Veramyst的适应症和用法

过敏性鼻炎的治疗

Veramyst®（丙酸氟替卡松）鼻腔喷雾剂表示在2岁和老年患者治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的症状。

Veramyst剂量和用法

仅通过鼻内途径管理Veramyst鼻喷雾剂。首次使用前，先摇动内含物，然后从脸部向空中释放6支喷雾剂，然后对Prime Veramyst鼻喷雾剂进行使用。如果30天内未使用Veramyst鼻喷雾剂，或者如果将瓶盖从瓶子上卸下5天或更长时间，请再次灌注泵直至出现细雾。每次使用前都要摇匀Veramyst鼻喷雾剂。

将单个患者滴定至最小有效剂量，以减少副作用的可能性。

12岁及以上的成人和青少年

推荐的起始剂量为110 mcg，每天一次，每个鼻孔喷2次（27.5 mcg /喷雾）。当达到最大益处并已控制症状时，每天减少一次剂量至55 mcg（每个鼻孔喷一剂）可能对维持控制过敏性鼻炎症状有效。

2至11岁的儿童

儿童的推荐起始剂量为55 mcg，每天一次，每个鼻孔喷1次（27.5 mcg /喷雾）。对55 mcg反应不充分的儿童每天可以使用110 mcg（每个鼻孔2喷）。一旦症状得到控制，建议每天减少剂量至55 mcg。

剂型和优势

Veramyst鼻喷雾剂是鼻喷雾剂悬浮液。每次喷雾（50微升）可提供27.5 mcg氟替卡松糠酸酯。

禁忌症

Veramyst鼻喷雾剂对任何成分过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.3）] 。

警告和注意事项

局部鼻效应

鼻出血和鼻溃疡

在为期2至52周的临床试验中，与接受安慰剂的患者相比，经Veramyst鼻喷雾剂治疗的患者更经常观察到鼻axis和鼻溃疡，并且某些鼻epi事件更为严重[见不良反应（6.1）] 。

念珠菌感染

在临床试验期间，在接受Veramyst鼻喷雾剂治疗的2,745例患者中，有7例在鼻腔检查中发现了白色念珠菌对鼻子局部感染的证据，据报道有3例为不良事件。当发生这种感染时，可能需要使用适当的局部疗法进行治疗，并终止Veramyst鼻喷雾剂。因此，在几个月或更长时间内使用Veramyst鼻喷雾剂的患者应定期检查是否有念珠菌感染或对鼻粘膜产生不利影响的其他迹象。

鼻中隔穿孔

据报道，在鼻内应用Veramyst鼻喷雾剂后，出现了鼻中隔穿孔的上市后病例[见不良反应（6.2）] 。

伤口愈合不良

由于皮质类固醇激素对伤口愈合的抑制作用，最近经历过鼻溃疡，鼻腔手术或鼻外伤的患者在愈合之前不得使用Veramyst鼻喷雾剂。

青光眼和白内障

鼻和吸入皮质类固醇可能导致青光眼和/或白内障的发展。因此，对于视力改变或有眼内压升高（IOP），青光眼和/或白内障病史的患者，应严密监视。

在806名12岁及以上的青少年和成年患者的一项对照12个月试验中，通过眼内压测量和裂隙灯检查评估了青光眼和白内障的形成，并在558名2至11岁的儿童中进行了1项对照12周试验。患者患有常年性变应性鼻炎，并接受Veramyst鼻喷剂（成人和青少年患者每天110 mcg，小儿患者每天55或110 mcg）或安慰剂治疗。在两个试验中，任何治疗组中大于或等于98％的患者眼内压均保持在正常范围内（小于21 mmHg）。但是，在为期12个月的青少年和成人试验中，有12名患者均接受了每天110 mcg的Veramyst鼻喷剂治疗，其眼压测量值高于正常水平（大于或等于21 mmHg）。在同一项试验中，有7名患者（每天接受一次Veramyst鼻喷剂110 mcg治疗，6名每天接受安慰剂治疗）有1名在基线时不存在白内障。

过敏反应，包括过敏反应

服用Veramyst鼻喷雾剂后可能会发生过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。如果发生此类反应，请中止Veramyst鼻喷剂[请参阅禁忌症（4）] 。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于未患有这些疾病或未正确免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘或麻疹，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果存在呼吸道活动性或静止性结核感染，未经治疗的局部或全身真菌或细菌感染，全身性病毒或寄生虫感染或单纯性眼疱疹的患者，则应谨慎使用皮质类固醇（如果有的话）这些感染。

下丘脑-垂体-肾上腺轴效应

皮质亢进和肾上腺抑制

当鼻内类固醇以高于推荐的剂量使用或在易感人群中以推荐剂量使用时，可能会出现全身性皮质类固醇作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制。如果发生此类变化，应缓慢终止Veramyst鼻喷雾剂的剂量，这与终止口服糖皮质激素治疗的公认程序一致。

用局部皮质类固醇替代全身性皮质类固醇可伴有肾上腺功能不全的迹象。此外，一些患者可能会出现皮质类固醇戒断症状，​​例如关节和/或肌肉疼痛，疲倦，抑郁。先前接受全身性皮质类固醇长时间治疗并转入局部皮质类固醇的患者应仔细监测其对应激的急性肾上腺功能不全。在患有哮喘或其他需要长期全身性皮质类固醇治疗的临床疾病的患者中，全身性皮质类固醇剂量的迅速减少可能导致其症状严重加重。

细胞色素P450 3A4抑制剂的使用

不建议与利托那韦合用，因为由于增加糠酸氟替卡松的继发性全身风险。与Veramyst鼻喷雾剂和其他有效的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（例如酮康唑）合用时要谨慎[见药物相互作用（7）] 。

对生长的影响

给儿童患者服用皮质类固醇可能会导致生长速度降低。常规监测接受Veramyst鼻喷雾剂的小儿患者的生长情况。为了使包括Veramyst鼻喷雾剂在内的鼻内皮质类固醇的全身作用减至最小，应将每位患者的剂量滴定至可有效控制其症状的最低剂量[请参见在特定人群中使用（8.4）] 。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

•

鼻出血，溃疡，白色念珠菌感染，伤口愈合不良和鼻中隔穿孔[请参阅警告和注意事项（5.1）]

•

白内障和青光眼[请参阅警告和注意事项（5.2）]

•

免疫抑制[见警告和注意事项（5.4）]

•

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴效应，包括生长减少[请参阅警告和注意事项（5.5），在特定人群中使用（8.4）]

临床试验经验

下文所述的安全性数据反映了1 563例季节性或常年性变应性鼻炎患者在2到12周持续时间的9项对照临床试验中暴露于Veramyst鼻喷剂的情况。成人和青少年的数据基于6项临床试验，其中每天用110 mcg的Veramyst鼻喷剂治疗768例季节性或常年性变应性鼻炎患者（473例女性和295例男性，年龄12岁及以上），持续2至6周。接受Veramyst鼻喷雾剂的成人和青少年患者的种族分布是82％白色，5％黑色和其他13％。儿科患者的数据基于3项临床试验，其中每天对795例季节性或常年性鼻炎的儿童（352例女性和443例2至11岁的男性）进行Veramyst鼻喷剂55或110 mcg每天治疗2至12周。接受Veramyst鼻喷雾剂的小儿患者的种族分布是白色的占75％，黑人占11％，其他占14％。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

12岁及以上的成人和青少年

据报道，接受Veramyst鼻喷雾剂治疗的患者和接受安慰剂的患者总体不良反应的发生频率大致相同。在临床试验中，只有不到3％的患者因不良反应而中止治疗。接受Veramyst鼻喷雾剂的患者的戒断率与接受安慰剂的患者的戒断率相似或更低。

表1显示了与安慰剂治疗的患者相比，在12岁及以上接受Veramyst鼻喷雾剂治疗的患者中，更常见的不良反应（在接受Veramyst鼻喷雾剂的任何患者组中均大于1％）。

基于性别或种族的不良反应发生率没有差异。临床试验并未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

2至11岁的儿科患者

在针对2岁至12岁以下的小儿患者的3项临床试验中，据报道，接受Veramyst鼻喷雾剂治疗的患者和接受安慰剂的患者总体不良反应的发生频率大致相同。表2显示了与安慰剂治疗的患者相比，在接受Veramyst鼻喷雾剂治疗的2至11岁患者中更常见的常见不良反应（在接受Veramyst鼻喷雾剂的任何患者组中均大于3％）。

基于性别或种族的不良反应发生率没有差异。与6岁至12岁以下的儿童相比，2岁至6岁以下的儿童发生高热的频率更高。

长期（52周）安全性试验

在一项为期52周的安慰剂对照长期安全性试验中，对605例常年性变应性鼻炎患者（307例女性和298例12岁及以上的男性）进行了12个月的Veramyst鼻喷剂治疗，持续12个月，其中201例用安慰剂鼻喷雾剂治疗。尽管治疗组之间大多数不良反应的类型和发生率相似，但接受韦拉米斯特鼻喷雾剂的患者（123 / 605，20％）发生鼻axis的频率高于接受安慰剂的患者（17 / 201，8％）。接受Veramyst鼻喷雾剂治疗的患者的鼻出血趋于严重。在接受安慰剂的患者中发生的全部17例鼻st报告均为轻度，而接受Veramyst鼻喷雾剂治疗的患者在总共123例鼻epi事件中分别有83、39和1例为轻度，中度和重度。在该试验中，没有患者经历鼻中隔穿孔。

上市后经验

除临床试验中报告的不良反应外，在上市后使用Veramyst鼻喷雾剂时还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些事件的严重性，报告的频率或与糠酸氟替卡松的因果关系或这些因素的组合，因此选择将这些事件包括在内。

免疫系统疾病

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。

呼吸系统，胸部和纵隔疾病

鼻痛，鼻腔不适（包括鼻灼痛，鼻腔刺激和鼻酸痛），鼻干燥和鼻中隔穿孔。

药物相互作用

CYP3A4介导的广泛首过代谢可清除糠酸氟替卡松。在鼻内糠酸氟替卡松和CYP3A4抑制剂酮康唑以200 mg每日一次的剂量连续7天给药的药物相互作用试验中，接受氟替卡松和酮康唑的20名受试者中有6名可测量，但氟替卡松糠酸酯的水平较低，而20名中的1名接受糠酸氟替卡松和安慰剂。基于该试验和低全身暴露，与安慰剂相比，酮康唑可将24小时血清皮质醇水平降低5％。应该仔细解释该试验的数据，因为该试验是每天使用200 mg酮康唑而不是400 mg（这是建议的最大剂量）进行的。因此，与Veramyst鼻喷雾剂和酮康唑或其他强效CYP3A4抑制剂合用时需要谨慎。

根据与另一种经由CYP3A4代谢的糖皮质激素丙酸氟替卡松的数据，不建议将Veramyst鼻喷雾剂与强效CYP3A4抑制剂利托那韦合用，因为增加暴露于糠酸氟替卡松会引起全身性影响。高度暴露于皮质类固醇会增加全身副作用，例如抑制皮质醇。

酶的诱导和抑制数据表明，氟替卡松糠酸酯在临床上相关的鼻内剂量下不太可能显着改变细胞色素P450介导的其他化合物的代谢。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用

怀孕类别C。当以相对低的剂量全身性给药时，皮质类固醇在实验动物中被证明具有致畸性。

分别以91和8 mcg / kg /天的剂量吸入糠酸氟替卡松（分别是成年成人建议的最大鼻内剂量mcg / m 2约7倍和1倍）对大鼠和兔子没有致畸作用。基础）。在妊娠和哺乳期经吸入吸入高达27 mcg / kg /天的大鼠，对产前或产后发育也没有影响（约为成人每日建议最大鼻内剂量mcg / m 2的2倍） ）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Veramyst鼻喷剂。

非致畸作用

肾上腺皮质功能低下可能发生在怀孕期间接受皮质类固醇激素的母亲所生的婴儿中。此类婴儿应仔细监测。

护理母亲

尚不知道氟替卡松糠酸酯是否会在人乳中排泄。但是，在人乳中也发现了其他皮质类固醇。由于没有来自对照试验的有关哺乳母亲使用氟替卡松鼻内酯的对照试验的数据，因此当对哺乳妇女使用Veramyst鼻喷剂时应格外小心。

儿科用

使用Veramyst鼻喷雾剂进行的对照临床试验包括1,224例2至11岁的患者和344例12至17岁的青少年患者[参见临床研究（14.1）] 。尚未确定Veramyst鼻喷雾剂对2岁以下儿童的安全性和有效性。

对照临床试验表明，鼻内糖皮质激素可能会导致儿科患者生长速度下降。在没有HPA轴抑制的实验室证据的情况下已观察到这种作用，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。降低与鼻内皮质类固醇相关的生长速度的长期影响，包括对最终成人身高的影响，尚不清楚。鼻内激素治疗终止后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受鼻内糖皮质激素治疗的儿科患者的生长情况（包括Veramyst鼻喷雾剂）应定期进行监测（例如，通过定量法）。应权衡长期治疗的潜在增长效应与所获得的临床益处以及替代治疗的风险/益处。为了使包括Veramyst鼻喷雾剂在内的鼻内皮质类固醇的全身作用减至最小，应将每位患者的剂量调整为可有效控制其症状的最低剂量。

一项随机，双盲，平行组，多中心，为期1年的安慰剂对照临床生长试验评估了每天一次110 mcg的Veramyst鼻喷雾剂对474名青春期前儿童（5至7.5岁的女孩和男孩）的生长速度的影响5到8.5岁）。接受Veramyst鼻喷雾剂的患者在52周治疗期间的平均生长速度较低（5.19厘米/年，而安慰剂（5.46厘米/年）。平均治疗差异为-0.27厘米/年（95％CI：- 0.48至-0.06） [请参阅警告和注意事项（5.7）] 。

老人用

Veramyst鼻喷雾剂的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

中度或重度肝功能不全的患者慎用Veramyst鼻喷剂[见临床药理学（12.3）]。

肾功能不全

肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

过量

长期过量可能导致皮质亢进的体征/症状[见警告和注意事项（5.5）] 。没有关于使用Veramyst鼻喷雾剂引起的急性或慢性剂量过量影响的数据。由于全身生物利用度低，并且在临床试验中没有急性药物相关的全身发现（2周内每天最高剂量为440 mcg /天[最大推荐每日剂量的4倍]），因此过量服用不太可能需要其他疗法比观察。

对健康人类志愿者进行高达2640 mcg /天的鼻内注射糠酸氟替卡松（24倍于成人的推荐剂量）。口服氟替卡松糠酸酯剂量为50至4,000 mcg的单次和重复剂量试验显示，剂量为500 mcg或更高时，平均血清皮质醇水平降低。小鼠和大鼠的口服中位数致死剂量大于2,000 mg / kg（分别是成人最大建议每日鼻内剂量的74,000和147,000倍，以及儿童最大建议每日鼻内剂量的52,000和105,000次，以mcg / m 2为基础）。

由于1瓶Veramyst鼻腔喷雾剂含有大约3 mg糠酸氟替卡松，鼻内剂型不可能出现过量的过量剂量，糠酸氟替卡松的生物利用度在2.64 mg /天的情况下低于1％，在鼻内给予的2％/天则低于1％。口服溶液。

Veramyst说明

糠酸氟替卡松是Veramyst鼻喷雾剂的活性成分，是一种合成的氟化皮质类固醇，化学名称为（6α，11β，16α，17α）-6,9-二氟-17-{[（（氟-甲基）硫代]羰基}- 11-羟基-16-甲基-3-氧代雄烷-1,4-二烯-17-基-2-呋喃甲酸酯和以下化学结构：

替卡松糠酸酯是一种白色粉末，538.6分子量，和经验式是C 27 H 29 F 3 O 6 S.它是几乎不溶于水。

Veramyst鼻喷雾剂是微粉化的糠酸氟替卡松的水性悬浮液，可通过计量（50微升）雾化喷雾泵局部施用于鼻粘膜。初次启动后[参见剂量和用法（2）] ，每次启动都会在50微升鼻喷雾混悬液中递送27.5 mcg糠酸氟替卡松。 Veramyst鼻喷雾剂还包含0.015％w / w的苯扎氯铵，无水葡萄糖，乙二胺四乙酸二钠，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，聚山梨酯80和纯净水。它的pH约为6。

Veramyst-临床药理学

作用机理

氟替卡松糠酸酯是一种合成的三氟皮质类固醇，具有有效的抗炎活性。糠酸氟替卡松影响鼻炎症状的确切机制尚不清楚。已经显示皮质类固醇对涉及炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞，淋巴细胞）和介质（例如组胺，类花生酸，白三烯，细胞因子）具有广泛的作用。在体外和体内模型中证实的氟替卡松糠酸酯的特定作用包括激活糖皮质激素应答元件，抑制促炎性转录因子（如NFkB）和抑制致敏大鼠中的抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。

糠酸氟替卡松已在体外显示出对人糖皮质激素受体的结合亲和力，约为地塞米松的29.9倍和丙酸氟替卡松的1.7倍。这些发现的临床相关性未知。

药效学

肾上腺功能

在4项常年性变应性鼻炎患者的对照临床试验中，已评估了Veramyst鼻喷雾剂对肾上腺功能的影响。专门设计了两项为期6周的临床试验，以评估Veramyst鼻喷雾剂对HPA轴的影响，并评估住所患者的24小时尿皮质醇排泄量和血清皮质醇水平。此外，一项52周的安全性试验和一项12周的安全性和有效性试验包括对24小时尿皮质醇排泄的评估。试验和结果的细节描述如下。在所有4个试验中，由于血清氟替卡松的测定通常低于定量限，因此通过疗效评估可确保依从性。

专为评估下丘脑-垂体-肾上腺轴效应而设计的临床试验：在一项为期6周的随机，双盲，平行组试验中，对12岁及以上常年性变应性鼻炎的成年和青少年患者进行了Veramyst鼻喷雾剂110 mcg与安慰剂鼻喷雾剂和泼尼松作为阳性对照组相比，在治疗期的最后7天每天口服一次泼尼松10 mg。肾上腺功能通过治疗前后6周的24小时尿皮质醇排泄和血清皮质醇水平评估。将患者定为住院以收集24小时尿皮质醇。治疗6周后，经Veramyst鼻喷雾剂（n = 43）治疗的组中，平均24小时尿皮质醇排泄量与基线相比有所变化，为-1.16 mcg /天，而安慰剂为-3.48 mcg /天组（n = 42）。 Veramyst鼻喷雾剂治疗组与安慰剂的差异为2.32 mcg /天（95％CI：-6.76，11.39）。没有阳性对照（泼尼松）治疗组的尿皮质醇数据。对于血清皮质醇水平，治疗6周后，经Veramyst鼻喷雾剂（n = 43）治疗的组和安慰剂组的平均（0至24小时）相对于基线（-0.38和0.08 mcg / dL）有所变化。 （n = 44），经Veramyst鼻喷雾剂治疗的组与安慰剂组之间的差异为-0.47 mcg / dL（95％CI：-1.31，0.37）。为了进行比较，在阳性对照（强的松，n = 12）治疗组中，平均血清皮质醇（0至24小时）相对于基线为-4.49 mcg / dL，强的松和安慰剂组之间存在差异。 -4.57 mcg / dL（95％CI：-5.83，-3.31）。

在2到11岁的儿童中进行的第二个为期6周的试验与成人试验具有相似的设计，包括肾上腺功能评估，但不包括泼尼松阳性对照组。每天用Veramyst鼻喷雾剂110 mcg或安慰剂鼻喷雾剂治疗患者。治疗6周后，经Veramyst鼻喷雾剂（n = 43）治疗的组的平均24小时尿皮质醇排泄变化为0.49 mcg /天，而安慰剂组为1.92 mcg /天（n = 41），经Veramyst鼻喷雾剂治疗的组与安慰剂组之间的差异为-1.43 mcg /天（95％CI：-5.21，2.35）。对于血清皮质醇水平，在6周后，用Veramyst鼻喷雾剂（n = 48）治疗的组和安慰剂组的平均基线（0至24小时）分别为-0.34和-0.23 mcg / dL，与基线相比有所变化。 （n = 47），经Veramyst鼻喷雾剂治疗的组与安慰剂组之间的差异为-0.11 mcg / dL（95％CI：-0.88，0.66）。

下丘脑-垂体-肾上腺轴评估

在一项为期52周的针对12岁及以上常年性变应性鼻炎的青少年和成年人的安全性试验中，将Veramyst鼻喷雾剂110 mcg（n = 605）与安慰剂鼻喷雾剂（n = 201）进行了比较。通过在治疗52周之前和之后接受Veramyst鼻喷雾剂（n = 370）或安慰剂（n = 120）的部分患者的24小时尿皮质醇排泄来评估肾上腺功能。治疗52周后，使用Veramyst鼻喷雾剂治疗的组中，基线24小时尿皮质醇排泄的平均变化为5.84 mcg /天，而安慰剂组为3.34 mcg /天。与安慰剂相比，基线24小时尿皮质醇排泄的平均变化差异为2.50 mcg /天（95％CI：-5.49，10.49）。

在针对2岁至11岁的常年性变应性鼻炎的儿童进行的为期12周的安全性和有效性试验中，将Veramyst鼻喷雾剂55 mcg（n = 185）和Veramyst鼻喷雾剂110 mcg（n = 185）与安慰剂鼻喷雾剂（n = 188）。通过测量12周治疗前后6至11岁的患者亚组（每组103至109例患者）中的24小时尿游离皮质醇来评估肾上腺功能。治疗12周后，使用Veramyst鼻喷雾剂55 mcg（n = 109）治疗的组-2.43 mcg /天，与使用Veramyst鼻喷雾剂治疗的组相比，平均24小时泌尿皮质醇排泄量较基线水平降低。 110 mcg（n = 103）为-2.07 mcg /天，而安慰剂组（n = 107）的增加为0.08 mcg /天。 Veramyst鼻喷雾剂55 mcg治疗组的24小时尿皮质醇排泄量与安慰剂的平均变化之差为-3.01 mcg /天（95％CI：-6.16，0.13）和-2.14 mcg /天（95）对于用Veramyst鼻喷雾剂110 mcg治疗的组，％CI：-5.33，1.04）。

当将上述HPA轴评估的结果作为一个整体时，尤其是在儿科患者中，不能排除糠酸氟替卡松对肾上腺功能的影响。

心脏效应

QT / QTc试验未显示糠酸氟替卡松对QTc间隔的影响。在安慰剂和阳性对照（单剂量400毫克口服莫西沙星）交叉对照的40名健康男性和女性受试者中，在24小时内评估了单剂量4,000 mcg糠酸氟替卡松口服吸入对QTc间隔的影响。过度审判。糠酸氟替卡松后QTcF与基线的最大平均变化与安慰剂相似，治疗差异为0.788毫秒（90％CI：-1.802，3.378）。相反，与安慰剂相比，以400毫克片剂的莫西沙星导致QTcF最大平均变化从基线延长，治疗差异为9.929毫秒（90％CI：7.339，12.520）。尽管单剂糠酸氟替卡松对QTc间隔没有影响，但单剂氟酸氟替卡松的作用可能未处于稳态。多次给药后糠酸氟替卡松对QTc间隔的影响尚不清楚。

药代动力学

吸收性

鼻内注射糠酸氟替卡松后，大部分剂量最终被吞咽，并在肝脏和肠道中吸收不完全，并经历广泛的首过代谢，导致全身性暴露可忽略不计。成人建议的最高鼻内剂量为110 mcg，每天一次，长达12个月，儿童则为12周，尽管使用敏感性较低的HPLC-MS / MS测定，但氟替卡松糠酸酯的血浆浓度通常无法定量定量限（LOQ）为10 pg / mL。但是，在少数几个孤立的案例中（小于0.3％），在500 pg / mL以上的高浓度下检测到糠酸氟替卡松，在52周的试验中，单个案例中的氟替卡松浓度高达1,430 pg / mL。在这些受试者中，这些浓度与皮质醇水平之间没有关系。这些高浓度的原因尚不清楚。

在氟替卡松的超治疗剂量下（880 mcg鼻内给予，每8小时间隔10剂，或2,640 mcg /天），评估了16位男性和女性受试者的绝对生物利用度。平均绝对生物利用度为0.50％（90％CI：0.34％，0.74％）。

由于鼻内途径的生物利用度低，因此大部分药代动力学数据是通过其他给药途径获得的。使用口服溶液和放射性标记药物静脉内给药的试验表明，至少吸收了30％的氟替卡松糠酸酯，然后迅速从血浆中清除。口服生物利用度平均为1.26％，并且大部分循环放射性是由于无活性代谢物引起的。

分配

静脉内给药后，稳定状态下的平均分布体积为608L。

糠酸氟替卡松与人血浆蛋白的结合大于99％。

代谢

体内研究没有发现糠酸酯部分裂解形成氟替卡松的证据。糠酸氟替卡松主要通过CYP3A4的肝代谢从全身循环中清除（总血浆清除率为58.7 L / h）。代谢的主要途径是S-氟甲基硫代硫酸酯官能团的水解，形成无活性的17β-羧酸代谢产物。

消除

糠酸氟替卡松及其代谢产物主要在粪便中消除，分别约占口服和静脉内给药剂量的101％和90％。尿液排泄分别占口服和静脉内给药剂量的1％和2％。静脉内给药后，消除期平均半衰期为15.1小时。

人群药代动力学

每天一次鼻内给药110 mcg后，血浆中糠酸氟替卡松通常无法定量，但个别情况下血浆水平非常高（见吸收）。 Overall, quantifiable levels (greater than 10 pg/mL) were observed in less than 31% of patients aged 12 years and older and in less than 16% of children (aged 2 to 11 years) following intranasal dosing of 110 mcg once daily and in less than 7% of children following intranasal dosing of 55 mcg once daily. There was no evidence to suggest that the presence or absence of detectable levels of fluticasone furoate was related to gender, age, or race.

肝功能不全

The pharmacokinetics of fluticasone furoate following intranasal administration in subjects with hepatic impairment have not been evaluated. Data available with orally inhaled fluticasone furoate/vilanterol are applicable to intranasal dosing of fluticasone furoate. Following repeat dosing of orally inhaled fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg (100 mcg/12.5 mcg in the severe impairment group) for 7 days, fluticasone furoate systemic exposure (AUC) increased 34%, 83%, and 75% in subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared with healthy subjects.

In subjects with moderate hepatic impairment receiving fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg, mean serum cortisol (0 to 24 hours) was reduced by 34% (90% CI: 11%, 51%) compared with healthy subjects. In subjects with severe hepatic impairment receiving fluticasone furoate/vilanterol 100 mcg/12.5 mcg, mean serum cortisol (0 to 24 hours) was increased by 14% (90% CI: -16%, 55%) compared with healthy subjects [see Use in Specific Populations (8.6)] .

肾功能不全

Fluticasone furoate is not detectable in urine from healthy subjects following intranasal dosing. Less than 1% of dose-related material is excreted in urine [see Use in Specific Populations (8.7)] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Fluticasone furoate produced no treatment-related increases in the incidence of tumors in 2-year inhalation studies in rats and mice at doses of up to 9 and 19 mcg/kg/day, respectively (less than the maximum recommended daily intranasal dose in adults and children on a mcg/m 2 basis).

Fluticasone furoate did not induce gene mutation in bacteria or chromosomal damage in a mammalian cell mutation test in mouse lymphoma L5178Y cells in vitro . There was also no evidence of genotoxicity in the in vivo micronucleus test in rats.

No evidence of impairment of fertility was observed in reproductive studies conducted in male and female rats at inhaled fluticasone furoate doses of up to 24 and 91 mcg/kg/day, respectively (approximately 2 and 7 times, respectively, the maximum recommended daily intranasal dose in adults on a mcg/m 2 basis).

临床研究

Seasonal and Perennial Allergic Rhinitis

Adult and Adolescent Patients Aged 12 Years and Older

The efficacy and safety of Veramyst Nasal Spray was evaluated in 5 randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, placebo-controlled clinical trials of 2 to 4 weeks' duration in adult and adolescent patients aged 12 years and older with symptoms of seasonal or perennial allergic rhinitis. The 5 clinical trials included one 2-week dose-ranging trial in patients with seasonal allergic rhinitis, three 2-week confirmatory efficacy trials in patients with seasonal allergic rhinitis, and one 4-week efficacy trial in patients with perennial allergic rhinitis. These trials included 1,829 patients (697 males and 1,132 females). About 75% of patients were Caucasian, and the mean age was 36 years. Of these patients, 722 received Veramyst Nasal Spray 110 mcg once daily administered as 2 sprays in each nostril.

Assessment of efficacy was based on total nasal symptom score (TNSS). TNSS is calculated as the sum of the patients' scoring of the 4 individual nasal symptoms (rhinorrhea, nasal congestion, sneezing, and nasal itching) on a 0 to 3 categorical severity scale (0 = absent, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe) as reflective(rTNSS) or instantaneous (iTNSS). rTNSS required the patients to record symptom severity over the previous 12 hours; iTNSS required patients to record symptom severity at the time immediately prior to the next dose. Morning and evening rTNSS scores were averaged over the treatment period and the difference from placebo in the change from baseline rTNSS was the primary efficacy endpoint. The morning iTNSS (AM iTNSS) reflects the TNSS at the end of the 24-hour dosing interval and is an indication of whether the effect was maintained over the 24-hour dosing interval.

Additional secondary efficacy variables were assessed, including the total ocular symptom score (TOSS) and the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). TOSS is calculated as the sum of the patients' scoring of the 3 individual ocular symptoms (itching/burning, tearing/watering, and redness) on a 0 to 3 categorical severity scale (0 = absent, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe) as reflective (rTOSS) or instantaneous scores (iTOSS). To assess efficacy, rTOSS and AM iTOSS were evaluated as described above for the TNSS. Patients' perceptions of disease-specific quality of life were evaluated through use of the RQLQ, which assesses the impact of allergic rhinitis treatment through 28 items in 7 domains (activities, sleep, non-nose/eye symptoms, practical problems, nasal symptoms, eye symptoms, and emotional) on a 7-point scale where 0 = no impairment and 6 = maximum impairment. An overall RQLQ score is calculated from the mean of all items in the instrument. An absolute difference of greater than or equal to 0.5 in mean change from baseline over placebo is considered the minimally important difference (MID) for the RQLQ.

Dose-ranging Trial: The dose-ranging trial was a 2-week trial that evaluated the efficacy of 4 doses of fluticasone furoate nasal spray (440, 220, 110, and 55 mcg) in patients with seasonal allergic rhinitis. In this trial, each of the 4 doses of fluticasone furoate nasal spray demonstrated greater decreases in the rTNSS than placebo, and the difference was statistically significant (Table 3).

Each of the 4 doses of fluticasone furoate nasal spray also demonstrated greater decreases in the AM iTNSS than placebo, and the difference between each of the 4 fluticasone furoate treatment groups and placebo was statistically significant, indicating that the effect was maintained over the 24-hour dosing interval.

Seasonal Allergic Rhinitis Trials: Three clinical trials were designed to evaluate the efficacy of Veramyst Nasal Spray 110 mcg once daily compared with placebo in patients with seasonal allergic rhinitis over a 2-week treatment period. In all 3 trials, Veramyst Nasal Spray 110 mcg demonstrated a greater decrease from baseline in the rTNSS and AM iTNSS than placebo, and the difference from placebo was statistically significant. In terms of ocular symptoms, in all 3 seasonal allergic rhinitis trials, Veramyst Nasal Spray 110 mcg demonstrated a greater decrease from baseline in the rTOSS than placebo and the difference from placebo was statistically significant. For the RQLQ in all 3 seasonal allergic rhinitis trials, Veramyst Nasal Spray 110 mcg demonstrated greater decrease from baseline in the overall RQLQ than placebo, and the difference from placebo was statistically significant. The difference in the overall RQLQ score mean change from baseline between the groups treated with Veramyst Nasal Spray and placebo ranged from -0.60 to -0.70 in the 3 trials, meeting the minimally important difference criterion. Table 4 displays the efficacy results from a representative trial in patients with seasonal allergic rhinitis.

Perennial Allergic Rhinitis Trials: One clinical trial was designed to evaluate the efficacy of Veramyst Nasal Spray 110 mcg once daily compared with placebo in patients with perennial allergic rhinitis over a 4-week treatment period. Veramyst Nasal Spray 110 mcg demonstrated a greater decrease from baseline in the rTNSS and AM iTNSS than placebo, and the difference from placebo was statistically significant. Similar to patients with seasonal allergic rhinitis, the improvement of nasal symptoms with Veramyst Nasal Spray in patients with perennial allergic rhinitis persisted for a full 24 hours, as evaluated by AM iTNSS immediately prior to the next dose. However, unlike the trials in patients with seasonal allergic rhinitis, patients with perennial allergic rhinitis who were treated with Veramyst Nasal Spray 110 mcg did not demonstrate statistically significant improvement from baseline in rTOSS or in disease-specific quality of life as measured by the RQLQ compared with placebo. In addition, the overall RQLQ score mean change from baseline difference between the group treated with Veramyst Nasal Spray and the placebo group was -0.23, which did not meet the minimally important difference of greater than or equal to 0.5. Table 4 displays the efficacy results from the clinical trial in patients with perennial allergic rhinitis.