虚拟专用网

Vpriv的适应症和用法

Vpriv适用于1型Gaucher病患者的长期酶替代治疗（ERT）。

Vpriv剂量和管理

初次使用酶替代疗法的患者的建议起始剂量

Vpriv应在医疗保健专业人员的监督下进行管理。初次成人和4岁及以上的初次儿科患者的建议起始Vpriv剂量为每60周静脉输注，每隔一周施用60单位/公斤。可以根据每个患者的治疗目标的实现和维持情况来调整剂量。

从Imiglucerase切换到Vpriv

当前正在接受稳定剂量的伊米苷酶治疗1型Gaucher病的4岁及以上的成人和儿童患者，可以在最后一次伊米苷酶剂量后两周开始以先前的伊米苷酶剂量开始Vpriv治疗，改用Vpriv。 Vpriv应在医疗专业人员的监督下以60分钟静脉输注的方式进行管理。可以根据每个患者的治疗目标的实现和维持情况来调整剂量。

重建Vpriv冻干粉

Vpriv是一种冻干粉剂，在静脉内输注之前，需要使用无菌技术进行重构和稀释。 Vpriv应该准备如下：

（一种）

根据患者的体重和处方剂量确定要重构的药瓶数量。

（b）

将4.3 mL无菌注射用水USP注入装有Vpriv冻干粉的小瓶中。

（C）

轻轻混合。请勿摇动。重构的Vpriv溶液的浓度为100单位/毫升（在4 mL溶液中为400单位的Vpriv）。

（d）

如果需要其他样品瓶，请重复步骤（b）和（c）

（e）

目视检查小瓶中重构的Vpriv解决方案。溶液应澄清至微乳白色和无色。如果溶液变色或有异物，请勿使用。

（F）

用一个注射器从适当数量的小瓶中取出计算出的药物剂量。使用单独的注射器，从适合于静脉内给药的100 mL 0.9％氯化钠溶液袋中抽出空气。然后将计算出的Vpriv剂量直接稀释到氯化钠溶液中。轻轻混合。请勿摇动。偶尔会发生轻微的絮凝（称为白色不规则形状的颗粒）。可以用稍微絮凝的稀释溶液进行给药。

（G）

因为Vpriv不包含任何防腐剂，所以请立即使用重构的Vpriv溶液和稀释的Vpriv溶液。如果无法立即使用，则重新配制的Vpriv溶液或稀释的Vpriv溶液可以在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）下最多保存24小时。不要冻结并避光。重建小瓶后24小时内完成输注。

（H）

小瓶仅供一次性使用。丢弃所有未使用的解决方案。

重要管理说明

在60分钟内通过在线低蛋白结合0.2或0.22 µm过滤器管理稀释的Vpriv溶液。请勿在同一输液管中向其他产品注入Vpriv，因为尚未评估Vpriv解决方案与其他产品的兼容性。

预防降低随后的超敏反应的风险

对于先前与Vpriv输注相关的过敏反应症状的患者，考虑使用抗组胺药和/或皮质类固醇进行预处理。实施Vpriv时，应随时获得适当的医疗支持[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

剂型和优势

注射用Vpriv：无菌的白色至灰白色冻干粉剂（单剂量小瓶中400单位），用无菌注射用水USP复溶，最终浓度为100单位/毫升。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏反应，包括过敏反应

超敏反应，包括过敏反应，发生在临床研究和上市后的经验中[见不良反应（6.1） ] 。在临床研究中，超敏反应是接受Vpriv治疗的患者中最常见的不良反应。临床研究期间，在输注Vpriv之前未对患者进行常规药物治疗。过敏反应最常见的症状是：头痛，头晕，低血压，高血压，恶心，疲劳/乏力和发热/体温升高。通常情况下，反应是轻度的，在未接受治疗的患者中，发作主要发生在治疗的前6个月，并且随着时间的流逝发生的频率降低。上市后的经验中还报告了胸部不适，呼吸困难，瘙痒和呕吐的其他超敏反应。

与任何静脉内蛋白质产品一样，可能会出现超敏反应，因此，在使用Vpriv时，应易于获得适当的医疗支持，包括接受过心肺复苏措施培训的人员以及采取紧急措施的途径。如果发生过敏性反应或其他急性反应，请立即停止输注Vpriv并开始适当的治疗。

超敏反应的处理应基于反应的严重程度，例如，减慢输注速度，用抗组胺药，退热药和/或皮质类固醇等药物治疗，和/或停止并恢复输注时间延长的治疗。如果患者对药物中的活性成分或赋形剂或其他酶替代疗法表现出超敏症状，则用抗组胺药和/或皮质类固醇进行预处理可能会阻止后续反应。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了5项临床研究中每隔一周从15单位/公斤至60单位/公斤的剂量接受Vpriv的94名1型Gaucher病患者的暴露。五十四（54）位患者未接受过酶替代疗法（ERT），并接受了Vpriv治疗9个月，而40位患者从伊米苷酶转为Vpriv治疗，并接受了Vpriv治疗12个月[参见临床研究（14） ] 。初次接受Vpriv治疗的患者年龄在4至71岁之间，其中包括46例男性和48例女性患者。

用Vpriv治疗的患者中最严重的不良反应是超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

表1列出了被认为与Vpriv有关的最常见的不良反应（发生在≥10％的患者中）。最常见的不良反应是超敏反应。

影响多于一名患者的较不常见的不良反应（未治疗组中> 2％，从伊米苷酶转为Vpriv治疗的患者中> 3％）是骨痛，心动过速，皮疹，荨麻疹，潮红，高血压和低血压。

小儿患者不良反应

Vpriv的安全性在小儿患者（4至17岁）和成人患者之间相似。与成人患者相比，儿科患者更常见的不良反应包括（> 10％差异）：皮疹，aPTT延长和发热。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在临床研究中，接受Vpriv治疗的54名未接受过酶治疗的患者中有1名产生了针对Vpriv的IgG类抗体。在该患者中，在体外测定中确定抗体被中和。该患者没有过敏反应的报道。另一名患者开发了抗维拉苷酶α的IgG抗体，据报道在扩展研究中具有中和活性（研究044）。该患者未报告与维拉苷酶α有关的不良事件。尚不清楚是否存在针对Vpriv的IgG抗体与更高的输注反应风险相关。对正在转向Vpriv的其他酶替代疗法有免疫反应的患者，应继续监测其对Vpriv的抗体。

免疫原性测定结果高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Vpriv抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在Vpriv的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：呕吐（在某些情况下，呕吐可能很严重，需要住院和/或停药）

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用维拉苷酶α的可用数据包括药物警戒性数据库和已发表的观察性队列研究（包括国际高雪氏病注册表）报告的300多次怀孕。尽管现有数据无法确定性地确定或排除孕期存在维拉苷酶α的相关风险，但这些数据尚未确定与孕期使用维拉苷酶α和严重的先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局有关。在动物繁殖研究大鼠或兔子中没有观察到胎儿危害时维拉苷酶α静脉器官期间的剂量的曝光施用高达1.8倍和4.3倍，分别，推荐的人的每日剂量（见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有重大出生缺陷，流产和其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中估计的主要先天缺陷和流产分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和胚胎/胎儿风险

患有1型Gaucher病的妇女发生自然流产的风险增加，尤其是如果在孕前和怀孕期间疾病症状没有得到治疗和控制，则尤其如此。怀孕可能会加剧现有的1型Gaucher疾病症状或导致新的疾病表现。 1型Gaucher疾病表现可能会导致不良的妊娠结局，包括肝脾肿大会干扰妊娠的正常生长，以及血小板减少症会导致过多的出血。

数据

动物资料

在怀孕大鼠（妊娠第7至17天）和兔子（妊娠第6至18天）的器官发生期间，已进行了使用维拉苷酶α的胚胎-胎儿发育研究。在怀孕的大鼠中，静脉注射剂量最高为17 mg / kg（102 mg / m 2 ，约为人体推荐剂量的60单位/ kg或1.5 mg / kg或55.5 mg / m 2的1.8倍，基于体表面积）每周两到三次。在怀孕的兔子中，静脉注射剂量最高为20 mg / kg（240 mg / m 2 ，约为人体推荐剂量的60单位/ kg，基于体表面积的4.3倍），每周两次至三次。这些研究没有发现任何因维拉苷酶α造成的生育力受损或对胎儿的伤害的证据。

在产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期19天，每周两次对怀孕的大鼠静脉内给予维拉苷酶alfa。当剂量高达17 mg / kg时，没有证据表明对产前和产后发育有任何不利影响/天（102 mg / m 2 ，约为人体表面积推荐的60单位/ kg人体剂量的1.8倍）。

哺乳期

风险摘要

关于人乳中存在维拉苷酶α，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响，没有足够的可用信息。内源性β-葡萄糖脑苷脂酶存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Vpriv的临床需求以及Vpriv或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

已经建立了Vpriv用于4至17岁1型Gaucher病患者的酶替代疗法（ERT）的安全性和有效性。在74名成年患者和20名儿科患者中进行了充分且良好对照的Vpriv研究，这些证据支持在该年龄段使用Vpriv。小儿和成年患者之间的安全性和疗效相似[见不良反应（6.1） ，临床研究（14） ] 。在4岁以下的小儿患者中，尚未确定Vpriv的疗效和安全性。

老人用

在针对高雪氏病的Vpriv的临床研究中，总共有56位Vpriv治疗的患者年龄在65岁或65岁以上，其中10位患者在75岁或75岁以上。在从伊米苷酶转为Vpriv的205例患者中，有52例年龄在65岁以上，其中10例在75岁以上。老年患者的不良反应与先前在小儿和成人患者中观察到的一致。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，应考虑潜在的合并症，谨慎选择老年患者的剂量。

过量

关于维拉苷酶α过量的可用信息有限。但是，如果意外或故意过量，应仔细观察患者，并应对症和支持治疗。没有解毒剂。

Vpriv说明

Vpriv的活性成分是维拉苷酶α，其是通过基因激活技术在人成纤维细胞系中产生的。 Velaglucerase alfa是一个497个氨基酸的糖蛋白；分子量约为63 kDa。 Velaglucerase alfa具有与天然存在的人葡糖脑苷脂酶相同的氨基酸序列。 Velaglucerase alfa含有5个潜在的N-联糖基化位点；这些位点中的四个被聚糖链占据。 Velaglucerase alfa主要包含高甘露糖型N-连接的聚糖链。高甘露糖型N-连接的聚糖链通过巨噬细胞表面上存在的甘露糖受体被特异性识别并内在化，巨噬细胞是在高雪氏病中积聚葡萄糖脑苷脂的细胞。 Velaglucerase alfa催化溶酶体中糖脂葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。

Vpriv是一种水解的溶酶体糖脑苷脂特异性酶。 Vpriv以单位/ kg计量，其中酶活性的一个单位定义为在37ºC下每分钟将一微摩尔对硝基苯基ß-D-吡喃葡萄糖苷转化为对硝基苯酚所需的酶量。

Vpriv以无菌，不含防腐剂的冻干粉末形式提供在单剂量小瓶中，每个小瓶包含400单位，用于静脉使用。用无菌注射用水（USP）复溶后，该溶液包含表2中列出的成分。

Vpriv-临床药理学

作用机理

高雪氏病是由GBA基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，导致溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏。葡萄糖脑苷脂酶催化鞘脂糖脑苷脂向葡萄糖和神经酰胺的转化。酶缺乏会导致葡萄糖脑苷脂主要在巨噬细胞的溶酶体区室中积聚，从而产生泡沫细胞或“ Gaucher细胞”。 Velaglucerase alfa催化葡糖脑苷脂的水解，减少了积聚的葡糖脑苷脂的量。在临床试验中，Vpriv减少了脾脏和肝脏的大小，并改善了贫血和血小板减少症。

在这种溶酶体贮积症（LSD）中，临床特征反映了Gaucher细胞在肝脏，脾脏，骨髓和其他器官中的积累。 Gaucher细胞在肝脏和脾脏中的积累导致器官肿大。骨髓和脾脏中存在Gaucher细胞会导致临床上明显的贫血和血小板减少。

药代动力学

在针对1型Gaucher病的儿科患者（N = 7，4至17岁）和成人患者（N = 15，19至62岁）进行的多中心研究中，在60-60后的第1和37周进行了药代动力学评估每隔一周每分钟静脉注射Vpriv 60单位/ kg。血清维拉苷酸酶α浓度迅速下降，平均半衰期为11至12分钟。平均维拉苷酶α清除率在6.72至7.56mL / min / kg的范围内。稳态时的平均分布体积为82至108 mL / kg（体重的8.2％至10.8％）。

每隔一周重复给药60单位/千克，从第1周到第37周，未观察到维拉苷酶α的药代动力学随时间的积累或变化。

基于有限的数据，本研究中男性和女性患者之间没有明显的药代动力学差异。年龄对维拉苷酶α的药代动力学的影响尚无定论。

抗药物抗体形成对维拉苷酶α的药代动力学参数的影响尚不清楚。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用维拉苷酶α在动物中进行长期研究以评估致癌潜力或评估致突变性。

在雄性和雌性大鼠的生育力研究中，在最大静脉内剂量为17 mg / kg（102 mg / m 2）时，维拉苷酶α不会对雄性或雌性生育力参数产生任何明显的不利影响，约为建议人类剂量的1.8倍（根据身体表面积为60单位/ kg）。

临床研究

Vpriv治疗高雪氏病的临床研究概述

在总共99例1型Gaucher病患者中的三项临床试验中评估了Vpriv的疗效：年龄在4岁及以上的82例患者接受了Vpriv，在年龄在3岁及以上的17例患者接受了伊米苷酶。研究I和II在当前未接受高雪氏病特异性治疗的患者中进行。在刚开始Vpriv之前接受伊米苷酶治疗的患者中进行了研究III。 Vpriv的长期安全性在研究IV中进行了评估，该研究是一项开放标签扩展试验，共对93名年龄在3岁以上的1型高雪氏病患者进行了研究。完成研究I至III的患者有资格参加研究IV。在研究I至IV中，Vpriv每60周静脉给予60分钟，最大剂量为60单位/ kg。在这些试验中未研究高于60单位/公斤的剂量。

Vpriv的临床试验作为初始疗法

研究I是一项为期12个月的随机，双盲，平行剂量组的跨国试验，研究对象为25位年龄在4岁及以上且患有Gaucher病相关性贫血和血小板减少症或器质性肥大的患者。至少在过去30个月内不允许患者接受针对疾病的治疗；除了一个人以外，其他所有人都没有接受过治疗。平均年龄为26岁，男性为60％。患者随机每隔一周接受45单位/ kg（N = 13）或60单位/ kg（N = 12）的Vpriv剂量。初次患者的推荐起始剂量为60单位/公斤。不建议初次使用的患者以45单位/公斤的剂量作为起始剂量[参见剂量和用法（2.1） ] 。

在基线时，平均血红蛋白浓度为10.6 g / dL，平均血小板计数为97×10 9 / L，平均肝脏体积为体重的3.6％（％BW），平均脾脏体积为2.9％BW。

对于所有研究，均通过MRI测量肝脏和脾脏体积。治疗12个月后临床参数的变化如表3所示。鉴于60单位/公斤的自然史，在主要终点观察到的血红蛋白浓度相对于基线的变化在临床上有意义。未经治疗的高雪氏病。

研究II是一项为期9个月，随机，双盲，主动控制（伊马苷酶），平行组，多国研究，涉及34位4岁及4岁以上的患者。要求患者患有高雪氏病相关的贫血和血小板减少症或器质性肥大。至少在过去的12个月内不允许患者接受针对疾病的治疗。平均年龄为30岁，女性为53％；接受Vpriv的最年轻患者为4岁。患者随机每隔一周接受60单位/ kg的Vpriv（N = 17）或60单位/ kg的伊米苷酶（N = 17）。

在基线时，平均血红蛋白浓度为11.0 g / dL，平均血小板计数为171×10 9 / L，平均肝脏体积为4.3％BW。对于未进行脾切除术的患者（每组7例），平均脾脏体积为BW的3.4％。治疗9个月后，接受Vpriv治疗的患者血红蛋白浓度从基线的平均绝对增加值为1.6 g / dL±0.2（SE）。从基线到9个月变化的平均治疗差异[Vpriv – imiglucerase]为0.1 g / dL±0.4（SE）。

在两项研究中，年龄和性别分组均未发现这些分组对Vpriv的反应存在差异。这些研究中的非高加索患者人数太少，无法充分评估种族影响的差异。

在研究IV中，未经治疗的患者接受了Vpriv治疗。在ERT治疗长达60个月的情况下，未接受治疗的患者在临床参数（血红蛋白浓度，血小板计数，肝体积和脾脏体积）方面继续表现出改善。

从Imiglucerase治疗转向Vpriv的患者的临床试验

研究III是一项为期12个月的开放标签，单臂，跨国研究，研究对象为40名9岁及以上的患者，他们接受伊米苷酶治疗的剂量范围为15单位/千克至60单位/千克，最低剂量为连续30个月。在入组前，还要求患者每两周服用稳定的伊米苷酶至少两个月。平均年龄为36岁，女性占55％。停止了伊米苷酶治疗，每隔一周以与患者先前伊米苷酶剂量相同的单位数进行Vpriv治疗。如果需要的话，研究标准允许调整剂量以维持临床参数[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

在Vpriv治疗12个月内，血红蛋白浓度和血小板计数平均保持稳定。 Vpriv治疗12个月后，血红蛋白中位数浓度为13.5 g / dL（范围：10.8、16.1），而基线值为13.8 g / dL（范围：10.4、16.5），而12个月后的血小板中位数为174×10 9 / L（范围：24，408）与基准值162×10 9 / L（范围：29，399）。在12个月的治疗期间，无需患者调整剂量。

在研究IV中，以前接受过伊米苷酶治疗的患者接受了Vpriv治疗。与ERT治疗相比，先前接受伊米苷酶治疗的患者在临床参数（血红蛋白浓度，血小板计数，肝体积和脾脏体积）方面保持了基线的稳定性，长达60个月。

供应/存储和处理方式

供应方式

Vpriv是一种无菌，无防腐剂的冻干粉末，在使用前需要重新配制和进一步稀释。它以单独包装的玻璃小瓶提供，该玻璃小瓶用涂有氟树脂涂层的丁基橡胶塞封闭，并用可翻转塑料盖的铝盖密封。小瓶仅适用于单剂量。 Vpriv的供货方式为：400个/瓶NDC 54092-701-04。

存储

将Vpriv存储在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的范围内。到期后，请勿在小瓶上使用Vpriv。不要冻结。

保护小瓶避光。

病人咨询信息

• 告知患者，Vpriv是每隔一周静脉注射的一种治疗方法。输液通常需要60分钟。
• 告知患者Vpriv可能引起超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

Vpriv由以下公司生产：

夏尔人类基因治疗有限公司
300郡路
列克星敦，MA 02421
美国许可证号1593

Vpriv是武田公司Shire Human Genetic Therapies，Inc.的注册商标。

© 2019武田制药有限公司。版权所有。

有关专利信息：https://www.shire.com/legal-notice/product-patents

主要展示板-400单位样品瓶盒

NDC 54092-701-04

VPRIV®
（维拉苷酶α）
用于注射
400个/瓶

单剂量小瓶。
丢弃未使用的部分。
仅用于静脉内使用。

夏尔

仅接收