Vivlodex

Vivlodex的适应症和用法

Vivlodex适用于治疗骨关节炎疼痛。

Vivlodex剂量和给药

剂量

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ）] 。

为了控制骨关节炎疼痛，建议的起始剂量为每天口服5 mg。需要额外镇痛的患者剂量可增加至10 mg。 Vivlodex的最大建议每日口服剂量为10毫克。

在进行血液透析的患者中，最大每日剂量为5 mg [参见警告和注意事项（ 5.6 ），在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）]

与美洛昔康的其他配方不可互换

Vivlodex胶囊尚未表现出与口服美洛昔康其他制剂等效的全身暴露。因此，即使总毫克强度相同，Vivlodex胶囊也不能与口服美洛昔康的其他制剂互换。不要替代其他美洛昔康产品的类似剂量强度[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

剂型和优势

Vivlodex（美洛昔康）胶囊：5毫克–浅粉红色的身体，带有深蓝色的帽子（身体上印有IP-205，白色墨水在帽子上印有5 mg）。

Vivlodex（美洛昔康）胶囊：10毫克–粉红色的身体和一个深蓝色的帽子（在身体上印有IP-206，在帽子上印有10毫克白色墨水）。

禁忌症

Vivlodex在以下患者中禁用：

• 对美洛昔康或药物产品的任何成分已知的超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。严重，有时甚至是致命，于：NSAID过敏反应已经在这样的患者报告[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.8 ）]
• 在进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重心血管血栓事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，患有已知心血管疾病或危险因素的患者由于基线率升高，发生严重的严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（如美洛昔康）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG的设置中是禁忌的[参见禁忌症（ 4 ） ]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在新发MI的患者中使用Vivlodex。如果Vivlodex用于近期MI的患者，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括美洛昔康）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。在用Vovlodex治疗的患者中，这些严重的不良事件可能随时发生，无论是否出现警告症状。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗持续时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于高危患者以及活动性胃肠道出血，应考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑是严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并终止Vivlodex，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（ 7 ） ]。

肝毒性

在临床试验中，约有1％的NSAID治疗患者报告了ALT或AST升高（正常上限[ULN]的三倍或更多倍）。另外，已经报告了罕见的，有时致命的严重肝损伤病例，包括暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭。

在接受包括美洛昔康在内的NSAID治疗的患者中，多达15％的患者会出现ALT或AST升高（小于ULN的三倍）。

告知患者肝毒性的警告体征和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“感冒”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用Vivlodex，并对患者进行临床评估。

高血压

包括Vivlodex在内的非甾体抗炎药会导致新发或加重已有的高血压，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID的患者服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂可能会对这些疗法产生不良反应[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。使用美洛昔康可能会减弱用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效应[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

除非严重的心力衰竭患者的获益预期会超过心力衰竭恶化的风险，否则应避免使用Vivlodex。如果在患有严重心力衰竭的患者中使用Vivlodex，请监测患者是否出现心力衰竭的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无有关在晚期肾病患者中使用Vivlodex的信息。在已有肾脏疾病的患者中，Vivlodex的肾脏作用可能会加速肾功能不全的进展。

在开始使用Vivlodex之前，应纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用Vivlodex期间监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（ 7 ） ]。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在晚期肾病患者中使用Vivlodex。如果Vivlodex用于晚期肾病患者，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在有或没有已知对美洛昔康超敏反应的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，美洛昔康与过敏反应相关[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.8 ） ]。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。因为在这种对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他非甾体抗炎药之间的交叉反应，因此在这种形式的阿司匹林敏感性的患者中禁忌使用Vivlodex [见禁忌症（ 4 ） ]。当Vivlodex用于已有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者时，应监测患者哮喘的体征和症状的变化。

严重的皮肤反应

NSAID（包括美洛昔康）可引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会发生，而不会发出警告。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用Vivlodex。以前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者禁用Vivlodex [禁忌症（ 4 ） ]。

胎儿动脉导管过早闭合

美洛昔康可能导致动脉导管未闭。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括Vivlodex [请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ） ]。

血液毒性

NSAID治疗的患者发生贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果接受Vivlodex治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括Vivlodex在内的NSAID可能会增加出血事件的风险。同时使用华法令和其他抗凝剂，抗血小板药（例如，阿司匹林）和5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）可能会增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

掩盖炎症和发烧

Vivlodex在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断指标在检测感染中的作用。

实验室监控

由于严重的消化道出血，肝和肾损伤可无预警症状或体征出现，考虑监测患者与CBC长期NSAID治疗和化学概况周期性[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ）]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 高血压[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 心力衰竭和水肿[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

骨关节炎疼痛的不良反应

年龄在40-87岁之间的八百六十八（868）名骨关节炎疼痛患者参加了两项三期临床试验，每天接受一次Vivlodex 5 mg或10 mg。百分之五十（50％）的患者年龄在61岁以上。

在为期12周的双盲，安慰剂对照，膝或髋骨关节炎疼痛的临床试验中，每天有269名（269）患者接受Vivlodex 5 mg或10 mg每日一次。表1总结了这项研究中最常见的不良反应。

在一项为期52周的开放标签临床试验中，六百（600）名患者每天接受一次Vivlodex 10 mg的膝部或髋部骨关节炎疼痛试验。其中，有390名（65％）患者完成了试验。表2总结了这项研究中最常见的不良反应。

美洛昔康的其他不良反应报道：

药物相互作用

与美洛昔康具有临床意义的药物相互作用请参见表3 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在妊娠晚期使用非甾体抗炎药，包括Vivlodex，会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。从妊娠30周（孕晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括Vivlodex。

没有针对孕妇的Vivlodex的充分且对照良好的研究。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国一般人群中，所有临床认可的妊娠，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2-4％，对于妊娠丢失的背景发生率为15-20％。

在动物繁殖研究中，观察到在器官发生期间用美洛昔康治疗的大鼠和兔子的胚胎胎儿死亡，口服剂量分别相当于Vivlodex的最大推荐每日剂量（MRDD）的1倍和10倍。在美洛昔康治疗整个胚胎发生的兔子中，间隔间隔缺损的发生率增加了，其口服剂量相当于MRDD的116倍。在产前和产后生殖研究中，在口服美洛昔康的大鼠中观察到难产的发生率增加，分娩延迟和子代存活率降低，口服剂量相当于Vivlodex MRDD的0.12倍。在器官形成期间，经美洛昔康治疗的大鼠口服剂量相当于MRDD的3.9倍，未见致畸作用[见数据]。

根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，服用前列腺素合成抑制剂（如美洛昔康）导致植入前和植入后损失增加。

临床注意事项

人工或分娩

没有关于Vivlodex在分娩或分娩过程中的影响的研究。在动物研究中，包括美洛昔康在内的非甾体抗炎药可抑制前列腺素的合成，延迟分娩并增加死产的发生率。

数据

动物资料

美洛昔康在胎儿器官发生期间以高达4 mg / kg /天的口服剂量（根据体表面积[BSA]比较，10 mg Vivlodex的最大推荐日剂量（MRDD）的3.9倍的3.9倍）在妊娠大鼠中给药时，不会致畸。 。在整个胚胎发生过程中，给怀孕的兔子服用美洛昔康会增加心脏间隔缺损的发生率，口服剂量为60 mg / kg /天（基于BSA比较的MRDD的116倍）。无作用水平为20 mg / kg /天（基于BSA比较，是MRDD的39倍）。在大鼠和兔子中，在整个器官发生过程中，口服美洛昔康剂量分别为1 mg / kg /天和5 mg / kg /天（基于BSA比较，是MRDD的1倍和10倍）时，发生了胚胎致死。

在妊娠后期通过哺乳期对怀孕的大鼠口服美洛昔康口服，会增加难产的发生率，分娩延迟，并在0.125 mg / kg / day或更高剂量（基于BSA比较的MRDD的0.12倍）下降低后代存活率。

哺乳期

风险摘要

没有关于人类牛奶中是否存在美洛昔康，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的人类数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Vivlodex的临床需求以及Vivlodex或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

美洛昔康以高于血浆中的浓度从泌乳大鼠的乳汁中排出。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括Vivlodex）可延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的不育症有关。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂可能会破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在研究不育症的妇女中停用包括Vivlodex在内的NSAID。

儿科用

尚未确定Vivlodex在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老人患者的预期益处胜过这些潜在的风险，开始在剂量范围的低端的给药，和监测患者的不良作用[参见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.3 ， 5.6 ， 5.13 ）]。在Vivlodex的临床研究中，有291名年龄在65岁及以上的患者。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。严重肝功能不全的患者尚未得到充分研究。因为美洛昔康在肝脏中明显代谢；仅在预期带来的益处大于风险的情况下，才在严重肝功能不全的患者中使用Vivlodex。如果在患有严重肝功能不全的患者中使用Vivlodex，请监测患者肝功能恶化的迹象[参见警告和注意事项（ 5.3 ），临床药理学（ 12.3 ） ]。

肾功能不全

轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。严重肾功能不全的患者尚未进行研究。不建议在严重肾功能不全的受试者中使用Vivlodex。在先前的研究中，与健康志愿者（0.3％游离分数）相比，在慢性血液透析肾衰竭患者中，单次服用美洛昔康后的游离Cmax血浆浓度更高（1％游离分数）。因此，该人群中Vivlodex的最大剂量为每天5 mg。血液透析不会降低血浆中的总药物浓度；因此，血液透析后无需额外剂量。美洛昔康不能透析[见警告和注意事项（ 5.6 ），临床药理学（ 12.3 ） ]。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制，昏迷时有发生，但很少见[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

美洛昔康过量的经验有限。在四例已报道的美洛昔康过量的病例中，患者服用了最高可用剂量的美洛昔康片剂（15 mg）的6至11倍；全部恢复。已知消胆胺可加速美洛昔康的清除。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。考虑呕吐和/或活性炭（成人为60至100克，小儿患者为每公斤体重1至2克）和/或在摄入后四小时内出现症状的患者或过量大剂量的患者中使用渗透性通便剂（建议剂量的5至10倍）。在先前的一项临床试验中证实，每天3次口服4g的消胆胺可加速去除美洛昔康。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的其他信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

Vivlodex说明

Vivlodex（美洛昔康）胶囊是一种非甾体类抗炎药，可以粉红色和蓝色胶囊形式出售，口服剂量为5 mg或10 mg。化学名称是4-羟基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1，1-dioxide。分子量为351.4。其分子式为C 14 H 13 N 3 O 4 S 2 ，具有以下化学结构。

美洛昔康是一种淡黄色固体，几乎不溶于水，在强酸和强碱中具有较高的溶解度。它微溶于甲醇。在正辛醇/缓冲液pH 7.4中，美洛昔康的表观分配系数（log P） app = 0.1。美洛昔康的pKa值为1.1和4.2。

Vivlodex中的非活性成分包括：乳糖一水合物，月桂基硫酸钠，硬脂富马酸钠，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。胶囊壳包含明胶，二氧化钛和染料FD＆C蓝色＃2，FD＆C红色＃40，FD＆C黄色＃6和胭脂红。明胶胶囊上的印记是白色食用墨水。 5毫克胶囊的浅粉红色机身上印有白色墨水“ IP-205”，深蓝色盖子上有白色油墨印有“ 5毫克”。 10毫克胶囊的粉红色机身上印有白色墨水“ IP-206”，深蓝色的帽子上印有白色墨水“ 10毫克”。

Vivlodex-临床药理学

作用机理

Vivlodex具有止痛，抗炎和解热的特性。

与其他NSAID一样，Vivlodex的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

美洛昔康是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的美洛昔康浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。因为美洛昔康是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

在单剂量交叉研究中，在禁食和进食条件下，对28位健康受试者的Vivlodex 10 mg胶囊相对于meloxicam 15 mg片剂的相对生物利用度进行了评估。

与15 mg美洛昔康片相比，Vivlodex 10 mg胶囊不会产生同等的全身暴露。在禁食条件下服用时，Vivlodex 10 mg胶囊中的美洛昔康剂量降低了33％，导致总系统暴露量（AUC inf ）降低了33％，与美洛昔康15 mg片剂的平均血浆峰值浓度（C max ）相近。 Vivlodex胶囊（达到5 mg和10 mg的2小时）比美洛昔康片（达到15 mg的4小时）更早地达到最大血浆浓度的中位时间（T max ）。

吸收性

Vivlodex 5 mg和10 mg的单次口服剂量与剂量比例的药代动力学相关。在禁食的条件下服用Vivlodex 5 mg和10 mg胶囊，均在给药后2小时内达到平均C max 。服药后约8小时出现另一个美洛昔康浓度峰值。

与空腹服用Vivlodex相比，与食物一起服用Vivlodex会导致速率降低，但不会降低全身性美洛昔康的总体吸收程度。与禁食相比，在禁食条件下服用Vivlodex胶囊可使平均C max降低22％，中值T max延迟3小时（禁食5小时，禁食2小时）。没有观察到AUC inf的显着变化。 Vivlodex can be administered without regard to timing of meals.

分配

The mean volume of distribution (Vss) of meloxicam is approximately 10 L. Meloxicam is ~99.4% bound to human plasma proteins (primarily albumin) within the therapeutic dose range. The fraction of protein binding is independent of drug concentration, over the clinically relevant concentration range, but decreases to ~99% in patients with renal disease. Meloxicam penetration into human red blood cells, after oral dosing, is less than 10%. Following a radiolabeled dose, over 90% of the radioactivity detected in the plasma was present as unchanged meloxicam.

Meloxicam concentrations in synovial fluid, after a single oral dose, range from 40% to 50% of those in plasma. The free fraction in synovial fluid is 2.5 times higher than in plasma, due to the lower albumin content in synovial fluid as compared to plasma. The significance of this penetration is unknown.

消除

代谢

Meloxicam is extensively metabolized in the liver. Meloxicam metabolites include 5'-carboxy meloxicam (60% of dose), from P-450 mediated metabolism formed by oxidation of an intermediate metabolite 5'-hydroxymethyl meloxicam which is also excreted to a lesser extent (9% of dose). In vitro studies indicate that CYP2C9 (cytochrome P450 metabolizing enzyme) plays an important role in this metabolic pathway with a minor contribution of the CYP3A4 isozyme. Patients' peroxidase activity is probably responsible for the other two metabolites which account for 16% and 4% of the administered dose, respectively. The four metabolites are not known to have any in vivo pharmacological activity.

排泄

Meloxicam excretion is predominantly in the form of metabolites, and occurs to equal extents in the urine and feces. Only traces of the unchanged parent compound are excreted in the urine (0.2%) and feces (1.6%). The extent of the urinary excretion was confirmed for unlabeled multiple 7.5 mg doses: 0.5%, 6%, and 13% of the dose were found in urine in the form of meloxicam, and the 5'-hydroxymethyl and 5'-carboxy metabolites, respectively. There is significant biliary and/or enteral secretion of the drug. This was demonstrated when oral administration of cholestyramine following a single IV dose of meloxicam decreased the AUC of meloxicam by 50%.

The mean elimination half-life (t 1/2 ) for Vivlodex 5 mg and 10 mg is approximately 22 hours.

特定人群

Pediatric: The pharmacokinetics of Vivlodex have not been investigated in pediatric patients.

Hepatic Impairment: Following a single 15 mg dose of meloxicam tablets there was no marked difference in plasma concentrations in patients with mild (Child-Pugh Class I) or moderate (Child-Pugh Class II) hepatic impairment compared to healthy volunteers. Protein binding of meloxicam was not affected by hepatic impairment. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class III) have not been adequately studied [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Use in Specific Populations ( 8.6 ) ].

Renal Impairment: Meloxicam pharmacokinetics have been investigated in subjects with mild and moderate renal impairment. Total drug plasma concentrations of meloxicam decreased and total clearance of meloxicam increased with the degree of renal impairment while free AUC values were similar in all groups. The higher meloxicam clearance in subjects with renal impairment may be due to increased fraction of unbound meloxicam which is available for hepatic metabolism and subsequent excretion. No dosage adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment. Patients with severe renal impairment have not been adequately studied. The use of Vivlodex in subjects with severe renal impairment is not recommended.

Following a single dose of meloxicam, the free C max plasma concentrations were higher in patients with renal failure on chronic hemodialysis (1% free fraction) in comparison to healthy volunteers (0.3% free fraction). Hemodialysis did not lower the total drug concentration in plasma; therefore, additional doses are not necessary after hemodialysis. Meloxicam is not dialyzable [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ), Use in Specific Populations ( 8.7 ) ].

药物相互作用研究

Aspirin: When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 3 clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [ see Drug Interactions ( 7 ) ].

Cholestyramine: Pretreatment for four days with cholestyramine significantly increased the clearance of meloxicam by 50%. This resulted in a decrease in t 1/2 , from 19.2 hours to 12.5 hours, and a 35% reduction in AUC. This suggests the existence of a recirculation pathway for meloxicam in the gastrointestinal tract. The clinical relevance of this interaction has not been established.

Cimetidine: Concomitant administration of 200 mg cimetidine four times daily did not alter the single-dose pharmacokinetics of 30 mg meloxicam.

Digoxin: Meloxicam tablets 15 mg once daily for 7 days did not alter the plasma concentration profile of digoxin after β-acetyldigoxin administration for 7 days at clinical doses. In vitro testing found no protein binding drug interaction between digoxin and meloxicam [ see Drug Interactions ( 7 ) ].

Lithium: In a study conducted in healthy subjects, mean pre-dose lithium concentration and AUC were increased by 21% in subjects receiving lithium doses ranging from 804 to 1072 mg twice daily with meloxicam tablets 15 mg once per day every day as compared to subjects receiving lithium alone [ see Drug Interactions ( 7 ) ].

Methotrexate: A previous study in 13 rheumatoid arthritis (RA) patients evaluated the effects of multiple doses of meloxicam on the pharmacokinetics of methotrexate taken once weekly. Meloxicam did not have a significant effect on the pharmacokinetics of single doses of methotrexate. In vitro, methotrexate did not displace meloxicam from its human serum binding sites [ see Drug Interactions ( 7 ) ].

Warfarin: The effect of meloxicam tablets on the anticoagulant effect of warfarin was studied in a group of healthy subjects receiving daily doses of warfarin that produced an INR (International Normalized Ratio) between 1.2 and 1.8. In these subjects, meloxicam did not alter warfarin pharmacokinetics and the average anticoagulant effect of warfarin as determined by prothrombin time. However, one subject showed an increase in INR from 1.5 to 2.1. Caution should be used when administering Vivlodex with warfarin since patients on warfarin may experience changes in INR and an increased risk of bleeding complications when a new medication is introduced [ see Drug Interactions ( 7 ) ].

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

致癌作用

There was no increase in tumor incidence in long-term carcinogenicity studies in rats (104 weeks) and mice (99 weeks) administered meloxicam at oral doses up to 0.8 mg/kg/day in rats and up to 8.0 mg/kg/day in mice (up to 0.8- and 3.9-times, respectively, the maximum recommended daily dose (MRDD) of 10 mg of Vivlodex based on body surface area (BSA) comparison).

诱变

Meloxicam was not mutagenic in an Ames assay, or clastogenic in a chromosome aberration assay with human lymphocytes and an in vivo micronucleus test in mouse bone marrow.

生育能力受损

In previous studies of meloxicam, there was no impairment of male or female fertility in rats at oral doses up to 9 mg/kg/day in males and 5 mg/kg/day in females (up to 8.7 and 4.8-times, respectively, the MRDD based on BSA comparison).

临床研究

Osteoarthritis Pain

The efficacy of Vivlodex in the management of osteoarthritis pain was demonstrated in a randomized, double-blind, multicenter, parallel-arm, placebo-controlled study comparing Vivlodex 5 mg or 10 mg taken once daily and placebo in patients with pain due to osteoarthritis of the knee or hip. The study evaluated 402 patients with a mean age of 61 (range 40 to 87 years). Osteoarthritis pain was measured using the Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC) Pain Subscale. The mean baseline WOMAC Pain Subscale Score across treatment groups was 73 mm using a 0 to 100 mm visual analog scale.

The primary efficacy endpoint was the change from baseline to Week 12 in the WOMAC Pain Subscale Score. Vivlodex 5 mg and 10 mg once daily significantly reduced osteoarthritis pain compared with placebo, as measured by changes in WOMAC Pain Subscale Scores. Although both the 5 mg and 10 mg doses significantly reduced pain compared to placebo, the proportion of responders achieving various percentage reductions in pain intensity from baseline to Week 12 is similar for both the 5 mg and 10 mg once daily doses. The proportion (%) of patients in each group who demonstrated reduction in their pain intensity score from baseline to Week 12 is shown in Figure 1 . The figure is cumulative, so patients whose change from baseline is, for example, 30%, are also included in every level of pain reduction b