒布

制造用于

UPSHER-SMITH LABORATORIES，LLC

枫林，MN 55369

G 6/2017版

患者使用说明

万达唑® （van-DA-zole）
（甲硝唑凝胶USP，0.75％（阴道））

仅用于阴道。

不要将凡达唑放在眼睛，嘴巴或皮肤上。

在开始使用Vandazole之前，请阅读此患者使用说明。本传单不能代替您与医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗方法。

使用说明：

1.填充涂抹器

• 取下盖子，并用盖子的尖端刺穿管子上的金属密封件。 （见图A）

• 将涂药器的末端拧到管子上。 （见图B）

• 慢慢地将凝胶从管中挤出到施药器中。涂抹器装满后，柱塞将停止。 （见图C）

• 拧下涂药器并盖上管子上的盖子。

2.插入涂药器

• 您可以将涂药器插入阴道：
  • 当您膝盖弯曲而仰卧或
  • 在任何适合您的位置
• 握住已填充的涂抹器，紧贴桶，然后将其轻轻插入阴道，直至舒适地进入。 （见图D）

• 慢慢推入柱塞，直到所有凝胶都进入您的阴道（见图D）。
• 将空的涂药器从阴道中取出。

3.涂抹器的保养

该产品带有5个阴道涂药器。

• 使用后，将空的撒药器丢进垃圾桶。

使用Vandazole时，请勿进行阴道性交或使用其他阴道用品（例如卫生棉条或阴道塞）。

如果在使用Vandazole时出现阴道刺激，请停止使用并咨询医疗保健提供者。

如果您的眼睛中有Vandazole，请用冷的自来水冲洗眼睛并咨询医疗保健提供者。

我应该如何储存凡达唑？

• 将Vandazole储存在68°至77°F（20°至25°C）下。
• 避免暴露于极热或极冷的环境中。避免冷冻凡达唑。
• 请将本品和所有药物放在儿童接触不到的地方。

仅RX

由克罗地亚制造：

普利瓦·赫尔瓦茨卡（Pliva Hrvatska doo）

克罗地亚萨格勒布

制造用于

UPSHER-SMITH LABORATORIES，LLC

枫林，MN 55369

©2017 Upsher-Smith Laboratories，LLC

D 6/2017版

包装/标签显示面板

NDC 0245-0860-70

万达唑®

（甲硝唑凝胶USP，0.75％[阴道]）

5个涂药器

仅用于阴道内使用。

（不用于眼，皮肤或口腔使用。）

仅Rx

净重量70克

史密斯