Vivelle说明

Vivelle®（雌二醇透皮系统）在聚合粘合剂中包含雌二醇。该系统设计用于在涂抹到完整皮肤上后连续释放雌二醇。

有五个系统可通过平均渗透性的皮肤提供每天体内名义上0.025、0.0375、0.05、0.075或0.1 mg雌二醇的名义释放。活性表面积为7.25、11.0、14.5、22.0或29.0 cm 2的每个相应系统分别包含2.17、3.28、4.33、6.57或8.66 mg的雌二醇USP。每单位面积的系统组成相同。

雌二醇USP是白色结晶粉末，化学上称为estra-1,3,5（10）-三烯-3,17ß-二醇。

结构式为

雌二醇的分子式为C 18 H 24 O 2 。分子量为272.39。

Vivelle系统包括三层。从可见表面到贴着皮肤的表面，这些层是（1）由乙烯-乙烯醇共聚物膜，聚氨酯膜，聚氨酯聚合物和环氧树脂组成的半透明柔性膜，（2）含有雌二醇的粘合剂配方USP，丙烯酸粘合剂，聚异丁烯，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，1,3丁二醇，丁苯橡胶，油酸NF，卵磷脂，丙二醇，膨润土NF，矿物油USP和二丙二醇，以及（3）聚酯脱模剂附着在粘性表面上的衬里，在使用该系统之前必须将其除去。

该系统的活性成分是雌二醇。该系统的其余部分在药理上是无效的。

Vivelle-临床药理学

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

药代动力学

在一项由三个连续的Vivelle系统贴剂组成的多剂量研究中，对17位健康的绝经后妇女进行了比较，比较了将这些单位应用于腹部和臀部部位的血液中雌二醇和雌酮的血液水平时尚。将递送约0.0375mg /天和0.1mg /天的名义雌二醇剂量的贴剂施用至腹部施用部位，同时还将0.1mg /天的剂量施用至臀部的部位。这些系统在应用到腹部后的四个小时内将雌二醇水平提高到基线以上，并分别保持高于基线的25和79 pg / mL的平均水平。臀部应用后，观察到平均水平比基线高出88 pg / mL。同时，在腹部使用雌激素后，雌激素血浆浓度平均分别增加约12 pg / mL和50 pg / mL，臀部增加61 pg / mL。尽管在这项研究中，去除贴剂后12小时的血浆雌二醇和雌激素浓度仍略高于基线，但另一项研究的结果表明，这些水平在去除贴剂后24小时内恢复到基线值。

该图（参见图1）显示了在以四种不同剂量施用这些贴剂的过程中稳态时雌二醇的平均血浆浓度。

图1
稳态雌二醇血浆浓度
用于腹部的系统
非基线校正的水平

下表1中总结了相应的药代动力学参数。

表格1
稳态雌二醇药代动力学参数
用于腹部的系统
（平均值±标准偏差）
非基准校正数据*

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。用Vivelle系统进行的研究表明，该药物的表观平均半衰期为4.4±2.3小时。除去透皮系统后，雌二醇和雌酮的血清浓度在24小时内恢复到基线水平。

Vivelle仅在绝经后妇女中进行过调查。

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（Hypericum perforatum），苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果降低和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

尚无数据显示对照研究中由于粘附力不足而需要更换的系统数量。

临床研究

在356位受试者的两项对照临床试验中，0.075和0.1 mg的剂量在缓解第4周时的血管舒缩症状方面优于安慰剂，并且在治疗的第8周和第12周均保持了疗效。在这项原始研究中，直到大约第6周，0.0375和0.05 mg的剂量才与安慰剂没有区别。因此，在255名患者中进行了另外的12周安慰剂对照研究，以确定最低剂量0.0375 mg的疗效。在这255名患者中，潮热的基线平均每日数为11.5。下图显示了治疗的第4、8和12周的结果。 （参见图2。）

图2
每日平均冲洗次数相对于基准的平均（SD）变化
12周试验中Vivelle 0.0375 mg与安慰剂的比较

0.0375 mg的剂量在降低第4周血管舒缩症状的频率和严重性方面均优于安慰剂，并在治疗的第8周和第12周均保持疗效。 Vivelle的以下剂量：0.0375 mg，0.05 mg，0.075 mg和0.1 mg对控制血管舒缩症状有效。

在一项为期2年的双盲，随机，安慰剂对照，平行分组研究中，研究了Vivelle系统在预防绝经后骨质疏松症中的功效和安全性。共有261名经手术或自然绝经的绝经手术的妇女（161名）和未经子宫切除的妇女（100名绝经后的妇女）（绝经5年以内），没有骨质疏松的证据（腰椎脊柱骨矿物质密度在平均峰值骨量的两个标准差之内，即= 0.827 g / cm 2 ）参加了这项研究； 194例患者被随机分配为四剂Vivelle（0.1、0.05、0.0375或0.025 mg /天）之一，而67例患者接受了安慰剂。在过去的两年中，研究系统每周两次应用于臀部或腹部。在整个研究过程中，未接受子宫切除手术的妇女均口服醋酸甲羟孕酮（2.5 mg /天）。

研究人群包括自然（82％）或手术（18％）的绝经，子宫切除（61％）或非子宫切除（39％）的女性，平均年龄为52.0岁（27至62岁）。平均更年期为31.7个月（2到72个月）。 322名（89％）随机受试者（活性药物173例，安慰剂59例）为分析AP腰椎骨矿物质密度（BMD）与基线的变化百分比（主要疗效变量）贡献了数据。患者接受了膳食补充钙（1000 mg元素钙/天），但未补充维生素D。在所有Vivelle剂量组中，AP腰椎的BMD均增加。与此相反，在安慰剂患者中观察到AP腰椎BMD降低。在所有时间点，所有Vivelle剂量均显着优于安慰剂（p <0.05），但六个月内Vivelle 0.05 mg / day除外。 Vivelle的最高剂量优于三个较低的剂量。在三个较低剂量之间的成对比较中，没有统计学上的显着差异。 （参见图3。）

图3
骨矿物质密度-AP腰椎
基线变化百分比的最小二乘法
所有进行了至少一项基线后评估且最后基线后观察均可用的随机患者

次要疗效结果变量股骨颈BMD与基线相比变化百分比的分析显示出定性相似的结果。在24个月时，所有Vivelle剂量均显着优于安慰剂（p <0.05）。在所有时间点，最高的Vivelle剂量均优于安慰剂。对于较低剂量组，在较早的时间点获得了显着和不显着结果的混合。最高的Vivelle剂量优于三个较低的剂量，在此骨骼部位，三个较低的剂量之间没有显着差异。 （参见图4。）

图4
骨矿物质密度-股骨颈
基线变化百分比的最小二乘法
所有进行了至少一项基线后评估且最后基线后观察均可用的随机患者

在大多数活动治疗组中，相对于基线，平均血清骨钙素（骨形成的标志物）和1型胶原的交联N端肽的尿排泄量（骨吸收的标志物）均呈数字下降。但是，两种标记物的下降在各治疗组之间并不一致，并且活性治疗组与安慰剂之间的差异在统计学上并不显着。

妇女健康倡议研究

妇女健康倡议（WHI）总共招募了27,000名绝经后健康的女性，以评估每天单独使用口服0.625 mg结合雌激素（CE）或口服0.625 mg结合雌激素加2.5 mg甲羟孕酮的风险和益处与安慰剂相比，每天乙酸（M​​PA）可以预防某些慢性疾病。主要终点为冠心病（CHD）（非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的发生率，其中浸润性乳腺癌为主要的不良结局。 “全球指数”包括最早发生的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞（PE），子宫内膜癌，结肠直肠癌，髋部骨折或因其他原因导致的死亡。该研究没有评估CE或CE / MPA对更年期症状的影响。

CE / MPA子研究被提前终止，因为根据预先定义的终止规则，乳腺癌和心血管事件的风险增加超过了“全球指数”所包含的特定利益。表中列出了CE / MPA子研究的结果，其中包括16,608名妇女（平均年龄63岁，年龄在50至79岁之间，白人为83.9％，黑人为6.5％，西班牙裔为5.5％），平均随访时间为5.2年。 2以下。

表2
CE / MPA中的相对和绝对风险
WHIa的子研究

对于“全球指数”中包含的那些结局，接受CE / MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是多7例CHD事件，8例中风，8例PE和8例浸润性乳腺癌，而绝对每10,000妇女年减少的风险减少了6个大肠癌和5个髋部骨折。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年中有19人。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。 （请参阅带框警告，警告和注意事项。）

妇女健康倡议记忆研究

妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）是WHI的子研究，招募了4,532名65岁以上绝经后健康的女性（47％的年龄在65至69岁之间，35％的年龄在70至74岁之间，18％的年龄在75岁以上）岁以上）评估口服CE / MPA（0.625 mg结合的马雌激素加2.5 mg醋酸甲羟孕酮）与安慰剂相比对可能的痴呆发生率（主要结局）的影响。

平均随访四年后，雌激素/孕激素组40名妇女（每10,000妇女年中有45名妇女）和安慰剂组21名（每10,000妇女年中22名）被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，激素治疗组中可能痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅盒装警告和警告，痴呆症。）

Vivelle的适应症和用法

Vivelle的指示如下：

1. 治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状。
   
2. 治疗与更年期相关的外阴和阴道萎缩的中度至重度症状。当仅处方用于治疗外阴和阴道萎缩症状时，应考虑使用局部阴道用品。
   
3. 性腺功能低下，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素缺乏症的治疗。
   
4. 预防绝经后骨质疏松症。仅为预防绝经后骨质疏松而开药时，仅应考虑对有骨质疏松症重大风险的女性进行治疗，并应仔细考虑使用非雌激素药物。

降低绝经后骨质疏松症风险的主要措施是负重运动，适当的钙和维生素D摄入量以及必要时进行药物治疗。绝经后妇女平均需要1500毫克/天的元素钙。因此，在不禁忌的情况下，补充钙可能对饮食摄入不足的女性有所帮助。可能还需要补充400-800 IU /天的维生素D，以确保绝经后妇女每天有足够的摄入量。

禁忌症

Vivelle不适用于以下任何情况的女性：

1. 未经诊断的生殖器异常出血。
   
2. 已知，怀疑或有乳腺癌的病史。
   
3. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
   
4. 活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史。
   
5. 活动性或近期（例如，过去一年内）的动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风，心肌梗塞）。
   
6. 肝功能障碍或疾病。
   
7. Vivelle不应用于对其成分过敏的患者。
   
8. 已知或怀疑怀孕。没有迹象表明Vivelle在怀孕期间。对于在怀孕初期无意中使用过口服避孕药的雌激素和孕激素的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。 （请参阅注意事项。）

警告事项

请参阅盒装警告。

在患有子宫的妇女中使用抗雌激素会增加子宫内膜癌的风险。

1.心血管疾病

雌激素和雌激素/孕激素疗法与心血管事件（如心肌梗塞和中风）以及静脉血栓形成和肺栓塞（静脉血栓栓塞或VTE）的风险增加相关。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用雌激素。

应适当管理动脉血管疾病（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）的危险因素。

在妇女健康倡议组织（WHI）的研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女的心肌梗塞和中风次数增加了。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究。）

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性患冠心病（CHD）事件的风险增加（定义为非致命性心肌梗塞和CHD死亡）（每10,000名女性中有37例与30例相比，年份）。在第一年观察到风险增加，并且持续存在。

在WHI的同一子研究中，与接受安慰剂的妇女相比，接受CE / MPA的妇女发生中风的风险增加（每10,000妇女年中有29例相对于21例）。在第一年后观察到风险增加，并且持续存在。

在已证明患有心脏病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄66.7岁），采用CE / MPA-0.625 mg / 2.5 mg进行心血管疾病二级预防（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]）的对照临床试验每天均无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE / MPA治疗并没有降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在CE / MPA治疗组中，发生CHD事件的人数比第一年的安慰剂组要多，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213位女性同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。在CE / MPA组和安慰剂组中，HERS，HERS II和整体女性的CHD事件发生率相当。

在一项针对男性的前瞻性临床试验中，已证明与用于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量相当的大剂量雌激素（每天5 mg结合雌激素）可增加非致命性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎。

在妇女健康倡议（WHI）研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女VTE升高。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究。 ）

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性观察到的VTE率高出两倍，其中包括深静脉血栓形成和肺栓塞。 CE / MPA组的VTE率为每10,000妇女年34例，而安慰剂组为每10,000妇女年16例。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在。

如果可行，应在与血栓栓塞风险增加相关的类型的手术前或在长期固定期间，至少在四到六周之前停止使用雌激素。

2.恶性肿瘤

在子宫完整的女性中使用抗雌激素与子宫内膜癌的风险增加有关。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的女性高约2至12倍，而且似乎取决于治疗时间和雌激素剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长期使用有关，在五至十年或更长时间内风险会增加15至24倍，并且这种风险已显示在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

对所有服用雌激素/孕激素组合的妇女进行临床监测很重要。在所有未确诊的持续性或复发性异常阴道出血病例中，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行子宫内膜取样，以排除恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

据报道，绝经后妇女使用雌激素和孕激素会增加患乳腺癌的风险。提供有关此问题的信息的最重要的随机临床试验是CE / MPA的“妇女健康倡议（WHI）”子研究。 （请参阅临床药理学，临床研究。 ）观察性研究的结果通常与WHI临床试验的结果一致，并且报告说在不同的雌激素或孕激素，剂量或给药途径之间，乳腺癌的风险没有显着差异。

WHI的CE / MPA研究显示，接受CE / MPA平均随访5.6年的女性患乳腺癌的风险增加。观察性研究还报告了使用几年后，雌激素/孕激素联合疗法的风险增加，而单独使用雌激素的风险增加。在WHI试验和观察性研究中，过量风险随着使用时间的延长而增加。根据观察性研究，该风险似乎在停止治疗后约五年后恢复到基线。此外，观察性研究表明，与单独使用雌激素相比，雌激素/孕激素联合治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。

在CE / MPA研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素和/或雌激素/孕激素联合激素治疗。在临床试验期间平均随访5.6年后，浸润性乳腺癌的总体相对危险度为1.24（95％置信区间1.01-1.54），总体绝对危险度为41，而每10,000妇女年为33例， CE / MPA与安慰剂相比。 CE / MPA与安慰剂相比，在先前报道过使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000妇女年中有25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE / MPA的绝对风险为40例，相对于每10,000妇女年36例。在同一子研究中，与安慰剂组相比，CE / MPA组的浸润性乳腺癌更大，并在更晚期被诊断。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。两组之间其他预后因素如组织学亚型，等级和激素受体状态无差异。

据报道，使用雌激素和孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

3.痴呆

在妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中，研究了4532名65岁以上的绝经后健康女性，其中35％为70-74岁，18％为75岁或以上。在平均随访四年之后，接受CE / MPA治疗的40名妇女（1.8％，n = 2,229）和安慰剂组中的21名妇女（0.9％，n = 2,303）得到了可能的痴呆的诊断。与安慰剂相比，CE / MPA的相对风险为2.05（95％置信区间1.21-3.48），并且在WHIMS前有或没有使用更年期激素史的女性中，这一风险相似。 CE / MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000妇女年为22例，CE / MPA的绝对额外风险为每10,000妇女年23例。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅临床药理学，临床研究和预防措施，老年用药。）这些发现是否适用于单独使用雌激素的治疗​​尚不清楚。

4.胆囊疾病

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.高钙血症

乳腺癌和骨转移患者的雌激素给药可能导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

6.视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

预防措施

一般

1. 妇女未进行子宫切除术时添加孕激素。在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括可能增加的乳腺癌风险。
   
2. 血压升高。在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。使用雌激素应定期监测血压。
   
3. 高甘油三酯血症。在已存在高甘油三酯血症的患者中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎和其他并发症。
   
4. Impaired Liver Function and Past History of Cholestatic Jaundice. Although transdermally administered estrogen therapy avoids first-pass hepatic metabolism, estrogens may be poorly metabolized in patients with impaired liver function. For patients with a history of cholestatic jaundice associated with past estrogen use or with pregnancy, caution should be exercised and in the case of recurrence, medication should be discontinued.
   
5. Hypothyroidism. Estrogen administration leads to increased thyroid-binding globulin (TBG) levels. Patients with normal thyroid function can compensate for the increased TBG by making more thyroid hormone, thus maintaining free T 4 and T 3 serum concentrations in the normal range. Patients dependent on thyroid hormone replacement therapy who are also receiving estrogens may require increased doses of their thyroid replacement therapy. These patients should have their thyroid function monitored in order to maintain their free thyroid hormone levels in an acceptable range.
   
6. Fluid Retention. Because estrogens may cause some degree of fluid retention, patients with conditions that might be influenced by this factor, such as cardiac or renal dysfunction, warrant careful observation when estrogens are prescribed.
   
7. Hypocalcemia. Estrogens should be used with caution in individuals with severe hypocalcemia.
   
8. Ovarian Cancer. The CE/MPA substudy of WHI reported that estrogen plus progestin increased the risk of ovarian cancer. After an average follow-up of 5.6 years, the relative risk for ovarian cancer for CE/MPA versus placebo was 1.58 (95% confidence interval 0.77-3.24) but was not statistically significant. The absolute risk for CE/MPA versus placebo was 4.2 versus 2.7 cases per 10,000 women-years. In some epidemiologic studies, the use of estrogen alone, in particular for 10 or more years, has been associated with an increased risk of ovarian cancer. Other epidemiologic studies have not found these associations.
   
9. Exacerbation of Endometriosis. Endometriosis may be exacerbated with administration of estrogens. A few cases of malignant transformation of residual endometrial implants have been reported in women treated post-hysterectomy with estrogen alone therapy. For patients known to have residual endometriosis post-hysterectomy, the addition of progestin should be considered.
   
10. Exacerbation of Other Conditions. Estrogens may cause an exacerbation of asthma, diabetes mellitus, epilepsy, migraine or porphyria, systemic lupus erythematosus, and hepatic hemangiomas and should be used with caution in women with these conditions.

Patient Information

Physicians are advised to discuss the Patient Information leaflet with patients for whom they prescribe Vivelle.

实验室测试

Estrogen administration should be initiated at the lowest dose approved for the indication and then guided by clinical response, rather than by serum hormone levels (eg, estradiol, FSH).

药物/实验室测试的相互作用

1. Accelerated prothrombin time, partial thromboplastin time, and platelet aggregation time; increased platelet count; increased factors II, VII antigen, VIII antigen, VIII coagulant activity, IX, X, XII, VII-X complex, II-VII-X complex; and beta-thromboglobulin; decreased levels of anti-factor Xa and antithrombin III; decreased antithrombin III activity; increased levels of fibrinogen and fibrinogen activity; increased plasminogen antigen and activity.
   
2. Increased thyroid-binding globulin (TBG) leading to increased circulating total thyroid hormone levels as measured by protein-bound iodine (PBI), T 4 levels (by column or by radioimmunoassay) or T 3 levels by radioimmunoassay. T 3 resin uptake is decreased, reflecting the elevated TBG. Free T 4 and free T 3 concentrations are unaltered. Patients on thyroid replacement therapy may require higher doses of thyroid hormone.
   
3. Other binding proteins may be elevated in serum, ie, corticosteroid binding globulin (CBG), sex hormone binding globulin (SHBG), leading to increased circulating corticosteroids and sex steroids, respectively. Free hormone concentrations may be decreased. Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
   
4. Increased plasma HDL and HDL 2 cholesterol subfraction concentrations, reduced LDL cholesterol concentration, increased triglycerides levels.
   
5. Impaired glucose tolerance.
   
6. Reduced response to metyrapone test.

致癌，诱变，生育力受损

Long-term continuous administration of estrogen, with and without progestin, in women with and without a uterus, has shown an increased risk of endometrial cancer, breast cancer, and ovarian cancer. (See BOXED WARNINGS , WARNINGS and PRECAUTIONS .)

Long-term, continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis, and liver.

怀孕

Vivelle should not be used during pregnancy. (See CONTRAINDICATIONS .)

护理母亲

Estrogen administration to nursing mothers has been shown to decrease the quantity and quality of the milk. Detectable amounts of estrogens have been identified in the milk of mothers receiving this drug. Caution should be exercised when Vivelle is administered to a nursing woman.

儿科用

Estrogen therapy has been used for the induction of puberty in adolescents with some forms of pubertal delay. Safety and effectiveness in pediatric patients have not otherwise been established.

Large and repeated doses of estrogen over an extended time period have been shown to accelerate epiphyseal closure, which could result in short adult stature if treatment is initiated before the completion of physiologic puberty in normally developing children. If estrogen is administered to patients whose bone growth is not complete, periodic monitoring of bone maturation and effects on epiphyseal centers is recommended during estrogen administration.

Estrogen treatment of prepubertal girls also induces premature breast development and vaginal cornification, and may induce vaginal bleeding. (See INDICATIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION .)

老人用

The safety and effectiveness in geriatric patients have not been established.

In the Women's Health Initiative Memory Study, including 4,532 women 65 years of age and older, followed for an average of four years, 82% (n=3,729) were 65 to 74 while 18% (n=803) were 75 and over. Most women (80%) had no prior hormone therapy use. Women treated with conjugated estrogens plus medroxyprogesterone acetate were reported to have a two-fold increase in the risk of developing probable dementia. Alzheimer's disease was the most common classification of probable dementia in both the conjugated estrogens plus medroxyprogesterone acetate group and the placebo group. Ninety percent of the cases of probable dementia occurred in the 54% of women that were older than 70. (See WARNINGS, Dementia .) It is unknown whether these findings apply to estrogen alone therapy.

不良反应

See BOXED WARNINGS , WARNINGS and PRECAUTIONS .

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

The following adverse events have been reported with Vivelle therapy:

Table 3
Summary of Most Frequently Reported Adverse Experiences/Medical Events
Regardless of Relationship Reported at a Frequency =5%