Velivet

Velivet说明

Velivet®（去氧孕烯和乙炔雌二醇的片剂USP）是含有两种活性成分，去氧孕烯和乙炔雌二醇，USP一个三相口服避孕药。每个28天的治疗周期包装均包括三个有效的给药阶段：含有0.1 mg去氧孕烯（13-乙基-11-亚甲基-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17-ol的7片米色片剂）和0.025 mg炔雌醇（USP）（19-nor-17α-pregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3，17-diol）; 7片含有0.125 mg去氧孕烯醇和0.025 mg炔雌醇的USP橙色药片，和7片含有0.15 mg去氧孕烯醇和0.025 mg炔雌醇的USP粉红色药片。非活性成分包括胶体二氧化硅，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，聚乙二醇，聚山梨酯80，聚维酮，预胶化玉米淀粉，硬脂酸，二氧化钛和维生素E。米色片剂还含有氧化铁红和氧化铁黄。粉色和橙色药片还包含FD＆C红色40号铝色淀和FD＆C黄色6号铝色淀。 Velivet还包含7种白色药片，其中含有以下惰性成分：无水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素和预糊化玉米淀粉。结构式如下：

7块米色，7块粉红色和7块橙色药片符合溶出度测试2。

Velivet-临床药理学

联合口服避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要机制是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

受体结合研究以及在动物中的研究表明，去氧孕烯的生物活性代谢物依托孕烯结合了高促孕活性和最小的内源性雄激素。 91，92后者在人类中的相关性尚不清楚。

药代动力学

吸收性

去氧孕烯被迅速，几乎完全吸收并转化为依托孕烯，即其生物活性代谢产物。口服给药后，根据最低和最高片剂强度，通过溶液测出的依托孕烯的血清水平，与片剂相比，根据溶液的最低和最高强度，去氧孕烯的相对生物利用度为0.100 mg去氧孕烯/0.025 mg炔雌醇和0.150 mg去氧孕烯/0.025 mg炔雌醇。大约100％。乙炔雌二醇被迅速吸收，几乎被完全吸收。当将最低和最高片剂强度，0.100 mg去氧孕烯/0.025 mg乙炔雌二醇和0.150 mg去氧孕烯/0.025 mg乙炔雌二醇与溶液进行比较时，乙炔雌二醇的相对生物利用度分别为92％和98％。尚未评估食物对口服后去氧孕烯和乙炔雌二醇片生物利用度的影响。

在21个受试者的第三个周期中，测定了多剂量服用去氧孕烯和乙炔基雌二醇片剂后依托孕烯和乙炔雌二醇的药代动力学。在用去氧孕烯和乙炔雌二醇片剂多次给药后，在给药阶段1和3的治疗过程中，经过4天的治疗，依托孕烯的血浆浓度达到了稳态。在给药阶段2，经过5天的治疗达到了稳态。从第一阶段到第二阶段，依托孕烯的剂量标准化AUC 0至24增加了大约20％，从第二阶段到第三阶段增加了大约10％。SHBG浓度被证明是通过每天服用乙炔雌二醇诱导的。在所有给药阶段给药四天后，乙炔雌二醇达到稳态。表1总结了在多次给药去氧孕烯和乙炔雌二醇片剂后的第三个周期中，依托孕烯和乙炔雌二醇的药代动力学参数。

分配

发现去氧孕烯的活性代谢物依托孕烯与蛋白质的结合率为98％，主要与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。乙炔雌二醇主要与血浆白蛋白结合。乙炔雌二醇不结合SHBG，但诱导SHBG合成。 Desogestrel与乙炔雌二醇合用不能抵消雌激素引起的SHBG升高，导致血清游离睾丸激素水平降低。 96至99

代谢

去氧孕烯：去氧孕烯通过在肠粘膜中的羟基化而迅速并完全代谢，并首先通过肝脏到达依托孕烯。体外数据表明细胞色素P450 CYP2C9在去氧孕烯的生物激活中具有重要作用。 CYP3A4催化将依托孕烯进一步代谢为6β-羟基，依托孕烯和6β-13乙基二羟基化代谢物作为主要代谢物。还鉴定了其他代谢物（即3α-OH-去氧孕烯，3β-OH-去氧孕烯和3α-OH-5α-H-去孕烯），这些代谢物可能会发生葡糖醛酸和硫酸盐结合。

乙炔雌二醇：乙炔雌二醇会发生明显的系统前结合（II期代谢）。乙炔雌二醇逃避肠壁结合，经历I期代谢和肝结合（II期代谢）。 I相主要代谢物是2-OH-乙炔基雌二醇和2-甲氧基-乙炔基雌二醇。乙炔雌二醇和I相代谢产物的硫酸盐和葡萄糖醛酸化物共轭物（通过胆汁排泄）可以经历肠肝循环。

排泄

主要消除尿液，胆汁和粪便中的依托孕烯和乙炔雌二醇。在稳态下的第21天，依托孕烯和炔雌醇的消除半衰期分别为37.1±14.8小时和28.2±10.5小时。

特殊人群

种族

没有信息可确定种族对去氧孕烯和乙炔雌二醇片的药代动力学的影响。

肝功能不全

没有进行正式的研究来评估肝病对去氧孕烯和乙炔雌二醇片处置的影响。但是，肝功能受损的患者中类固醇激素的代谢可能较差（请参见注意事项）。

肾功能不全

没有进行正式的研究来评估肾脏疾病对去氧孕烯和炔雌醇片剂的处置的影响。

药物相互作用

文献中已经报道了去氧孕烯/乙炔雌二醇与其他药物之间的相互作用。没有使用去氧孕烯醇和炔雌醇片剂进行正式的药物相互作用研究（请参阅注意事项）。

Velivet的适应症和用法

Velivet（去氧孕烯和乙炔雌二醇片）适用于预防选择将本产品用作避孕方法的妇女的妊娠。

口服避孕药非常有效。表2列出了口服避孕药和其他避孕方法联合使用的典型意外怀孕率。除杀菌，宫内节育器和植入物外，这些避孕方法的功效取决于其使用的可靠性。正确，一致地使用这些方法可以降低故障率。

禁忌症

目前患有以下情况的女性不应使用口服避孕药：

• 血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病
• 深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的既往史
• 脑血管或冠状动脉疾病（当前或历史）
• 瓣膜性心脏病合并血栓形成
• 严重高血压
• 糖尿病与血管受累
• 伴有局灶性神经系统症状的头痛
• 长时间固定的大手术
• 已知或怀疑的乳腺癌（或乳腺癌的个人病史）
• 子宫内膜癌或其他已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤
• 未确诊的生殖器异常出血
• 妊娠胆汁淤积性黄疸或曾使用激素避孕的黄疸
• 肝肿瘤（良性或恶性）或活动性肝病
• 已知或怀疑怀孕
• 大量吸烟（每天≥15支香烟）和35岁以上
• 对Velivet的任何成分过敏（去氧孕烯和乙炔雌二醇片）
• 由于ALT升高的潜力，正在接受包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙肝药物组合，有或没有达沙布韦（请参阅警告，伴随C肝炎治疗的肝酶升高风险）。

警告事项

口服避孕药会增加多种严重疾病的风险，包括静脉和动脉血栓形成和血栓栓塞事件（例如心肌梗塞，血栓栓塞和中风），肝肿瘤，胆囊疾病和高血压，尽管存在严重的发病或死亡风险在没有潜在危险因素的健康女性中，该比例很小。在存在其他潜在风险因素（例如某些遗传性血友病，高血压，高脂血症，肥胖症和糖尿病）的情况下，发病和死亡的风险显着增加。

处方口服避孕药的从业人员应熟悉以下与这些风险有关的信息。

该包装插页中包含的信息主要基于对口服避孕药的患者进行的研究，这些口服避孕药的制剂中雌激素和孕激素的剂量高于当今的常用剂量。口服避孕药与较低剂量的雌激素和孕激素一起长期使用的效果仍有待确定。

在整个标签中，报告的流行病学研究分为两种类型：回顾性研究或病例对照研究以及前瞻性研究或队列研究。病例对照研究提供疾病的相对风险的度量，即疾病的口服避孕药使用者以非用户之间发病率之间的的比例。相对风险不提供有关疾病实际临床发生情况的信息。队列研究提供了归因风险的量度，这是口服避孕药使用者和非使用者之间疾病发生率的差异。可归因的风险确实提供了有关人群中疾病实际发生情况的信息（在作者的允许下改编自参考文献2和3）。为了获得更多信息，请读者参阅有关流行病学方法的文章。

1.血栓栓塞性疾病和其他血管问题

一种。血栓栓塞

已经确定与使用口服避孕药有关的血栓栓塞和血栓性疾病的风险增加。病例对照研究发现，与非使用者相比，使用者相对于浅表静脉血栓形成的相对风险为3，对于深静脉血栓形成或肺栓塞为4-11，对于有静脉血栓栓塞易感病情的女性为1.5-6疾病。 2、3、19至24队列研究表明相对风险要低一些，新病例约3例，需要住院的新病例约4.5例。 25与口服避孕药相关的血栓栓塞性疾病的风险与使用时间长短无关，并且在停止使用药丸后消失。 2

几项流行病学研究表明，与某些第二代口服避孕药相比，第三代口服避孕药（包括那些含有地索孕酮的口服避孕药）与静脉血栓栓塞的风险更高。 102至104总体而言，这些研究表明风险大约增加了两倍，相当于每10,000妇女年使用1至2例静脉血栓栓塞。但是，来自其他研究的数据并未显示出这种风险增加了两倍。

据报道，使用口服避孕药可使术后血栓栓塞并发症的相对危险性增加两倍至四倍。 9，26静脉血栓的女性的相对危险谁拥有易患因素的两倍，女性没有这样的医疗条件的。 9，26如果可行，则应在择期手术前至少4周和停药后2周停用口服避孕药，这种类型的手术与血栓栓塞风险增加以及在长期固定期间和之后停药有关。由于产后即刻会增加血栓栓塞的风险，因此对于不选择母乳喂养的妇女，口服避孕药的时间不得早于分娩后四到六周。

b。心肌梗塞

口服避孕药可导致心肌梗塞的风险增加。这种风险主要发生在吸烟者或有其他冠心病潜在危险因素（例如高血压，高胆固醇血症，病态肥胖和糖尿病）的女性中。目前口服避孕药使用者心脏病发作的相对风险估计为2到6。 4到10岁的女性在30岁以下的风险非常低。

研究表明，吸烟与口服避孕药联合使用可大大促进三十多岁或以上年龄段女性的心肌梗塞发生率，其中吸烟占绝大多数病例。 11使用口服避孕药的妇女中，与循环系统疾病相关的死亡率在35岁以上的吸烟者和40岁以上的非吸烟者中显着增加（表3）。

口服避孕药可能加重众所周知的危险因素的影响，例如高血压，糖尿病，高脂血症，年龄和肥胖。 13特别是，已知某些孕激素会降低HDL胆固醇并引起葡萄糖耐受不良，而雌激素可能会导致胰岛素过度分泌。已显示14至18个口服避孕药会增加使用者的血压（请参阅“警告”的第10节）。对危险因素的类似影响与心脏病风险增加有关。患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

C。脑血管疾病

口服避孕药已显示会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁）且吸烟的高血压女性中风险最大。对于两种类型的中风，高血压都是使用者和非使用者的危险因素，而吸烟则增加了出血性中风的风险。 27至29

在一项大型研究中，血栓性中风的相对风险已显示为血压正常的使用者为3至严重高血压的使用者为14。 30据报道，不使用口服避孕药的非吸烟者出血性卒中的相对风险为1.2，不使用口服避孕药的吸烟者为2.6，使用口服避孕药的吸烟者为7.6，血压正常的使用者为1.8，重度使用者为25.7。高血压。 30老年妇女的可归因风险也更大。 3口服避孕药还会增加患有其他潜在危险因素（例如某些遗传或获得性血友病，高脂血症和肥胖症）的妇女中风的风险。偏头痛妇女（尤其是先兆偏头痛患者）联合口服避孕药可能增加中风的风险。

d。口服避孕药与血管疾病的剂量相关风险

口服避孕药中雌激素和孕激素的含量与血管疾病的风险之间存在正相关关系。 31至33据报道，许多孕激素导致血清高密度脂蛋白（HDL）下降。 14至16血清高密度脂蛋白的下降与缺血性心脏病的发病率增加有关。因为雌激素会增加HDL胆固醇，所以口服避孕药的净效果取决于在雌激素和孕激素的剂量以及避孕药中使用的孕激素的性质和绝对量之间取得的平衡。选择口服避孕药时应考虑两种激素的量。

尽量减少接触雌激素和孕激素符合治疗的良好原则。对于任何特定的雌激素/孕激素组合，规定的剂量方案应为包含最低量雌激素和孕激素的剂量方案，该剂量应与低失败率和个别患者的需求相适应。口服避孕药的新受体应从激素含量最低的产品开始使用，该产品可为个人提供令人满意的结果。

e。持续存在血管疾病的风险

有两项研究表明，经常使用口服避孕药的人持续存在血管疾病的风险。在美国的一项研究中，使用口服避孕药五年或以上的40至49岁妇女在停用口服避孕药后发生心肌梗塞的风险至少持续了9年，但这种风险并未在以下人群中得到证实。其他年龄段。 8在英国进行的另一项研究中，停止口服避孕药后，发生脑血管疾病的风险至少持续了6年，尽管过高的风险很小。 34然而，两项研究都是使用含有50微克或更多雌激素的口服避孕药进行的。

2.避孕药具造成的死亡率估算

一项研究从各种来源收集了数据，这些数据估计了与不同年龄的不同避孕方法相关的死亡率（表4）。这些估计数包括与避孕方法相关的死亡总风险，以及方法失败时因妊娠而引起的风险。每种避孕方法都有其特定的好处和风险。该研究得出的结论是，除了35岁及以上吸烟的口服避孕药使用者和40岁及以上不吸烟的口服避孕药使用者以外，与所有节育方法有关的死亡率均较低，低于与分娩有关的死亡率。

在随着年龄的口服避孕药使用者死亡的风险可能增加的观测是基于聚集在1970年的数据-但没有报告，直到1983年35然而，目前的临床实践包括使用低雌激素制剂有口服谨慎限制相组合没有此标签所列各种危险因素的女性使用避孕药具。

由于实践中的这些变化，以及由于一些有限的新数据表明使用口服避孕药而患心血管疾病的风险现在可能比以前观察到的要低，因此，生育和母体健康药物咨询委员会分别为100、101要求在1989年对该主题进行审查。委员会得出结论，尽管健康的非吸烟女性（即使使用更新的低剂量配方）在40岁以后口服避孕药可能会增加心血管疾病的风险，但也存在更大的潜在健康风险如果老年妇女无法获得有效且可接受的避孕方法，则可能与老年妇女的妊娠以及其他外科手术和医疗程序有关。

因此，委员会建议40岁以上的健康非吸烟女性使用低剂量口服避孕药的好处可能胜过可能的风险。当然，与所有服用口服避孕药的妇女一样，老年妇女应服用有效且能满足个别患者需求的最低剂量制剂。

改编自HW Ory，参考。 ＃35。

3.生殖器官和乳腺癌

已经使用口服避孕药对妇女的乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌和宫颈癌的发病率进行了许多流行病学研究。尽管当前口服避孕药的使用者患乳腺癌的风险可能会略有增加（RR = 1.24），但是口服避孕药停用后，这种过度的风险会随着时间的流逝而降低，并且在戒断后的10年内，这种风险会消失。风险不会随使用时间的增加而增加，并且尚未发现与类固醇的剂量或类型有关。不论妇女的生殖史或家庭乳腺癌史，其风险模式也相似。已发现风险显着升高的亚组是20岁之前首次使用口服避孕药的妇女，但是由于乳腺癌在这些年轻人中非常罕见，因此可归因于这种早期口服避孕药的病例数非常少。在目前或以前口服避孕药的使用者中诊断出的乳腺癌在临床上往往比从未使用过的乳腺癌要少。当前患有或曾经患有乳腺癌的妇女不应使用口服避孕药，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

一些研究表明，在某些女性人群中，联合使用口服避孕药与宫颈上皮内瘤变的风险增加有关。 45至48但是，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。

尽管对口服避孕药使用与乳腺癌和宫颈癌之间的关系进行了许多研究，但尚未建立因果关系。

4.肝肿瘤

良性肝腺瘤与口服避孕药有关，尽管在美国，良性肿瘤的发生率很低。间接计算估计，使用者的可归因风险在3.3例/ 100,000范围内，使用四年或四年以上后，尤其是口服大剂量口服避孕药的风险会增加。 49罕见的良性肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。 50、51

英国的研究表明，长期（> 8年）口服避孕药的使用者罹患肝细胞癌的风险从52上升至54 。但是，这些癌症在美国极为罕见，口服避孕药使用者的肝癌可归因风险（发生率过高）接近百万分之一。

5.伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）时更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，停用Velivet（去氧孕烯和乙炔雌二醇片）[参见禁忌症]。可以在联合药物治疗方案完成治疗后约2周重新开始使用Velivet（去氧孕烯和乙炔雌二醇片）。

6.眼部病变

已有临床案例报道与口服避孕药有关的视网膜血栓形成。如果出现无法解释的部分或完全视力丧失，应停止口服避孕药。眼球突出或复视;乳头水肿;或视网膜血管病变。应立即采取适当的诊断和治疗措施。

7.怀孕前或怀孕期间口服避孕药

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。 55至57学也没有表明有致畸作用，尤其是在迄今的心脏畸形和肢体减少缺陷而言，55，56，58，59时，口服避孕药，妊娠早期不经意间拍摄。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验。怀孕期间不应使用口服避孕药来治疗先兆流产或习惯性流产。建议对于任何连续错过两个月期的患者，都应排除怀孕。如果患者未遵守规定的时间表，则应在错过的第一个时期考虑怀孕的可能性。如果已确认怀孕，应停止口服避孕药。

8.胆囊疾病

较早的研究报道，口服避孕药和雌激素的使用者进行胆囊手术的终生相对风险增加。 60，61然而，最近的研究表明，口服避孕药使用者发生胆囊疾病的相对风险可能很小。 62至64最近发现的风险最小化可能与使用口服激素含量较低的雌激素和孕激素的避孕制剂有关。

9.碳水化合物和脂质的代谢作用

口服避孕药已显示导致相当一部分使用者的葡萄糖耐量下降。 17口服避孕药中含有超过75微克的雌激素，会引起胰岛素过多症，而较低剂量的雌激素则会导致较少的葡萄糖耐量异常。 65孕激素会增加胰岛素的分泌并产生胰岛素抵抗，这种作用因孕激素的不同而不同。 17，66然而，在非糖尿病女性中，口服避孕药似乎对空腹血糖没有影响。 67由于这些已证实的作用，因此在服用口服避孕药时应仔细监测糖尿病前期和糖尿病妇女。

一小部分妇女在服药期间会持续出现高甘油三酯血症。如前所述（请参阅警告1.a.和1.d. ），口服避孕药使用者的血清甘油三酸酯和脂蛋白水平已有变化。

10.血压升高

患有严重高血压的妇女不应该开始使用激素避孕药。据报道，服用口服避孕药的妇女血压会升高68，而老年口服避孕药使用者69并持续使用该血压上升的可能性更大。 61皇家全科医学院12的数据和随后的随机试验表明，高血压的发生率随着孕激素的增加而增加。

有高血压病史或高血压相关疾病史或患有肾脏疾病70的妇女应被鼓励使用另一种避孕方法。如果妇女选择使用口服避孕药，则应严密监测，如果血压显着升高，则应停止口服避孕药。对于大多数妇女而言，停止口服避孕药后血压升高将恢复正常，[ 69]而且，从未使用者和从未使用者之间高血压的发生率没有差异。 68、70、71

11.头痛

偏头痛的发作或加剧或以反复发作，持续发作或严重发作的新模式发展为头痛，需要中止口服避孕药并评估病因。

12.出血异常

口服避孕药的患者有时会出现突破性出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。如果出血持续或复发，应考虑非激素原因，并采取适当的诊断措施以排除恶性肿瘤或妊娠，如任何异常阴道出血的情况。如果排除了病理学，则时间或更改其他配方可能会解决问题。如果发生闭经，则应排除怀孕。

有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在已经存在这种情况的情况下