Singulair的适应症和用法

哮喘

顺尔宁®的适应症为预防和成人哮喘的长期治疗和儿童患者的年龄12个月以上。

运动诱发的支气管收缩（EIB）

Singulair适用于预防6岁及以上患者的运动诱发的支气管收缩（EIB）。

过敏性鼻炎

Singulair可缓解2岁及以上的患者的季节性过敏性鼻炎和6月龄及以上的患者的常年性过敏性鼻炎。由于Singulair的益处可能无法超过过敏性鼻炎患者出现神经精神症状的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ，因此对于对替代疗法反应不佳或不耐受的患者，应保留使用。

Singulair剂量和管理

哮喘

Singulair应该每天晚上服用一次。建议以下剂量：

对于15岁以上的成人和青少年：10毫克片剂。

对于6至14岁的小儿患者：一粒5毫克咀嚼片。

对于2至5岁的小儿患者：一粒4-mg咀嚼片或一包4-mg口服颗粒剂。

对于12至23个月大的小儿患者：一包4-mg口服颗粒。

尚未确定小于12个月大的哮喘患儿的安全性和有效性。

错过剂量的患者应在其常规时间服用下一剂，并且不应同时服用2剂。

尚无针对哮喘患者的临床试验来评估早晨与晚上给药的相对疗效。孟鲁司特的药代动力学无论在早上还是晚上都相似。孟鲁司特在晚上服用而与食物摄入时间无关，已证明对哮喘有效。

运动诱发的支气管收缩（EIB）

为了预防EIB，应在运动前至少2小时服用一剂Singulair。建议以下剂量：

对于15岁以上的成人和青少年：10毫克片剂。

对于6至14岁的小儿患者：一粒5毫克咀嚼片。

不应在之前的24小时内服用额外剂量的Singulair。每天已经服用Singulair的其他适应症（包括慢性哮喘）的患者不应再服用其他剂量的EIB。所有患者都应可以抢救短效β受体激动剂。尚未确定6岁以下患者的安全性和有效性。尚没有确定每天服用Singulair来治疗哮喘的慢性病，​​以预防EIB的急性发作。

过敏性鼻炎

对于过敏性鼻炎，应每天服用Singulair一次。在不考虑食物摄入时间的情况下，在早晨或晚上服用孟鲁司特可证明季节性过敏性鼻炎有效。给药时间可以根据患者需要进行个性化设置。

建议使用以下剂量治疗季节性过敏性鼻炎的症状：

对于15岁以上的成人和青少年：10毫克片剂。

对于6至14岁的小儿患者：一粒5毫克咀嚼片。

对于2至5岁的小儿患者：一粒4-mg咀嚼片或一包4-mg口服颗粒剂。

对于年龄小于2岁的季节性过敏性鼻炎的小儿患者，尚未确定其安全性和有效性。

建议使用以下剂量治疗常年性变应性鼻炎的症状：

对于15岁以上的成人和青少年：10毫克片剂。

对于6至14岁的小儿患者：一粒5毫克咀嚼片。

对于2至5岁的小儿患者：一粒4-mg咀嚼片或一包4-mg口服颗粒剂。

对于6至23个月大的小儿患者：一包4-mg口服颗粒剂。

尚未确定6个月以下常年性变应性鼻炎患儿的安全性和有效性。

错过剂量的患者应在其常规时间服用下一剂，并且不应同时服用2剂。

哮喘和过敏性鼻炎

患有哮喘和过敏性鼻炎的患者每天晚上仅应服用一剂Singulair。

错过剂量的患者应在其常规时间服用下一剂，并且不应同时服用2剂。

口服颗粒给药说明

Singulair 4 mg口服颗粒剂可以直接在口腔中给药，溶于1茶匙（5 mL）的冷或室温婴儿配方奶粉或母乳中，或与一勺冷或室温的软食品混合；根据稳定性研究，仅应使用苹果酱，胡萝卜，米饭或冰淇淋。在准备使用之前，不得打开包装袋。打开包装后，必须在15分钟内服用全剂量（混合或不混合婴儿配方奶粉，母乳或食物）。如果与婴儿配方奶粉，母乳或食物混合，则不得储存Singulair口服颗粒以备将来使用。丢弃所有未使用的部分。 Singulair口服颗粒剂不得溶于婴儿配方奶粉或母乳以外的任何液体中进行给药。但是，可以在给药后服用液体。可以不考虑进餐时间服用Singulair口服颗粒剂。

剂型和优势

• Singulair 10毫克薄膜衣片为米色，圆形方形片，一侧为MSD 117，另一侧为Singulair。
• Singulair 5毫克咀嚼片为粉红色，圆形，双凸状片剂，一侧为MSD 275，另一侧为Singulair。
• Singulair 4毫克咀嚼片为粉红色，椭圆形，双凸形片剂，一侧为MSD 711，另一侧为Singulair。
• Singulair 4毫克口服颗粒是白色颗粒，净重500毫克，装在可防止儿童进入的铝箔小包中。

禁忌症

• 对本产品的任何成分过敏。

警告和注意事项

神经精神病学事件

据报道，使用Singulair会导致严重的神经精神病（NP）事件。这些售后报告变化很大，包括但不限于躁动，攻击性行为或敌意，焦虑，沮丧，迷失方向，注意力不集中，梦境异常，贫血（口吃），幻觉，失眠，易怒，记忆力减退，强迫症，躁动不安，做梦，自杀的念头和行为（包括自杀），抽动和震颤。在有或没有精神病史的成人，青少年和小儿患者中，NP事件已有报道。 NP事件主要在Singulair治疗期间被报道，但在Singulair停药后也有报道。动物研究表明孟鲁司特分布在大鼠的大脑中[见临床药理学（12.3） ] ；但是，目前尚不了解与Singulair相关的NP事件的潜在机制。根据可用数据，难以确定使用Singulair的NP事件的风险因素或量化其风险。

由于存在NP事件的风险，因此Singulair的益处可能无法超过某些患者的风险，尤其是当疾病的症状可能较轻且可用其他疗法充分治疗时。对于过敏性鼻炎患者，如果对替代疗法的反应或耐受性不足，请保留使用Singulair [请参阅适应症和用法（1.3） ] 。对于患有哮喘或运动引起的支气管狭窄的患者，在开处方Singulair之前要考虑其利弊。

在开处方时请与患者和护理人员讨论使用Singulair的好处和风险。建议患者和/或护理人员在服用Singulair时警惕行为改变或新的NP症状。如果观察到行为变化，或者出现新的NP症状或自杀念头和/或行为，请建议患者停用Singulair并立即联系医疗人员。在许多情况下，停止Singulair治疗后症状会缓解；但是，在某些情况下，终止Singulair后症状仍然持续。因此，继续监测并提供支持治疗，直到症状消失。如果发生此类事件，请重新评估重新使用Singulair进行治疗的益处和风险。

急性哮喘

Singulair不适用于在急性哮喘发作（包括哮喘状态）中逆转支气管痉挛。应该建议患者使用适当的急救药物。在哮喘急性发作期间，可以继续使用Singulair进行治疗。运动后哮喘发作加重的患者应可抢救短效吸入性β-激动剂。

糖皮质激素同时使用

尽管在医学监督下可以逐渐减少吸入皮质类固醇的剂量，但Singulair不应突然替代吸入或口服皮质类固醇。

阿司匹林敏感性

已知阿司匹林敏感性的患者在服用Singulair时应继续避免服用阿司匹林或非甾体类抗炎药。尽管Singulair具有阿司匹林敏感性，可有效改善哮喘患者的气道功能，但尚未显示出它能在对阿司匹林敏感的哮喘患者中截断对阿司匹林和其他非甾体类抗炎药的支气管收缩反应[见临床研究（14.1） ] 。

嗜酸性条件

接受Singulair治疗的哮喘患者可能会出现全身性嗜酸性粒细胞增多症，有时表现出与Churg-Strauss综合征相符的血管炎的临床特征，这种疾病通常需要全身性糖皮质激素治疗。这些事件有时与口服糖皮质激素治疗的减少有关。医师应警惕患者的嗜酸性粒细胞增多，皮疹，肺部症状加重，心脏并发症和/或神经病变。尚无Singulair与这些潜在疾病之间的因果关系[请参阅不良反应（6.2） ]。

苯丙酮尿症

应告知苯丙酮尿症患者4毫克和5毫克咀嚼片含有苯丙氨酸（阿斯巴甜的一种成分），每4毫克和5毫克咀嚼片分别含有0.674和0.842毫克。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。在下面的临床试验经验描述中，无论是否进行因果关系评估，都列出了不良反应。

在对照临床试验中，最常见的不良反应（发生率≥5％，大于安慰剂；以频率降序排列）为：上呼吸道感染，发烧，头痛，咽炎，咳嗽，腹痛，腹泻，中耳炎，流行性感冒，鼻漏，鼻窦炎，中耳炎。

15岁及以上患有哮喘的成年人和青少年

在临床试验中，已经对大约2950名15岁以上的成人和青少年患者进行了Singulair的安全性评估。在安慰剂对照的临床试验中，Singulair报告的以下不良反应发生率大于或等于1％，且发生率高于接受安慰剂治疗的患者：

Singulair和安慰剂之间较少见的不良事件发生频率相当。

当单剂量Singulair预防15岁及15岁以上的成人和青少年患者的EIB时，其安全性与先前描述的Singulair的安全性一致。

在临床试验中，总共对569例患者进行了Singulair至少6个月的治疗，480例一年的治疗和49例两年的治疗。经过长时间的治疗，不良经历没有明显改变。

6至14岁哮喘的小儿患者

Singulair已在476名6至14岁的儿科患者中进行了安全性评估。在临床试验中，共有289名儿科患者接受了Singulair治疗至少6个月，而241名接受了一年或更长时间的治疗。在为期8周的双盲，儿科疗效试验中，Singulair的安全性概况通常与成人安全性相似。在接受Singulair的6至14岁的儿科患者中，发生以下事件的频率≥2％，并且比接受安慰剂的儿科患者更频繁：咽炎，流感，发烧，鼻窦炎，恶心，腹泻，消化不良，中耳炎，病毒感染和喉炎。 Singulair和安慰剂之间较少见的不良事件发生频率相当。经过长时间的治疗，不良经历没有明显改变。

单次服用Singulair的安全性在6岁及以上的小儿患者中预防EIB时，与先前描述的Singulair的安全性一致。

在评估生长速度的研究中，这些儿科患者的安全性与先前针对Singulair所述的安全性一致。在一项为期56周的双盲研究中，评估了接受Singulair的6至8岁小儿患者的生长速度，在该年龄组中使用Singulair之前未观察到的以下事件的发生频率≥2％，且发生频率更高比接受安慰剂的小儿患者：头痛，鼻炎（感染性），水痘，肠胃炎，特应性皮炎，急性支气管炎，牙齿感染，皮肤感染和近视。

2至5岁患有哮喘的小儿患者

在单剂量和多剂量研究中，Singulair已对2至5岁的573名儿科患者进行了安全性评估。在临床试验中，累计对426名2至5岁的小儿患者进行Singulair治疗至少3个月，230例治疗6个月或更长时间，将63例患者治疗1年或更长时间。在接受Singulair的2至5岁的儿科患者中，发生以下事件的频率≥2％，并且比接受安慰剂的儿科患者更频繁：发烧，咳嗽，腹痛，腹泻，头痛，鼻漏，鼻窦炎，中耳炎，流感，皮疹，耳痛，肠胃炎，湿疹，荨麻疹，水痘，肺炎，皮炎和结膜炎。

6至23个月大的小儿哮喘患者

尚未确定12个月以下哮喘小儿患者的安全性和有效性。

Singulair已在175名6至23个月大的儿科患者中进行了安全性评估。在为期6周，双盲，安慰剂对照的临床研究中，Singulair的安全性概况与成人和2至14岁的儿科患者的安全性概况大致相似。在6至23个月大的接受Singulair的小儿患者中，发生以下事件的频率≥2％，并且比接受安慰剂的小儿患者发生的频率更高：上呼吸道感染，喘息；中耳炎;咽炎，扁桃体炎，咳嗽；和鼻炎。 Singulair和安慰剂之间较少见的不良事件发生频率相当。

15岁及以上的季节性变应性鼻炎的成人和青少年

在临床试验中，Singulair已针对15岁及以上的2199名成人和青少年患者进行了安全性评估。每天早上或晚上服用Singulair的安全性与安慰剂相似。在安慰剂对照的临床试验中，Singulair发生以下事件的频率≥1％，且发生率高于安慰剂：上呼吸道感染，接受Singulair的患者为1.9％，接受安慰剂的患者为1.5％。在为期4周的安慰剂对照临床研究中，安全性与2周研究中观察到的一致。在所有研究中，嗜睡的发生率与安慰剂相似。

2至14岁的小儿季节性过敏性鼻炎患者

在为期2周的多中心，双盲，安慰剂对照，平行组安全性研究中，对280名2至14岁的儿科患者进行了Singulair评估。 Singulair每天晚上服用一次，其安全性与安慰剂相似。在这项研究中，发生以下事件的频率≥2％，且发生率高于安慰剂：头痛，中耳炎，咽炎和上呼吸道感染。

15岁及以上常年性变应性鼻炎的成年人和青少年

Singulair已在3357名15岁及以上的常年性变应性鼻炎患者中进行安全性评估，其中1632名患者在两个为期6周的临床研究中接受了Singulair的安全性研究。每天服用Singulair的安全性与季节性过敏性鼻炎患者所观察到的安全性一致，与安慰剂相似。在这两项研究中，Singulair发生以下事件的频率≥1％，且发生率高于安慰剂：鼻窦炎，上呼吸道感染，鼻窦头痛，咳嗽，鼻epi和ALT升高。嗜睡的发生率与安慰剂相似。

小儿常年性变应性鼻炎6个月至14岁

2至14岁的常年性过敏性鼻炎患者的安全性得到季节性过敏性鼻炎的2至14岁患者的安全性的支持。来自6到23个月大的患者的安全性得到该儿科人群哮喘药代动力学，安全性和有效性研究数据以及成人药代动力学研究数据的支持。

上市后经验

在批准后使用Singulair的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统异常：出血倾向增加，血小板减少。

免疫系统疾病：过敏反应，包括过敏反应，肝嗜酸性粒细胞浸润。

精神疾病：包括但不限于躁动，攻击性行为或敌对情绪，焦虑，抑郁，迷失方向，注意力不集中，梦境异常，营养不良（口吃），幻觉，失眠，易怒，记忆力减退，强迫症，躁动不安，纵容，自杀思维和行为（包括自杀），抽动和震颤[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.1） ] 。

神经系统疾病：嗜睡，感觉异常/感觉不足，癫痫发作。

心脏疾病：心。

呼吸，胸和纵隔疾病：鼻出血，肺嗜酸性粒细胞增多。

胃肠道疾病：腹泻，消化不良，恶心，胰腺炎，呕吐。

肝胆疾病：Singulair治疗的患者报告了胆汁淤积性肝炎，肝细胞肝损伤和混合型肝损伤的病例。其中大多数与其他混杂因素（例如使用其他药物）结合使用，或者对有潜在肝病潜在危险（例如饮酒或其他形式的肝炎）的患者服用Singulair。

皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿，淤青，多形性红斑，结节性红斑，瘙痒，史蒂文斯-约翰逊综合症/中毒性表皮坏死，荨麻疹。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌痛，包括肌肉痉挛。

肾和泌尿系统疾病：小儿遗尿症。

一般疾病和给药部位情况：水肿。

接受Singulair治疗的哮喘患者可能会出现全身性嗜酸性粒细胞增多症，有时表现出与Churg-Strauss综合征相符的血管炎的临床特征，这种疾病通常需要全身性糖皮质激素治疗。这些事件有时与口服糖皮质激素治疗的减少有关。医师应警惕其患者出现嗜酸性粒细胞增多，皮疹，肺部症状恶化，心脏并发症和/或神经病变[见警告和注意事项（5.5） ]。

药物相互作用

当将Singulair与茶碱，泼尼松，泼尼松龙，口服避孕药，特非那定，地高辛，华法林，吉非贝齐，伊曲康唑，甲状腺激素，镇静催眠药，非甾体类抗炎药，苯二氮卓类药物和去充血药合用时，无需调整剂量细胞色素P450（CYP）酶诱导剂[参见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

数十年来已发表的前瞻性和回顾性队列研究的可用数据显示，孟鲁司特在孕妇中的使用尚无与药物相关的重大先天性缺陷风险[见数据] 。在动物生殖研究中，观察到在器官发生过程中，将孟鲁司特口服给予怀孕的大鼠和兔子时，未观察到不利的发育影响，剂量分别为基于AUC的最大建议人类每日口服剂量（MRHDOD）的100倍[参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中哮喘控制不良或中度增加会增加产妇发生围产期不良后果的风险，如先兆子痫和婴儿早产，低出生体重以及胎龄较小。

数据

人数据

前瞻性和回顾性队列研究的已发表数据尚未确定与妊娠期Singulair和严重出生缺陷相关。现有研究存在方法学上的局限性，包括样本量小，某些情况下的回顾性数据收集以及比较组不一致。

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，孕激素大鼠和兔子在器官发生过程中（大鼠妊娠第6至17天，兔子妊娠6至18天）给予孟鲁司特，在母体口服剂量高达400和300 mg / kg时，不会引起任何不良发育影响分别在大鼠和兔子中每天的平均每日摄入量（在MRHDOD处分别约为人类AUC的100倍和110倍）。

哺乳期

风险摘要

一项已发表的临床泌乳研究报告了母乳中孟鲁司特的存在。直接[参见特定人群的使用（8.4） ]或通过母乳获得的有关药物对婴儿影响的可用数据，并不表明暴露于Singulair会产生重大不良事件风险。该药物对牛奶产量的影响尚不清楚。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Singulair的临床需求以及Singulair或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Singulair的安全性和有效性已在针对6至14岁小儿哮喘患者的充分且对照良好的研究中确定。在这个年龄组安全性和有效性是类似于在成年人看出[见不良反应（6.1） ，临床药理学，特殊人群（12.3） ，和临床研究（14.1 ， 14.2 ）。

通过对15岁患者已证实的疗效进行推断，Singulair在2至14岁的小儿患者中治疗季节性变应性鼻炎以及在6个月至14岁的小儿患者中对常年性变应性鼻炎的疗效得到了支持。过敏性鼻炎的年龄和年龄，以及这些人群的病程，病理生理学和药物作用基本相似的假设。

Singulair 4 mg咀嚼片对2至5岁哮喘小儿患者的安全性已得到充分且可控的数据证实[见不良反应（6.1） ]。 Singulair在该年龄组的疗效是从对6岁及以上哮喘患者的已证明疗效中推论得出的，并基于相似的药代动力学数据，并基于以下假设：病程，病理生理学和药物作用在各组之间基本相似这些人群。对2至5岁患者进行的一项大型，对照良好的安全性研究进行了探索性疗效评估，为该年龄组的疗效提供了支持。

在对172名儿科患者进行的分析中证实了Singulair 4 mg口服颗粒剂对12个月大的哮喘患者的安全性，其中124名接受Singulair治疗的患者为期6周，双盲，安慰剂对照研究[见不良反应（6.1） ]。根据相似的平均全身暴露（AUC），Singulair在6岁及以上哮喘患者中的疗效已推论得出了Singulair的疗效，并且这些人群的疾病进程，病理生理学和药物作用基本相似，并获得来自安全性试验的功效数据的支持，其中功效是一项探索性评估。

来自2至14岁哮喘患儿的研究数据支持Singulair 4 mg和5 mg咀嚼片对2至14岁过敏性鼻炎的儿童的安全性。对2至14岁的季节性变应性鼻炎的儿科患者进行的安全性研究显示出相似的安全性[见不良反应（6.1） ]。从对6个月至23个月大的哮喘患儿进行的研究获得的安全性数据以及药代动力学数据推断，Singulair 4 mg口服颗粒剂对6岁以下的常年性变应性鼻炎的小儿患者的安全性比较6个月至23个月大的患者的全身暴露与成人的全身暴露。

尚未确定12个月以下哮喘，6个月常年性变应性鼻炎和6个月运动诱发的支气管收缩的儿童患者的安全性和有效性。

小儿患者的增长率

进行了一项为期56周，多中心，双盲，随机，活性和安慰剂对照的平行组研究，以评估Singulair对360例6至8岁轻度哮喘患者的生长率的影响。治疗组包括每天一次Singulair 5 mg，安慰剂和双丙酸倍氯米松168 mcg，每天两次，使用间隔器给药。对于每个受试者，将生长率定义为在56周内与身高测量值拟合的线性回归线的斜率。主要比较是Singulair和安慰剂组之间的增长率差异。 Singulair，安慰剂和倍氯米松治疗组的增长率以最小平方（LS）平均值（95％CI）表示，单位为cm /年，分别为5.67（5.46、5.88），5.64（5.42、5.86）和4.86（ 4.64、5.08）。 Singulair减安慰剂，倍氯米松减安慰剂和Singulair减倍氯米松治疗组的生长率差异以cm /年的最小二乘（LS）平均值（95％CI）表示，为0.03（-0.26，0.31），- 0.78（-1.06，-0.49）;和0.81（0.53，1.09）。每个治疗组的增长率（表示为身高随时间的平均变化）如图1所示。

图1：按计划周随机访问的身高（cm）变化（治疗组平均值±平均值的标准误* ）

* 治疗组的标准误差意味着身高变化太小而在图上看不到

老人用

在孟鲁司特临床研究的受试者总数中，3.5％为65岁及以上，0.4％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。在老年人和年轻人中，单剂10毫克口服孟鲁司特的药代动力学特征和口服生物利用度相似。孟鲁司特的血浆半衰期在老年人中略长。老年人无需调整剂量。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

过量

没有关于使用Singulair治疗过量的具体信息。如果服药过量，应采取通常的支持措施；例如，从胃肠道中清除未吸收的物质，进行临床监测，并在需要时进行支持治疗。孟鲁司特是通过腹膜透析还是血液透析去除。

特殊说明

孟鲁司特钠（Singulair中的活性成分）是选择性和口服活性的白三烯受体拮抗剂，可抑制半胱氨酰白三烯CysLT 1受体。

孟鲁司特钠的化学描述为[ R- （ E ）]-1-[[[[1- [3- [2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基] -3- [2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，一钠盐。

经验式为C 35 H 35 ClNNaO 3 S，分子量为608.18。结构式为：

孟鲁司特钠是一种吸湿的，光学活性的白色至类白色粉末。孟鲁司特钠可自由溶于乙醇，甲醇和水，几乎不溶于乙腈。

每片10毫克薄膜包衣的Singulair片剂包含10.4毫克孟鲁司特钠（相当于10毫克孟鲁司特）和以下非活性成分：微晶纤维素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素和硬脂酸镁。薄膜包衣由：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，二氧化钛，氧化铁红，氧化铁黄和巴西棕榈蜡组成。

每片4毫克和5毫克的Singulair咀嚼片分别含有4.2和5.2毫克孟鲁司特钠，分别相当于4和5毫克孟鲁司特。两种咀嚼片均含有以下非活性成分：甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，氧化铁红，交联羧甲基纤维素钠，樱桃味，阿斯巴甜和硬脂酸镁。

每包Singulair 4毫克口服颗粒含4.2毫克孟鲁司特钠，相当于4毫克孟鲁司特。口服颗粒制剂包含以下非活性成分：甘露醇，羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

Singulair-临床药理学

作用机理

半胱氨酰白三烯（LTC 4 ，LTD 4 ，LTE 4 ）是花生四烯酸代谢的产物，并从各种细胞释放，包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞。这些类花生酸与半胱氨酰白三烯（CysLT）受体结合。 CysLT 1型（CysLT 1 ）受体存在于人气道（包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞）和其他促炎细胞（包括嗜酸性粒细胞和某些髓样干细胞）中。 CysLTs与哮喘和变应性鼻炎的病理生理相关。在哮喘中，白三烯介导的作用包括气道水肿，平滑肌收缩以及与炎症过程相关的细胞活性改变。在变应性鼻炎中，CysLTs在早期和晚期反应期间均暴露于变应原后从鼻粘膜释放，并与变应性鼻炎的症状有关。

孟鲁司特是一种口服活性化合物，与CysLT 1受体（优先于其他具有重要药理作用的气道受体，例如前列腺素，胆碱能或β-肾上腺素能受体）具有高亲和力和选择性结合。孟鲁司特抑制LTD 4对CysLT 1受体的生理作用，而没有任何激动剂活性。

药效学

孟鲁司特引起气道半胱氨酰白三烯受体的抑制，如抑制哮喘患者吸入LTD 4引起的支气管收缩的能力所证实。剂量低至5 mg，会导致LTD 4诱导的支气管收缩的实质性阻塞。 In a placebo-controlled, crossover study (n=12), Singulair inhibited early- and late-phase bronchoconstriction due to antigen challenge by 75% and 57%, respectively.

The effect of Singulair on eosinophils in the peripheral blood was examined in clinical trials. In patients with asthma aged 2 years and older who received Singulair, a decrease in mean peripheral blood eosinophil counts ranging from 9% to 15% was noted, compared with placebo, over the double-blind treatment periods. In patients with seasonal allergic rhinitis aged 15 years and older who received Singulair, a mean increase of 0.2% in peripheral blood eosinophil counts was noted, compared with a mean increase of 12.5% in placebo-treated patients, over the double-blind treatment periods; this reflects a mean difference of 12.3% in favor of Singulair. The relationship between these observations and the clinical benefits of montelukast noted in the clinical trials is not known [see Clinical Studies (14) ].

药代动力学

吸收性

Montelukast is rapidly absorbed following oral administration. After administration of the 10-mg film-coated tablet to fasted adults, the mean peak montelukast plasma concentration (C max ) is achieved in 3 to 4 hours (T max ). The mean oral bioavailability is 64%. The oral bioavailability and C max are not influenced by a standard meal in the morning.

For the 5-mg chewable tablet, the mean C max is achieved in 2 to 2.5 hours after administration to adults in the fasted state. The mean oral bioavailability is 73% in the fasted state versus 63% when administered with a standard meal in the morning.

For the 4-mg chewable tablet, the mean C max is achieved 2 hours after administration in pediatric patients 2 to 5 years of age in the fasted state.

The 4-mg oral granule formulation is bioequivalent to the 4-mg chewable tablet when administered to adults in the fasted state. The co-administration of the oral granule formulation with applesauce did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of montelukast. A high fat meal in the morning did not affect the AUC of montelukast oral granules; however, the meal decreased C max by 35% and prolonged T max from 2.3 ± 1.0 hours to 6.4 ± 2.9 hours.

The safety and efficacy of Singulair in patients with asthma were demonstrated in clinical trials in which the 10-mg film-coated tablet and 5-mg chewable tablet formulations were administered in the evening without regard to the time of food ingestion. The safety of Singulair in patients with asthma was also demonstrated in clinical trials in which the 4-mg chewable tablet and 4-mg oral granule formulations were administered in the evening without regard to the time of food ingestion. The safety and efficacy of Singulair in patients with seasonal allergic rhinitis were demonstrated in clinical trials in which the 10-mg film-coated tablet was administered in the morning or evening without regard to the time of food ingestion.

The comparative pharmacokinetics of montelukast when administered as two 5-mg chewable tablets versus one 10-mg film-coated tablet have not been evaluated.

分配

Montelukast is more than 99% bound to plasma proteins. The steady state volume of distribution of montelukast averages 8 to 11 liters. Orally administered montelukast distributes into the brain in rats.

代谢

Montelukast is extensively metabolized. In studies with therapeutic doses, plasma concentrations of metabolites of montelukast are undetectable at steady state in adults and pediatric patients.

In vitro studies using human liver microsomes indicate that CYP3A4, 2C8, and 2C9 are involved in the metabolism of montelukast. At clinically relevant concentrations, 2C8 appears to play a major role in the metabolism of montelukast.

消除

The plasma clearance of montelukast averages 45 mL/min in healthy adults. Following an oral dose of radiolabeled montelukast, 86% of the radioactivity was recovered in 5-day fecal collections and <0.2% was recovered in urine. Coupled with estimates of montelukast oral bioavailability, this indicates that montelukast and its metabolites are excreted almost exclusively via the bile.

In several studies, the mean plasma half-life of montelukast ranged from 2.7 to 5.5 hours in healthy young adults. The pharmacokinetics of montelukast are nearly linear for oral doses up to 50 mg. During once-daily dosing with 10-mg montelukast, there is little accumulation of the parent drug in plasma (14%).

Special Populations

Hepatic Insufficiency: Patients with mild-to-moderate hepatic insufficiency and clinical evidence of cirrhosis had evidence of decreased metabolism of montelukast resulting in 41% (90% CI=7%, 85%) higher mean montelukast AUC following a single 10-mg dose. The elimination of montelukast was slightly prolonged compared with that in healthy subjects (mean half-life, 7.4 hours). No dosage adjustment is required in patients with mild-to-moderate hepatic insufficiency. The pharmacokinetics of Singulair in patients with more severe hepatic impairment or with hepatitis have not been evaluated.

Renal Insufficiency: Since montelukast and its metabolites are not excreted in the urine, the pharmacokinetics of montelukast were not evaluated in patients with renal insufficiency. No dosage adjustment is recommended in these patients .

Gender: The pharmacokinetics of montelukast are similar in males and females.

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

Adolescents and Pediatric Patients: Pharmacokinetic studies evaluated the systemic exposure of the 4-mg oral granule formulation in pediatric patients 6 to 23 months of age, the 4-mg chewable tablets in pediatric patients 2 to 5 years of age, the 5-mg chewable tablets in pediatric patients 6 to 14 years of age, and the 10-mg film-coated tablets in young adults and adolescents ≥15 years of age.

The plasma concentration profile of montelukast following administration of the 10-mg film-coated tablet is similar in adolescents ≥15 years of age and young adults. The 10-mg film-coated tablet is recommended for use in patients ≥15 years of age.

The mean systemic exposure of the 4-mg chewable tablet in pediatric patients 2 to 5 years of age and the 5-mg chewable tablets in pediatric patients 6 to 14 years of age is similar to the mean systemic exposure of the 10-mg film-coated tablet in adults. The 5-mg chewable tablet should be used in pediatric patients 6 to 14 years of age and the 4-mg chewable tablet should be used in pediatric patients 2 to 5 years of age.

In children 6 to 11 months of age, the systemic exposure to montelukast and the variability of plasma montelukast concentrations were higher than those observed in adults. Based on population analyses, the mean AUC (4296 ng•hr/mL [range 1200 to 7153]) was 60% higher and the mean C max (667 ng/mL [range 201 to 1058]) was 89% higher than those observed in adults (mean AUC 2689 ng•hr/mL [range 1521 to 4595]) and mean C max (353 ng/mL [range 180 to 548]). The systemic exposure in children 12 to 23 months of age was less variable, but was still higher than that observed in adults. The mean AUC (3574 ng•hr/mL [range 2229 to 5408]) was 33% higher and the mean C max (562 ng/mL [range 296 to 814]) was 60% higher than those observed in adults. Safety and tolerability of montelukast in a single-dose pharmacokinetic study in 26 children 6 to 23 months of age were similar to that of patients two years and above [see Adverse Reactions (6.1) ]. The 4-mg oral granule formulation should be used for pediatric patients 12 to 23 months of age for the treatment of asthma, or for pediatric patients 6 to 23 months of age for the treatment of perennial allergic rhinitis. Since the 4-mg oral granule formulation is bioequivalent to the 4-mg chewable tablet, it can also be used as an alternative formulation to the 4-mg chewable tablet in pediatric patients 2 to 5 years of age.

Drug-Drug Interactions

Theophylline, Prednisone, and Prednisolone: Singulair has been administered with other therapies routinely used in the prophylaxis and chronic treatment of asthma with no apparent increase in adverse reactions. In drug-interaction studies, the recommended clinical dose of montelukast did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of the following drugs: theophylline, prednisone, and prednisolone.

Montelukast at a dose of 10 mg once daily dosed to pharmacokinetic steady state, did not cause clinically significant changes in the kinetics of a single intravenous dose of theophylline [predominantly a cytochrome P450 (CYP) 1A2 substrate]. Montelukast at doses of ≥100 mg daily dosed to pharmacokinetic steady state, did not cause any clinically significant change in plasma profiles of prednisone or prednisolone following administration of either oral prednisone or intravenous prednisolone.

Oral Contraceptives, Terfenadine, Digoxin, and Warfarin: In drug interaction studies, the recommended clinical dose of montelukast did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of the following drugs: oral contraceptives (norethindrone 1 mg/ethinyl estradiol 35 mcg), terfenadine, digoxin, and warfarin. Montelukast at doses of ≥100 mg daily dosed to pharmacokinetic steady state did not significantly alter the plasma concentrations of either component of an oral contraceptive containing norethindrone 1 mg/ethinyl estradiol 35 mcg. Montelukast at a dose of 10 mg once daily dosed to pharmacokinetic steady state did not change the plasma concentration profile of terfenadine (a substrate of CYP3A4) or fexofenadine, the carboxylated metabolite, and did not prolong the QTc interval following co-administration with terfenadine 60 mg twice daily; did not change the pharmacokinetic profile or urinary excretion of immunoreactive digoxin; did not change the pharmacokinetic profile of warfarin (primarily a substrate of CYP2C9, 3A4 and 1A2) or influence the effect of a single 30-mg oral dose of warfarin on prothrombin time or the International Normalized Ratio (INR).

Thyroid Hormones, Sedative Hypnotics, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents, Benzodiazepines, and Decongestants: Although additional specific interaction studies were not performed, Singulair was used concomitantly with a wide range of commonly prescribed drugs in clinical studies without evidence of clinical adverse interactions. These medications included thyroid hormones, sedative hypnotics, non-steroidal anti-inflammatory agents, benzodiazepines, and decongestants.

Cytochrome P450 (CYP) Enzyme Inducers: Phenobarbital, which induces hepatic metabolism, decreased the area under the plasma concentration curve (AUC) of montelukast approximately 40% following a single 10-mg dose of montelukast. No dosage adjustment for Singulair is recommended. It is reasonable to employ appropriate clinical monitoring when potent CYP enzyme inducers, such as phenobarbital or rifampin, are co-administered with Singulair.

Effect of Montelukast on Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Montelukast is a potent inhibitor of CYP2C8 in vitro. However, data from a clinical drug-drug interaction study involving montelukast and rosiglitazone (a probe substrate representative of drugs primarily metabolized by CYP2C8) in 12 healthy individuals demonstrated that the pharmacokinetics of rosiglitazone are not altered when the drugs are coadministered, indicating that montelukast does not inhibit CYP2C8 in vivo . Therefore, montelukast is not anticipated to alter the metabolism of drugs metabolized by this enzyme (eg, paclitaxel, rosiglitazone, and repaglinide). Based on further in vitro results in human liver microsomes, therapeutic plasma concentrations of montelukast do not inhibit CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, or 2D6.

Cytochrome P450 (CYP) Enzyme Inhibitors: In vitro studies have shown that montelukast is a substrate of CYP 2C8, 2C9, and 3A4. Co-administration of montelukast with itraconazole, a strong CYP 3A4 inhibitor, resulted in no significant increase in the systemic exposure of montelukast. Data from a clinical drug-drug interaction study involving montelukast and gemfibrozil (an inhibitor of both CYP 2C8 and 2C9) demonstrated that gemfibrozil, at a therapeutic dose, increased the systemic exposure of montelukast by 4.4-fold. Co-administration of itraconazole, gemfibrozil, and montelukast did not further increase the systemic exposure of montelukast. Based on available clinical experience, no dosage adjustment of montelukast is required upon co-administration with gemfibrozil [see Overdosage (10) ] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

No evidence of tumorigenicity was seen in carcinogenicity studies of either 2 years in Sprague-Dawley rats or 92 weeks in mice at oral gavage doses up to 200 mg/kg/day or 100 mg/kg/day, respectively. The estimated exposure in rats was approximately 120 and 75 times the AUC for adults and children, respectively, at the maximum recommended daily oral dose. The estimated exposure in mice was approximately 45 and 25 times the AUC for adults and children, respectively, at the maximum recommended daily oral dose.

Montelukast demonstrated no evidence of mutagenic or clastogenic activity in the following assays: the microbial mutagenesis assay, the V-79 mammalian cell mutagenesis assay, the alkaline elution assay in rat hepatocytes, the chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells, and in the in vivo mouse bone marrow chromosomal aberration assay.

In fertility studies in female rats, montelukast produced reductions in fertility and fecundity indices at an oral dose of 200 mg/kg (estimated exposure was approximately 70 times the AUC for adults at the maximum recommended daily oral dose). No effects on female fertility or fecundity were observed at an oral dose of 100 mg/kg (estimated exposure was approximately 20 times the AUC for adults at the maximum recommended daily oral dose). Montelukast had no effects on fertility in male rats at oral doses up to 800 mg/kg (estimated exposure was approximately 160 times the AUC for adults at the maximum recommended daily oral dose).

临床研究

哮喘

Adults and Adolescents 15 Years of Age and Older with Asthma

Clinical trials in adults and adolescents 15 years of age and older demonstrated there is no additional clinical benefit to montelukast doses above 10 mg once daily.

The efficacy of Singulair for the chronic treatment of asthma in adults and adolescents 15 years of age and older was demonstrated in two (US and Multinational) similarly designed, randomized, 12-week, double-blind, placebo-controlled trials in 1576 patients (795 treated with Singulair, 530 treated with placebo, and 251 treated with active control). The median age was 33 years (range 15 to 85); 56.8% were females and 43.2% were males. The ethnic/racial distribution in these studies was 71.6% Caucasian, 17.7% Hispanic, 7.2% other origins and 3.5% Black. Patients had mild or moderate asthma and were non-smokers who required approximately 5 puffs of inhaled β-agonist per day on an "as-needed" basis. The patients had a mean baseline percent of predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV 1 ) of 66% (approximate range, 40 to 90%). The co-primary endpoints in these trials were FEV 1 and daytime asthma symptoms. In both studies after 12 weeks, a random subset of patients receiving Singulair was switched to placebo for an additional 3 weeks of double-blind treatment to evaluate for possible rebound effects.

The results of the US trial on the primary endpoint, morning FEV 1 , expressed as mean percent change from baseline averaged over the 12-week treatment period, are shown in FIGURE 2. Compared with placebo, treatment with one Singulair 10-mg tablet daily in the evening resulted in a statistically significant increase in FEV 1 percent change from baseline (13.0%-change in the group treated with Singulair vs. 4.2%-change in the placebo group, p<0.001); the change from baseline in FEV 1 for Singulair was 0.32 liters compared with 0.10 liters for placebo, corresponding to a between-group difference of 0.22 liters (p<0.001, 95% CI 0.17 liters, 0.27 liters). The results of the Multinational trial on FEV 1 were similar.

Figure 2: FEV 1 Mean Percent Change from Baseline (US Trial: Singulair N=406; Placebo N=270) (ANOVA Model)

The effect of Singulair on other primary and secondary endpoints, represented by the Multinational study is shown in TABLE 2 . Results on these endpoints were similar in the US study.