Volnea

仅Rx

应告知患者该产品不能预防HIV感染（AIDS）和其他性传播疾病。

排毒说明

Volnea™（去氧孕烯和乙炔雌二醇片，USP和乙炔雌二醇片，USP）提供21粒白色圆形片剂的口服避孕方案，每片含0.15 mg去氧孕烯（13-乙基-11-亚甲基-18,19-dinor-17α- pregn- 4-en- 20-yn-17-ol），0.02 mg乙炔雌二醇（19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol） ，以及非活性成分，包括α-生育酚，胶体二氧化硅，水瓶凉爽的香草（包含羟丙甲纤维素2910，聚乙二醇和二氧化钛），玉米淀粉，乳糖一水合物，聚维酮和硬脂酸，其次是2种惰性绿色圆形片剂，其中含有下列非活性成分：水瓶座绿色（包含FD＆C蓝色2号铝色淀，羟丙甲纤维素2910，聚山梨酯80，二氧化钛，三醋精和黄色氧化铁），胶体二氧化硅，玉米淀粉，一水乳糖，硬脂酸镁和聚维酮。

Volnea™还包含5个黄色圆形药片，其中含有0.01毫克的炔雌醇（19-nor-17 alpha-pregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol）和非活性成分（包括乳糖）一水合物，微晶纤维素，硬脂酸镁和不透明黄色（包含卵磷脂，聚乙烯醇，滑石粉，二氧化钛，黄原胶和黄色氧化铁）。去氧孕烯醇和乙炔雌二醇的分子量分别为310.48和296.40。结构式如下：

使用USP溶出度测试2。

Volnea-临床药理学

联合口服避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要机制是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

受体结合研究以及在动物中的研究表明，去氧孕烯的生物活性代谢物依托孕烯结合了高孕激素活性和最小的内源性雄激素（91，92）。后一发现在人类中的相关性未知。

药代动力学

吸收性

去氧孕烯被迅速，几乎完全吸收并转化为依托孕烯，即其生物活性代谢产物。口服给药后，通过依托孕酮的血清水平测量，与溶液相比，去氧孕烯的相对生物利用度约为100％。去氧孕烯/乙炔雌二醇和乙炔雌二醇片剂提供了两种不同的乙炔雌二醇方案。组合片剂（白色）中为0.02 mg，黄色片剂中为0.01 mg。乙炔雌二醇被迅速吸收，几乎被完全吸收。服用单剂量的去氧孕烯/乙炔雌二醇和乙炔雌二醇组合片剂[白色]后，乙炔雌二醇的相对生物利用度约为93％，而0.01 mg片剂[黄色]的相对生物利用度为99％。尚未评估口服给药后食物对去氧孕烯/炔雌醇和炔雌醇片剂的生物利用度的影响。

在17个受试者的第三个周期中，测定了多剂量给予去氧孕烯/乙炔雌二醇和乙炔雌二醇片剂后依托孕烯和乙炔雌二醇的药代动力学。到第21天时，血浆Etonogestrel和乙炔雌二醇的浓度达到稳态。在第三个周期的第21天，稳态时Etonogestrel的AUC （0-24）大约是其AUC （0-24）的2.2倍。表1总结了多次给药去氧孕烯/乙炔雌二醇和乙炔基雌二醇片剂后的第三个周期的依托孕烯和乙炔雌二醇的药代动力学参数。

表1：在第三个周期（n = 17）的28天服药期间，去草甾醇/乙炔雌二醇和乙炔雌二醇的平均（SD）药动学参数。

*去氧孕烯

* n = 16

分配

发现去氧孕烯的活性代谢物依托孕烯与蛋白质的结合率为99％，主要与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。乙炔雌二醇约占98.3％，主要与血浆白蛋白结合。乙炔雌二醇不结合SHBG，但诱导SHBG合成。 Desogestrel与乙炔雌二醇合用不能抵消雌激素引起的SHBG升高，导致血清游离睾丸激素水平降低（96至99）。

代谢

去氧孕烯

去氧孕烯在小肠粘膜中被羟基化迅速并完全代谢，并首先通过肝脏到达依托孕烯。还鉴定出了没有药理作用的其他代谢物（即3α-OH-去氧孕烯，3β-OH-去氧孕烯和3α-OH-5α-H-去孕烯醇），这些代谢物可能会发生葡萄糖苷酸和硫酸盐结合。

乙炔雌二醇

乙炔雌二醇会遭受很大程度的系统前结合（II期代谢）。乙炔雌二醇逸出的肠壁结合经历I期代谢和肝结合（II期代谢）。 I相主要代谢物是2-OH-乙炔基雌二醇和2-甲氧基-乙炔基雌二醇。乙炔雌二醇和I相代谢产物的硫酸盐和葡萄糖醛酸化物共轭物（通过胆汁排泄）可以经历肠肝循环。

排泄

依托孕烯和炔雌醇从尿液，胆汁和粪便中排出。在稳态下，在第21天，组合片剂的依托孕烯的消除半衰期为27.8±7.2小时，乙炔雌二醇的消除半衰期为23.9±25.5小时。对于0.01 mg的炔雌醇片剂[黄色]，稳态（第28天）的消除半衰期为18.9±8.3小时。

特殊人群

种族

没有信息可确定种族对去氧孕烯/乙炔雌二醇和乙炔雌二醇片剂的药代动力学的影响。

肝功能不全

没有进行正式的研究来评估肝病对去氧孕烯/乙炔雌二醇和乙炔雌二醇片处置的影响。

肾功能不全

没有进行正式的研究来评估肾脏疾病对去氧孕烯/乙炔雌二醇和乙炔雌二醇片剂处置的影响。

药物相互作用

文献中已经报道了去氧孕烯/乙炔雌二醇与其他药物之间的相互作用。没有进行正式的药物相互作用研究（请参阅“注意事项”部分）。

呼吸暂停的适应症和用法

Volnea™（去氧孕烯和乙炔雌二醇和乙炔雌二醇）片剂适用于预防选择将本产品用作避孕方法的妇女的妊娠。

口服避孕药非常有效。表2列出了组合口服避孕药和其他避孕方法使用者的典型意外怀孕率。除消毒外，这些避孕方法的功效取决于其使用的可靠性。正确，一致地使用这些方法可以降低故障率。

表2在美国，通常使用避孕药的第一年和完全使用避孕药的第一年发生意外怀孕的妇女百分比，以及在第一年末继续使用的百分比。

禁忌症

目前患有以下情况的女性不应使用口服避孕药：

•

血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病

•

深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的既往史

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脑血管或冠状动脉疾病

•

已知或疑似乳腺癌

•

子宫内膜癌或其他已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤

•

未确诊的生殖器异常出血

•

孕妇的胆汁淤积性黄疸或服用过药的黄疸

•

肝腺瘤或癌

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已知或怀疑怀孕

•

由于ALT升高的潜力，正在接受包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙肝药物组合，有或没有达沙布韦（请参阅警告，伴有丙型肝炎治疗的肝酶升高风险）。

警告事项

口服避孕药的使用会增加一些严重疾病的风险，包括心肌梗塞，血栓栓塞，中风，肝肿瘤和胆囊疾病，尽管没有潜在危险因素的健康女性的严重发病或死亡的风险很小。在存在其他潜在的危险因素（例如高血压，高脂血症，肥胖症和糖尿病）的情况下，发病和死亡的风险显着增加。

处方口服避孕药的从业人员应熟悉以下与这些风险有关的信息。

该包装插页中包含的信息主要基于对口服避孕药的患者进行的研究，这些口服避孕药的制剂中雌激素和孕激素的剂量高于当今的常用剂量。口服避孕药与较低剂量的雌激素和孕激素一起长期使用的效果仍有待确定。

在整个标签中，报告的流行病学研究分为两种类型：回顾性研究或病例对照研究以及前瞻性研究或队列研究。病例对照研究提供了疾病相对风险的度量，即口服避孕药使用者中疾病发生率与非避孕药使用者中疾病发生率的比率。相对风险不提供有关疾病实际临床发生情况的信息。队列研究提供了归因风险的量度，这是口服避孕药使用者和非使用者之间疾病发生率的差异。可归因的风险确实提供了有关人群中实际疾病发生的信息（在作者的允许下改编自参考文献2和3）。欲了解更多信息，请向读者介绍有关流行病学方法的文章。

1.血栓栓塞性疾病和其他血管问题

一种。血栓栓塞

已经确定与使用口服避孕药有关的血栓栓塞和血栓形成疾病的风险增加。病例对照研究发现，与非使用者相比，使用者相对于浅表静脉血栓栓塞性疾病的相对危险为3，对于深静脉血栓形成或肺栓塞为4-11，对于有静脉疾病易感性的女性为1.5-6血栓栓塞性疾病（2、3、19至24）。队列研究表明，相对风险要低一些，新病例约3例，需要住院的新病例约4.5例（25）。与口服避孕药有关的血栓栓塞性疾病的风险与使用时间长短无关，并且在停止使用药丸后消失（2）。

几项流行病学研究表明，与某些第二代口服避孕药相比，第三代口服避孕药，包括那些含有地索孕酮的口服避孕药，与静脉血栓栓塞的发生风险较高相关（102至104）。总的来说，这些研究表明风险大约增加了两倍，相当于每10,000妇女年使用1至2例静脉血栓栓塞。但是，来自其他研究的数据并未显示出这种风险增加了两倍。

据报道，使用口服避孕药后，血栓栓塞并发症的相对风险增加了2到4倍（9、26）。具有易感性疾病的女性的静脉血栓形成的相对风险是没有这种医学性疾病的女性的两倍（9、26）。如果可行，则应在择期手术前至少四周和二周后停用口服避孕药，该手术与血栓栓塞风险增加以及长期固定期间和之后相关。由于产后即刻也与血栓栓塞的风险增加有关，对于不选择母乳喂养的妇女，口服避孕药应在分娩后不早于四周开始。

b。心肌梗塞

口服避孕药可导致心肌梗塞的风险增加。这种风险主要发生在吸烟者或有其他冠心病潜在危险因素（例如高血压，高胆固醇血症，病态肥胖和糖尿病）的女性中。目前口服避孕药使用者心脏病发作的相对风险估计为2到6（4到10）。 30岁以下女性的患病风险非常低。

研究表明，吸烟与口服避孕药联合使用可大大促进三十多岁或以上年龄段女性的心肌梗死发生率，其中吸烟占绝大多数病例（11）。在使用口服避孕药的女性中，吸烟者，35岁以上的吸烟者和40岁以上的非吸烟者的死亡率与循环系统疾病相关的死亡率已大大提高（表3） 。

表3：循环系统疾病死亡率每10万妇女年按年龄，吸烟状况和使用口服避孕药从PM Layde和V.贝拉尔，REF改编。 ＃12。

口服避孕药可能加重众所周知的危险因素的影响，例如高血压，糖尿病，高脂血症，年龄和肥胖（13）。特别是，已知某些孕激素会降低HDL胆固醇并引起葡萄糖耐受不良，而雌激素可能会导致胰岛素过度分泌（14至18）。已显示口服避孕药会增加使用者的血压（请参阅警告中的第9节）。对危险因素的类似影响与心脏病风险增加有关。患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

C。脑血管疾病

口服避孕药已显示会增加脑血管事件（血栓和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁）且吸烟的高血压女性中风险最大。对于两种类型的中风，高血压都被认为是使用者和非使用者的危险因素，而吸烟相互作用会增加出血性中风的风险（27至29）。

在一项大型研究中，血栓性中风的相对风险已显示为从正常血压使用者的3到严重高血压使用者的14（30）。据报道，使用口服避孕药的非吸烟者出血性中风的相对风险为1.2，不使用口服避孕药的吸烟者为2.6，使用口服避孕药的吸烟者为7.6，血压正常的使用者为1.8，重度高血压的使用者为25.7（ 30）。老年妇女的可归因风险也更大（3）。

d。口服避孕药与血管疾病的剂量相关风险

口服避孕药中雌激素和孕激素的含量与发生血管疾病的风险之间存在正相关关系（31至33）。据报道，许多孕激素导致血清高密度脂蛋白（HDL）下降（14至16）。血清高密度脂蛋白的下降与缺血性心脏病的发生率增加有关。因为雌激素会增加HDL胆固醇，所以口服避孕药的净效果取决于在雌激素和孕激素的剂量以及避孕药中使用的孕激素的性质和绝对量之间取得的平衡。选择口服避孕药时应考虑两种激素的量。

尽量减少接触雌激素和孕激素符合治疗的良好原则。对于任何特定的雌激素/孕激素组合，规定的剂量方案应为包含最低量雌激素和孕激素的剂量方案，该剂量应与低失败率和个别患者的需求相适应。口服避孕药的新受体应从含有0.035毫克或更少的雌激素的制剂开始。

e。持续存在血管疾病的风险

有两项研究表明，经常使用口服避孕药的人持续存在血管疾病的风险。在美国的一项研究中，使用口服避孕药五年或以上的40至49岁妇女在停用口服避孕药后发生心肌梗塞的风险至少持续了9年，但这种风险并未在以下人群中得到证实。其他年龄段（8）。在英国进行的另一项研究中，口服避孕药停用后，发生脑血管疾病的风险至少持续了6年，尽管额外风险很小（34）。但是，两项研究都是使用含有50微克或更多雌激素的口服避孕药进行的。

2.避孕药具造成的死亡率估计

一项研究从各种来源收集了数据，这些数据估计了在不同年龄与不同避孕方法相关的死亡率（表4）。这些估计数包括与避孕方法相关的死亡总风险，以及方法失败时因妊娠而引起的风险。每种避孕方法都有其特定的好处和风险。该研究得出的结论是，除了35岁及以上吸烟的口服避孕药使用者和40岁及以上不吸烟的口服避孕药使用者以外，与所有节育方法有关的死亡率均较低，低于与分娩有关的死亡率。

口服避孕药使用者的死亡率可能随年龄增加而增加，这是基于1970年代收集的数据-但直到1983年才报道（35）。但是，当前的临床实践涉及使用较低的雌激素制剂，并仔细考虑危险因素。

由于实践中的这些变化，以及由于一些有限的新数据表明使用口服避孕药而导致心血管疾病的风险现在可能比以前观察到的要低（100、101），《生育力和孕产妇保健药物咨询》要求委员会在1989年对该主题进行审查。委员会得出结论，尽管健康的非吸烟女性（即使使用较新的低剂量制剂）在40岁以后口服避孕药可能会增加心血管疾病的风险，但其潜力更大如果老年妇女无法获得有效且可接受的避孕方法，则可能与老年妇女怀孕以及其他外科手术和医疗程序有关的健康风险。

因此，委员会建议40岁以上的健康非吸烟女性使用低剂量口服避孕药的好处可能胜过可能的风险。当然，与所有服用口服避孕药的妇女一样，老年妇女应服用有效的最低剂量制剂。

表4：生育有关或方法有关的死亡与对照生育率每10万非无菌妇女关联每年有多少，BY控制生育的方法根据年龄

*死亡与生育有关

†死亡与方法有关

3.生殖器官和乳房癌

已经使用口服避孕药对妇女的乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌和宫颈癌的发病率进行了许多流行病学研究。尽管有相互矛盾的报道，但是大多数研究表明，口服避孕药与患乳腺癌风险的总体增加无关。一些研究报告了患乳腺癌的相对风险增加，尤其是在年轻的时候。这种相对风险的增加似乎与使用时间有关（36至43、79至89）。

一些研究表明，口服避孕药与某些人群中宫颈上皮内瘤变的风险增加有关（45至48）。但是，关于这种发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。

4.肝肿瘤

良性肝腺瘤与口服避孕药有关，尽管在美国，良性肿瘤的发生率很低。间接计算估计，使用者的可归因风险在3.3例/ 100,000范围内，使用四年或四年以上后，尤其是使用大剂量口服避孕药的风险会增加（49）。罕见的良性肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡（50、51）。

英国的研究表明，长期（> 8年）口服避孕药的使用者罹患肝细胞癌的风险增加（52至54）。但是，这些癌症在美国极为罕见，口服避孕药使用者的肝癌可归因风险（发生率过高）接近百万分之一。

5.伴有丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）时更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，终止去氧孕烯和乙炔雌二醇和乙炔雌二醇的使用[见禁忌症（4）]。联合药物方案治疗完成后约2周，可以重新开始去氧孕烯和乙炔雌二醇和乙炔雌二醇。

6.眼部病变

已有临床案例报道与口服避孕药有关的视网膜血栓形成。如果出现无法解释的部分或完全视力丧失，应停止口服避孕药。眼球突出或复视;乳头水肿;或视网膜血管病变。应立即采取适当的诊断和治疗措施。

7.怀孕前或怀孕期间口服避孕药

广泛的流行病学研究表明，在怀孕前使用口服避孕药的妇女，出生缺陷的风险没有增加（55至57）。研究也没有显示出致畸作用，特别是在怀孕初期不经意服用口服避孕药的情况下，尤其是在涉及心脏异常和肢体减少缺陷方面（55、56、58、59）。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验。怀孕期间不应使用口服避孕药来治疗先兆流产或习惯性流产。建议对于连续两个月错过的任何患者，在继续口服避孕药之前应排除妊娠。如果患者未遵守规定的时间表，则应在错过的第一个时期考虑怀孕的可能性。口服避孕药应停止使用，直到排除怀孕为止。

8.胆囊疾病

较早的研究报道，口服避孕药和雌激素的使用者进行胆囊手术的终生相对危险性增加（60、61）。但是，最近的研究表明，口服避孕药使用者发生胆囊疾病的相对风险可能很小（62至64）。最近发现的风险最小化可能与使用口服激素含量较低的雌激素和孕激素的避孕制剂有关。

9.碳水化合物和脂质代谢作用

口服避孕药已显示导致相当大比例的使用者降低葡萄糖耐量（17）。口服避孕药中含有超过75微克的雌激素会导致胰岛素过多症，而较低剂量的雌激素则会导致较少的葡萄糖耐受不良（65）。孕激素增加胰岛素分泌并产生胰岛素抵抗，这种作用因孕激素的不同而不同（17、66）。但是，在非糖尿病女性中，口服避孕药似乎对空腹血糖没有影响（67）。由于这些已证实的作用，因此在服用口服避孕药时应仔细监测糖尿病前期和糖尿病妇女。

一小部分妇女在服药期间会持续出现高甘油三酯血症。如前所述（请参阅警告1.a.和1.d。 ），口服避孕药的使用者血清甘油三酸酯和脂蛋白水平已有变化。

10.血压升高

据报道，服用口服避孕药的妇女血压会升高（68），而老年口服避孕药使用者（69）和持续使用（61）的血压升高的可能性更大。皇家全科医师学院（12）的数据和随后的随机试验表明，高血压的发生率随着孕激素的增加而增加。

有高血压病史或高血压相关疾病史或肾病史的妇女（70岁）应被鼓励使用另一种避孕方法。如果妇女选择使用口服避孕药，则应严密监测，如果血压显着升高，则应停止口服避孕药。对于大多数女性，停止口服避孕药后血压会恢复正常（69），从不使用和从未使用者之间高血压的发生率没有差异（68、70、71）。

11.头痛

偏头痛的发作或加剧或以反复发作，持续发作或严重发作的新模式发展为头痛，需要中止口服避孕药并评估病因。

12.出血不规则

口服避孕药的患者有时会遇到突破性出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。应考虑非激素原因，并采取适当的诊断措施，以在发生突破性出血（如任何异常阴道出血）时排除恶性肿瘤或妊娠。如果排除了病理学，则时间或更改其他配方可能会解决问题。如果发生闭经，则应排除怀孕。

有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在已存在这种情况的情况下。

13.异位妊娠

避孕失败可能会发生异位和宫内妊娠。

预防措施

1.一般

应告知患者该产品不能预防HIV感染（AIDS）和其他性传播疾病。

2.体格检查和随访

对所有妇女（包括使用口服避孕药的妇女）进行年度病史和身体检查都是一种良好的医学习惯。但是，如果妇女要求并经临床医生认为适当，则可以将体检推迟到开始口服避孕药之后。身体检查应特别注意血压，乳房，腹部和骨盆器官，包括宫颈细胞学检查和相关的实验室检查。如果未诊断，持续或反复出现异常阴道出血，应采取适当措施以排除恶性肿瘤。有乳腺癌家族史的女性或有乳头结节的女性应接受特别护理。

3.脂质异常

如果选择使用口服避孕药，则应密切关注接受过高脂血症治疗的妇女。一些孕激素可能会升高LDL水平，并可能使高脂血症的控制更加困难。

4.肝功能