Xenleta（口服/注射）

Xenleta的适应症和用法

社区获得性细菌性肺炎（CABP）

Xenleta被指定用于治疗由以下易感微生物引起的社区获得性细菌性肺炎（CABP）成人：肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌（易感甲氧西林的分离株），流感嗜血杆菌，军团菌肺炎，肺炎支原体和肺炎衣原体。

用法

为减少耐药菌的产生并保持Xenleta和其他抗菌药物的有效性，Xenleta仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Xenleta剂量与用法

推荐剂量

对于成人CABP治疗，Xenleta的推荐剂量在下表1中描述。对于严重肝功能不全的患者，需要调整剂量[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

肝功能不全患者的剂量调整

在整个治疗期间，监测肝功能不全患者与Xenleta注射剂和片剂相关的不良反应[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

Xenleta注射液

对于严重肝功能不全的患者（Child-Pugh C类），每24小时60分钟内应将Xenleta注射剂的剂量减少至每60分钟静脉输注150 mg。对于轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的患者，无需调整Xenleta注射剂的剂量。

Xenleta片

Xenleta片剂尚未进行过研究，也不建议将其用于中度（Child-Pugh B级）或严重（Child-Pugh C级）肝功能不全的患者。对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者，无需调整Xenleta片剂的剂量。

重要管理说明

Xenleta注射液

在60分钟内通过静脉输注施用Xenleta注射液。使用前，必须在Xenleta注射剂随附的250毫升10 mM柠檬酸盐缓冲0.9％氯化钠溶液中稀释，然后使用[请参阅剂量和用法（ 2.4 ）] 。

Xenleta片

餐前至少1小时或餐后2小时服用Xenleta Tablets。用水吞下Xenleta片（6至8盎司）。不要压碎或分裂Xenleta片剂[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

错过剂量

如果错过了剂量，则患者应尽快服用该剂量，并且应在下一次计划的剂量之前的8个小时内的任何时间服用。如果在下一个计划的剂量之前还不到8小时，则不要服用遗漏的剂量，并以下一个计划的剂量恢复用药。

静脉注射剂Xenleta注射液的制备

• 将Xenleta注射液的整个15 mL小瓶稀释到Xenleta注射液随附的稀释袋中，该稀释剂袋中包含250 mL 10 mM柠檬酸盐缓冲的0.9％氯化钠。
• 将Xenleta注射液添加到稀释袋中时，请使用无菌技术。彻底混合。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。仅当溶液澄清且容器未损坏时才使用稀释剂袋。
• 请勿串联使用稀释剂袋。
• 请勿在稀释剂袋中添加其他添加剂，因为它们尚未与Xenleta Injection相容。

稀释后Xenleta注射液的储存

稀释后，Xenleta注射剂在室温下最多可保存24小时，在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏时可保存48小时。

剂型和优势

Xenleta注射液

透明，无色溶液置于单剂量透明玻璃瓶中。每个小瓶在15 mL的0.9％氯化钠中包含150 mg的lefamulin，以进一步稀释[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

Xenleta片

蓝色，椭圆形，薄膜衣片，一侧印有'LEF 600'。每片含有600毫克的Lefamulin。

禁忌症

过敏症

Xenleta禁用于对Lefamulin，截短侧耳素类药物或Xenleta的任何成分过敏的患者。

延长QT间隔的CYP3A4底物

Xenleta片剂禁忌使用会延长QT间隔的敏感CYP3A4底物（例如匹莫齐特）。口服Xenleta与敏感的CYP3A4底物同时给药可能导致这些药物的血浆浓度升高，导致QT延长和扭转性扭转病例[见警告和注意事项（ 5.1 ），药物相互作用（ 7.2 ）和临床药理学（ 12.3 ） ] 。

警告和注意事项

QT延长

Xenleta有可能延长某些患者的心电图（ECG）的QT间隔。避免在以下患者中使用Xenleta：

• QT间期延长的患者
• 患有室性心律失常的患者，包括尖锐湿疣
• 接受IA类（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺）或III类（例如胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物的患者
• 接受延长QT间隔的其他药物的患者，例如抗精神病药，红霉素，匹莫齐特，莫西沙星和三环类抗抑郁药

在需要透析的肾衰竭患者中，与肾衰竭相关的代谢紊乱可能导致QT延长。

在轻度，中度或重度肝功能不全的患者中，与肝功能不全相关的代谢紊乱可能导致QT延长。

如果无法避免将Xenleta与某些易导致QT延长的特定人群或接受延长QT间隔的另一种药物的人群一起使用，建议在治疗期间进行ECG监测。

QT延长的幅度可能随着Xenleta浓度的增加或静脉内制剂输注速率的增加而增加。因此，不应超过建议的剂量和输注速率。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果，Lefamulin对孕妇服用可能会造成胎儿伤害。动物研究表明，在器官发生期间接受治疗的大鼠和家兔，或从器官发生开始至断奶期间接受治疗的大鼠中，服用Lefamulin导致植入后胎儿丢失和死产的发生率增加。在哺乳初期观察到另外的大鼠幼仔死亡，这可能与母亲用来福米林治疗有关。大鼠和兔子的胎儿体重和骨化降低，以及大鼠性成熟的明显延迟可能表明与治疗有关的发育延迟，而其他发现，例如全身暴露低于CABP患者的大鼠畸形，可能表明存在风险用于胚胎-胎儿毒性。

在开始Xenleta之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议具有生殖潜力的女性在Xenleta治疗期间和最终剂量后2天使用有效的避孕方法。建议孕妇和潜在风险胎儿生殖潜力的女性[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有的抗菌剂，包括Xenleta，都与艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）一起使用，其严重程度可能从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌分离物会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要中止不针对艰难梭菌的抗菌药物的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌药物治疗以及手术评估。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开具Xenleta不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• QT延长[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 艰难梭菌相关性腹泻[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Xenleta在两项针对CABP患者的临床试验中进行了评估（试验1和试验2）。在这两项试验中，总共有641名患者接受了Xenleta治疗。试验1（静脉[IV]到口服剂量转换试验）招募了551名成年患者，随机分配给Xenleta 276名（273名接受至少一剂Xenleta）和275名随机接受莫西沙星（273名接受至少一剂莫西沙星）。第2次试验（仅口服给药试验）招募了738名成年患者，其中370名随机分配给Xenleta（368名接受了至少一剂Xenleta）和368名随机分配给莫西沙星（所有368名接受了至少一剂莫西沙星）。

试验1招募了风险为III-V级的肺炎结果研究小组（PORT）的患者。静脉治疗的平均时间为6天；平均总治疗时间为7天。试验2招募了PORT风险为II-IV级的患者。 Xenleta的平均治疗时间为5天，莫西沙星的平均治疗时间为7天。

在试验1和试验2（合并）中，接受Xenleta治疗的患者的中位年龄为61岁（19-97）。 42％的患者年龄在65岁或以上，18％的患者在75岁或以上。患者主要为男性（58％）和白人（79％），中位体重指数（BMI）为26.0（范围13.0-56.8）kg / m 2 。 Xenleta治疗的患者中约52％的肌酐清除率（CrCl）<90 mL / min。

严重不良反应和导致停药的不良反应

在试验1和试验2（合并）中，接受Xenleta治疗的36/641（5.6％）患者和接受莫西沙星治疗的31/641（4.8％）患者发生严重不良反应。 Xenleta治疗的21/641（3.3％）患者和莫西沙星治疗的21/641（3.3％）患者由于不良反应而终止治疗。 Xenleta治疗的8/641（1.2％）患者和莫西沙星治疗的7/641（1.1％）患者在28天内死亡。

最常见的不良反应

表2和表3包括了试验1和2中≥2％的接受Xenleta的患者发生的不良反应。

在试验1和2中，少于2％的接受Xenleta的患者发生某些不良反应

血液和淋巴系统疾病：贫血，血小板减少

心脏疾病：房颤，心

胃肠道疾病：腹痛，便秘，消化不良，上腹部不适，糜烂性胃炎

感染和侵染：艰难梭菌结肠炎，口咽念珠菌病，外阴念珠菌病

研究：碱性磷酸酶增加，肌酸磷酸激酶增加，心电图QT延长，γ-谷氨酰转移酶增加

神经系统疾病：嗜睡

精神病：焦虑

肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留

药物相互作用

其他药物对Xenleta的影响

强和中度CYP3A诱导剂或P-gp诱导剂

口服或静脉注射Xenleta与强效CYP3A4诱导剂或P-gp诱导剂同时使用会降低Lefamulin AUC和C max [见临床药理学（ 12.3 ）] ，这可能会降低Xenleta的疗效。避免将Xenleta注射剂和Xenleta片剂与强和中度CYP3A4诱导剂或P-gp诱导剂同时使用，除非益处大于风险。

强和中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂

Xenleta片剂与强效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂同时使用会增加Lefamulin AUC [见临床药理学（ 12.3 ）] ，这可能会增加Xenleta片剂发生不良反应的风险。避免将Xenleta片剂与强效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂同时使用。与中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂并用时监测Xenleta片剂的不良反应。

Xenleta对其他药物的作用

CYP3A4底物

Xenleta片剂与敏感的CYP3A4底物同时使用会增加CYP3A4底物的AUC和C max [见临床药理学（ 12.3 ）] ，这可能会增加与心脏传导相关的中毒风险。禁忌与已知可延长QT间隔的CYP3A底物同时使用[见禁忌症（ 4.2 ）] 。敏感的CYP3A底物与Xenleta片剂的同时使用需要密切监测这些药物的不良反应（例如阿普唑仑，地尔硫卓，维拉帕米，辛伐他汀，伐地那非）。 Xenleta注射剂与CYP3A4底物同时使用不会影响CYP3A4底物的暴露。

延长QT的药物

延长Xenleta与其他影响心脏传导的药物之间延长心电图QT间隔的药效学相互作用潜力尚不清楚。因此，避免将Xenleta注射液和Xenleta片剂与此类药物（例如IA和III类抗心律不齐药，抗精神病药，红霉素，莫西沙星，三环类抗抑郁药）同时使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果，Lefamulin对孕妇服用可能会造成胎儿伤害。目前尚无有关孕妇使用Xenleta来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险的可用数据。

动物研究表明，在器官形成过程中静脉注射Lefamulin，导致孕产妇平均暴露量增加产前死亡率的比率是临床患者平均暴露量的0.9倍（基于AUC 0-24h ），胎儿体重降低，性成熟明显延迟，提示与治疗有关的发育延迟，以及母体暴露大鼠的畸形大于CABP患者平均暴露的0.4倍，在同期对照中不存在凋落物的发生，而在历史对照中则很少（0-约0.3％）。在所有剂量下，胎儿的骨化程度均以剂量相关的方式出现，提示发育迟缓（见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

Xenleta有一个怀孕药物警戒计划。如果在怀孕期间不慎服用Xenleta，或者患者在接受Xenleta期间怀孕，则医疗保健提供者应致电1-855-5NABRIVA报告Xenleta暴露情况。

数据

动物资料

在从器官发生开始到哺乳期（妊娠第6天到哺乳第21天）治疗的大鼠的产前和产后发育研究中，活产儿的百分比降低了（87.4％，而同期对照为98.7％）。 100 mg / kg /天的高剂量组（静脉内治疗的CABP患者平均暴露量的0.9倍）。那项研究中模棱两可的发现表明了产后早期死亡和明显的发育延迟，这可能与产前影响有关。

在IV利福莫林在器官发生过程中的大鼠胚胎-胎儿发育研究中（GD 6-17），发现包括高剂量组的晚期吸收和畸形（中高剂量的dose裂/下颌/椎骨畸形和心室扩大）高剂量的室壁薄的室），同期对照不存在凋落物发生率，历史对照则很少见（0至约0.3％）。在所有治疗组中，许多骨骼元素的骨化减少或没有骨化可能表明在所有剂量下与治疗相关的发育延迟。最低剂量的平均暴露量约为IV治疗的CABP患者的平均暴露量的0.4倍。在静脉内给药后，在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中评估了主要的人类代谢物2 R-羟基叶绿素，并且还与上述研究中观察到的相同心脏畸形，扩大的心室心室（有或没有心室薄）相关。壁（可能与未检测到的瓣膜或大血管异常有关）。

在IV Lefamulin在器官发生过程中的兔胚胎-胎儿发育研究中（GD 6-18），治疗组子宫内活胎儿的数量很少，该研究的评估受到局限。高剂量时的其他发现包括胎儿体重减少和骨骼元素骨化减少或没有骨化，这可能表明发育延迟。未确定NOAEL。最低剂量（由于胎儿死亡率未完全评估）将相当于CABP患者平均暴露量的约0.1倍。

动物研究结果表明，lefamulin穿过胎盘并在胎儿组织中发现。在妊娠第17天对怀孕的雌性大鼠单次静脉注射30 mg / kg放射性标记的Lefamulin后，在胎儿组织中可见放射性，在胎盘和胎儿肝脏中检测到最高浓度（34.3和8.26 mcg当量/ g，分别为96.6 mcg当量/克。胎儿组织中的放射性通常迅速下降，并且与胎儿本身相关的放射性在给药后12小时仍低于定量极限。给药后24小时，胎盘中的放射性迅速下降并且低于定量限。在最终采样时间（72小时），羊膜囊中的放射性浓度仍可测量，在给药后6小时达到峰值。剂量给药后任何时间羊水都不含有放射性。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Xenleta的存在，其对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。动物研究表明，lefamulin集中在哺乳期大鼠的乳汁中（见数据）。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。由于可能存在严重的不良反应，包括延长QT的时间，因此妇女应在Xenleta治疗期间和最终剂量后2天抽出并丢弃母乳。

数据

给哺乳大鼠单次静脉注射30 mg / kg放射性标记的Lefamulin静脉注射后，血浆和牛奶中的放射性平均最大浓度在给药后0.25小时（分别为3.29和10.7 mcg当量/ g）显着给药后24小时降低（分别为0.00663和0.0700 mcg当量/ g）。牛奶/血浆比例从给药后0.25小时的3.27增加到给药后6小时的8.33。这些数据表明，幼崽将暴露于母乳中的利福米林及其代谢产物。

生殖潜力的男性和女性

验孕

验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

建议具有生殖潜力的女性在Xenleta治疗期间和最终剂量后2天使用有效的避孕方法。当给孕妇服用时，Xenleta可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

儿科用

Xenleta在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在试验1和2中随机分配给Xenleta的646位患者中，有268位（41.5％）年龄≥65岁。 ≥65岁的患者亚组中的早期临床反应（ECR）率与<65岁的受试者中的ECR率相似，并且在各治疗组之间相当（Xenleta与莫西沙星）。

≥65岁的患者和<65岁的患者的不良反应特征相似。 Xenleta组中至少发生一种不良反应的患者百分比在≥65岁的患者中为30％，在<65岁的患者中为38％。

肝功能不全

Xenleta注射液

应通过延长严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者的给药间隔来减少Xenleta注射的剂量。对于轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的患者，无需调整Xenleta注射剂的剂量。

Xenleta平板电脑：

Xenleta片剂尚未在肝功能不全患者中进行过研究。对于中度或重度肝功能不全的患者，不建议使用Xenleta片剂[参见剂量和用法（ 2.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

对于肾功能不全的患者（包括那些进行血液透析的患者），无需调整Xenleta的剂量。

过量

Xenleta对过量药物的治疗应包括观察和一般支持措施。 Lefamulin及其主要代谢产物不可透析。

Xenleta说明

Xenleta是用于口服和静脉内给药的半合成抗菌剂。

Xenleta是截短侧耳素的衍生物，可以乙酸盐的形式作为14- O -{[（1 R ，2 R ，4 R ）-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基} -mutilin获得。醋酸盐）。它是一种化学物质，分子量为567.79克/摩尔。它的经验公式为C 30 H 49 NO 7 S，化学结构为：

口服的Xenleta片剂为蓝色，椭圆形，薄膜衣片，其中含有671 mg醋酸利福莫林相当于600 mg利福莫林。非活性成分是胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，FD＆C蓝色2号铝色淀，氧化铁铁，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇（部分水解），聚维酮K30，虫胶釉，滑石粉和二氧化钛。

Xenleta注射液以无菌注射剂形式提供，可在静脉内使用，无色透明溶液，该溶液在玻璃小瓶中包含168 mg柠檬酸甘油酯与15 mg 0.9％氯化钠中的150 mg柠檬酸甘油酯等效。这相当于10 mg / mL利福米林。非活性成分是氯化钠和注射用水。

Xenleta注射液必须通过Xenleta注射液随附的稀释剂稀释，然后通过静脉输注给药。每个随附的稀释剂输液袋均包含250 mL 10 mM柠檬酸盐缓冲液（pH 5）0.9％氯化钠。稀释剂是澄清无色的溶液。非活性成分是无水柠檬酸，氯化钠，柠檬酸三钠二水合物和注射用水。每100毫升注射用水含有：氯化钠900毫克，柠檬酸三钠二水合物200毫克和无水柠檬酸61.5毫克。每1000 mL电解质：钠174 mEq;氯化物154 mEq。重量克分子渗透压浓度为280-340mOsm / kg，pH为4.5-5.5。

Xenleta-临床药理学

作用机理

Xenleta是一种抗菌药物[请参见微生物学（ 12.4 ）] 。

药效学

在肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌肺炎的动物感染模型中，24 h的游离药物AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比率已被证明是对叶绿素的抗菌活性的最佳药代动力学-药效学（PK-PD）指数。

心脏电生理学

Xenleta的QTcF间隔延长风险是使用2项随机，双盲，双模拟，主动控制（莫西沙星400 mg每天一次），平行组，试验（试验1和2）对成年CABP患者进行评估的。观察到Xenleta的浓度依赖性QTc延长作用。从第3天或4的周围t最大基线的QTcF（90％双面上置信区间）值的平均变化分别为13.6毫秒（15.5毫秒）150毫克注射每天两次给药，输液和9.3毫秒（10.9毫秒）600毫克片剂，每天两次。在第3天或第4天，莫西沙星随机比较组的基线QTcF（90％两侧上置信度区间）在T max附近的平均变化为16.4 ms（18.3 ms），每天一次，一次400 mg注射，一次为11.6 ms （13.2 ms）每天服用400毫克片剂。

药代动力学

在单剂量静脉内给药后，在25 mg（批准剂量的0.17倍）至400 mg（批准剂量的2.67倍）的剂量范围内，lefamulin的AUC大约按剂量比例增加，而lefamulin的C max增加小于剂量比例。剂量）。单剂量口服后，在500毫克（批准剂量的0.8倍）至750毫克（批准剂量的1.25倍）的剂量范围内，Lefamulin的AUC增幅大于剂量。

表4列出了Xenleta注射液或片剂对CABP患者服用Lefamulin的药代动力学（PK）参数。

平均lefamulin AUC 0-24h和Cmax患者CABP分别为73％和30％以上，分别与健康对照。

吸收性

Xenleta片剂的平均口服生物利用度约为25％，并且在向健康受试者给药后0.88至2小时出现了峰值利福米林血浆浓度。

食物的作用

与高脂肪（约占脂肪总卡路里的50％），高卡路里早餐（约800-1000卡路里）一起服用600毫克Xenleta片剂的单次口服剂量可同时降低生物利用度。口服Xenleta的平均相对减少量（禁食vs.进食）平均为22.9％[90％CI：12.2； C max和18.43％[90％CI：11.7; 24.7]用于AUC 0-inf 。

分配

利福莫林的平均血浆蛋白结合率在健康成人中为2.35 mcg / mL时的94.8％至0.25 mcg / mL时的97.1％。

注射Xenleta注射液后，CABP患者的平均（最小至最大）稳态叶法莫林分布量为86.1 L（34.2至153 L）。

对健康受试者单次静脉内注射150 mg的利福莫林后，在输注结束时观察到了最高的利福莫林上皮内衬液（ELF）浓度。平均ELF和血浆AUC 0-8分别为3.87 mcg·h / mL和5.27 mcg·h / mL。 ELF AUC与未结合血浆AUC的估计比率约为15。

消除

Xenleta注射液给药后，CABP患者的平均叶绿素（最小至最大）总体清除率为11.9 L / h（2.94至30.0 L / h）。

在患有CABP的患者中，Lefamulin的平均（最小至最大）消除半衰期约为8小时（3至20小时）。

代谢

Lefamulin主要经CYP3A4代谢。

排泄

在健康的成年人受试者中，粪便中总放射性的平均百分比分别为77.3％（不变4.2％至9.1％）和88.5％（不变7.8％至24.8％），尿液中平均放射性百分比为15.5％（不变9.6％至14.1％）。 ）和150 mg静脉内Xenleta分别为5.3％和5.3％（未确定，不变）。

特定人群

根据年龄，性别，种族，体重或肾功能不全，包括接受血液透析的患者，未观察到Xenleta药代动力学的临床显着差异。

肝功能不全患者

在给予Xenleta注射液后，在肝功能正常，中度（Child-Pugh B级）或严重（Child-Pugh C级）肝功能不全的未感染受试者中评估了lefamulin的处置。与具有正常肝功能的受试者相比，具有严重肝功能不全的受试者的利福莫林的半衰期延长（17.5小时对11.5小时）。肝功能不全患者中，lefamulin的蛋白质结合减少。因此，未结合的（生物活性的）lefamulin浓度随肝功能损害程度的增加而增加。平均而言，与肝功能正常的受试者相比，重度肝功能不全的受试者的未结合的Lefamulin血浆AUC 0-inf升高了3倍。没有信息可评估肝炎片对Xenleta片给药后肝硬化对叶酸单抗的影响。因此，不建议将Xenleta片剂用于中度或重度肝功能不全的患者[参见剂量和用法（ 2.2 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）] 。

药物相互作用研究

临床研究

其他药物对Lefamulin药代动力学的影响

强效CYP3A诱导剂或P-gp诱导剂：当与Xenleta注射剂同时给药时，口服利福平（强诱导剂）分别将平均Lefamulin AUC 0-inf和Cmax分别降低28％和8％。此外，当与Xenleta片剂同时给药时，口服利福平可将平均Lefamulin AUC 0-inf和Cmax分别降低72％和57％。

强效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂：当与Xenleta注射剂同时给药时，口服酮康唑（强抑制剂）分别将平均Lefamulin AUC 0-inf和Cmax分别提高31％和6％。此外，当与Xenleta片剂同时给药时，口服酮康唑（强抑制剂）分别将Lefamulin AUC 0-inf和Cmax分别提高165％和58％。

Lefamulin对其他药物的药代动力学的影响

CYP3A底物：当与Xenleta注射剂同时给药时，未观察到咪达唑仑药代动力学的临床显着差异。当与Xenleta Tablets并用后2小时或4小时同时口服咪达唑仑（CYP3A底物）时，咪达唑仑的平均AUC 0-inf和C max分别增加约200％和100％。

P-gp底物：与Xenleta片剂同时给药时，未观察到地高辛（P-gp底物）药代动力学的临床显着差异。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究

Lefamulin抑制CYP2C8（IC 50 = 37.0 mcg / mL），BCRP（乳腺癌抗性蛋白）（IC 50 = 21.4 mcg / mL）和MATE1（IC 50 = 0.15 mcg / mL）。

微生物学

作用机理

Xenleta是一种系统性截短侧耳素抗菌素。它通过与50S亚基23s rRNA的结构域V中的肽基转移酶中心（PTC）的A位和P位相互作用（氢键，疏水相互作用和范德华力）抑制细菌蛋白质的合成。细菌核糖体的结合袋在短纤蛋白核心周围闭合，以进行诱导的贴合，阻止tRNA的正确定位。

Xenleta在体外对肺炎链球菌，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌（包括对大环内酯类耐药的菌株）具有杀菌作用，并且在临床相关浓度下对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌具有抑菌作用。

Xenleta对肠杆菌和铜绿假单胞菌没有活性。

抵抗性

由于金黄色葡萄球菌在2-8倍MIC下体外自发突变导致的对Xenleta的抗性频率对于金黄色葡萄球菌为2 x 10 -9至<2 x 10 -11，对于金黄色葡萄球菌为<1 x 10 -9至<3 x 10 -10肺炎链球菌，对于化脓性链球菌，<4 x 10 -9至<2 x 10 -10 。在低于MIC的浓度下产生抗药性需要大于1个突变步骤，并且在≥4倍的MIC下未检测到抗性克隆。

Resistance mechanisms that affect Xenleta include specific protection or modification of the ribosomal target by ABC-F proteins such as vga (A, B, E), lsa (E), sal (A), Cfr methyl transferase, or by mutations of ribosomal proteins L3 and L4. Cfr methyl transferase has the potential to mediate cross-resistance between lefamulin and phenicols, lincosamides, oxazolidinones, and streptogramin A antibacterials.

Some isolates resistant to β-lactams, glycopeptides, macrolides, mupirocin, quinolones, tetracyclines, and trimethoprim-sulfamethoxazole may be susceptible to Xenleta.

与其他抗菌药物的相互作用

In vitro studies demonstrated no antagonism between Xenleta and other antibacterial drugs (eg, amikacin, azithromycin, aztreonam, ceftriaxone, levofloxacin, linezolid, meropenem, penicillin, tigecycline, trimethoprim/sulfamethoxazole, and vancomycin).

Xenleta has demonstrated synergy in vitro with doxycycline against S. aureus .

Antimicrobial Activity

Xenleta has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage ( 1.1 )] :

革兰氏阳性菌

肺炎链球菌

Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible isolates)

革兰氏阴性菌

嗜血杆菌流感

Other Bacteria

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydophila pneumoniae

Legionella pneumophila

At least 90% of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoints for Xenleta against isolates of similar genus or organism group. However, the safety and efficacy of Xenleta in treating clinical infections due to these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials.

革兰氏阳性菌

Staphylococcus aureus (methicillin-resistant [MRSA] isolates)

无乳链球菌

Streptococcus anginosus

Streptococcus mitis

化脓性链球菌

Streptococcus salivarius

革兰氏阴性菌

副流感嗜血杆菌

卡他莫拉菌

药敏试验方法

有关此药物的药敏试验解释标准，相关试验方法和FDA认可的质量控制标准的详细信息，请参阅：https://www.fda.gov/STIC。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Long-term carcinogenicity studies have not been conducted with lefamulin.

Lefamulin did not elicit genotoxic potential in an in vivo clastogenicity assay. Valid in vitro mutagenicity assays have not been performed for lefamulin or the main human metabolite of lefamulin (2 R -hydroxy lefamulin). At least six impurities have been identified to be possibly genotoxic based on chemical structure, while two others were positive in mutagenicity testing and may contribute to a total amount of genotoxic impurities that exceed the acceptable total daily intake of mutagenic impurities. However, since the duration of clinical dosing is limited to 5-7 days, the clinical implications are unknown.

In rats, there were no effects on male fertility that were considered to be related to lefamulin. Reproductive indices including mating behavior and fertility were not changed in any group in either gender at the highest dose tested (75 mg/kg/day, approximately 0.7 times the mean exposure of CABP patients treated IV, based on AUC 0-24h ); that dose was the NOAEL for fertility in male rats. In females, abnormal estrous cycling and increased post-implantation loss were observed at the high dose, making the NOAEL for fertility and early embryonic development in female rats the next highest dose, 50 mg/kg/day (approximately 0.5 times the mean exposure of CABP patients treated IV).

动物毒理学和/或药理学

Following IV administration of lefamulin to rats for 4 or 13 weeks, anemia (all doses), increased coagulation times, and lower organ weights and histopathological changes in spleen (decreased peri-arteriolar lymphoid sheath, decreased size of the marginal zone) and thymus (cortical atrophy) were seen in rats at exposures greater than approximately 0.7 times exposure in CABP patients after IV administration in the 4-week study and greater than approximately 0.3 times exposure in CABP patients in the 13-week study.

In cynomolgus monkeys administered IV lefamulin, anemia and pancreatic microvesicular vacuolization of acinar cells were noted at exposures greater than approximately 1.6 times exposure in CABP patients in a 4-week study. In a 13-week study, pancreatic microvesicular vacuolization of acinar cells and minimal alveolar macrophage infiltrates in the lung were observed at all doses, and anemia was noted at exposures greater than approximately 1.0 times clinical exposure.

Lefamulin was evaluated in 4-week oral toxicology studies in rats and cynomolgus monkeys. Findings included partially reversible degenerative changes in the stomach and evidence of lymphoid depletion and hematopoietic cell depletion in rats at exposures greater than approximately 0.6 times exposure following oral administration to CABP patients. Findings in cynomolgus monkeys included myocardial vacuolation and fibrosis at exposures equal to or greater than 0.3 times that in CABP patients.

Evidence of dose-dependent regenerative anemia in both species may indicate that Xenleta was potentially hemolytic at a concentration that is approximately ten times higher than the concentration of the infusion solution which will be used clinically. This effect was not apparent from an in vitro evaluation of blood compatibility using human blood at a concentration of 0.6 mg/mL.

临床研究

Community-Acquired Bacterial Pneumonia

A total of 1289 adults with CABP were randomized in two multicenter, multinational, double-blind, double-dummy, non-inferiority trials (Trial 1 NCT #02559310 and Trial 2 NCT #02813694). Trial 1 compared 5 to 10 days of Xenleta to 7 to 10 days of moxifloxacin ± linezolid. Trial 2 compared 5 days of Xenleta to 7 days of moxifloxacin.

In Trial 1, 276 patients were randomized to Xenleta (150 mg by intravenous [IV] infusion over 60 minutes every 12 hours, with the option to switch to 600 mg orally every 12 hours after at least 3 days of IV treatment) and 275 patients were randomized to moxifloxacin (400 mg IV every 24 hours, with the option to switch to 400 mg orally every 24 hours after at least 3 days of IV treatment). If methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) was suspected at screening, patients randomized to moxifloxacin were to receive adjunctive linezolid (600 mg IV every 12 hours, with the option to switch to 600 mg orally every 12 hours after at least 3 days of IV treatment), and patients randomized to Xenleta were to receive linezolid placebo. Patients were predominantly male (60%) and white (87%). Approximately 72% of patients were PORT Risk Class III and 28% were PORT Risk Class IV or V. Median age was 62 (range 19-91) years, approximately 18% of patients were 75 years or older, and median body mass index (BMI) was 25.8 (range 11-58.4) kg/m 2 . Approximately 53% of patients had creatinine clearance (CrCl) <90 mL/min. Common comorbid conditions included hypertension (41%), asthma/chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (17%), and diabetes mellitus (13%).

In Trial 2, 370 patients were randomized to Xenleta (600 mg orally every 12 hours for 5 days) and 368 patients were randomized to moxifloxacin (400 mg orally every 24 hours for 7 days). Patients were predominantly male (52%) and white (74%). Approximately 50% of patients were PORT Risk Class II and 49% were PORT Risk Class III or IV. Median age was 59 (range 19-97) years, approximately 16% of patients were 75 years or older, and median BMI was 26.0 (range 13-63.9) kg/m 2 . Approximately 50% of patients had CrCl <90 mL/min. Common comorbid conditions included hypertension (36%), asthma/COPD (16%), and diabetes mellitus (13%).

In both trials, efficacy was determined by Early Clinical Response (ECR) at 72 to 120 hours after the first dose in the Intent-to-treat (ITT) Analysis Set, which comprised all randomized patients. Patients entered the trials with at least three of four symptoms consistent with CABP (cough, sputum production, chest pain, and/or dyspnea). Response was defined as survival with improvement of at least two symptoms, no worsening of any symptom, and no receipt of non-study antibacterial treatment for CABP. Table 5 summarizes ECR rates in the two trials.

Clinical response was also assessed by the Investigator at the Test of Cure (TOC) Visit 5 to 10 days after the last dose of study drug. Response was defined as survival with improvement of signs and symptoms based on the Investigator's assessment and no receipt of non-study antibacterial treatment for CABP. Table 6 summarizes Investigator-assessed Clinical Response (IACR) rates at TOC in the ITT Analysis Set, which comprised all randomized patients.

Table 7 summarizes IACR rates at TOC by the most common baseline pathogens across both trials in the microITT Analysis Set, which comprised all randomized patients with at least 1 baseline pathogen.

Table 7: Investigator-assessed Clinical Response Rates at TOC by Baseline Pathogen in Trial 1 and Trial 2 (microITT Analysis Set)

*Trial 1 compared Xenleta to moxifloxacin ± linezolid.
病原	Xenleta n/N (%)	莫西沙星 n/N (%)* </ 药物相互作用（532） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（1） 已知共有532种药物与Xenleta（lefamulin）相互作用。 218种主要药物相互作用 312种中等药物相互作用 2次轻微的药物相互作用 在数据库中显示可能与Xenleta（lefamulin）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Xenleta（lefamulin）的相互作用。 已知与Xenleta（lefamulin）相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 一种 阿巴雷利克斯 阿比特龙 腺苷 阿苯达唑 沙丁胺醇 阿芬太尼 阿夫唑嗪 阿里斯基伦 阿莫曲坦 阿尔培昔布 阿普唑仑 安布雷森坦 氨基谷氨酰胺 胺碘酮 氨磺必利 阿米替林 氨氯地平 阿莫巴比妥 阿莫沙平 安普那韦 阿那格雷 阿帕鲁胺 阿哌沙班 阿扑吗啡 前者 气质 阿福特罗 阿立哌唑 阿莫达非尼 三氧化二砷 阿塞那平 阿司咪唑 阿扎那韦 阿托西汀 阿托伐他汀 阿伐那非 阿昔替尼 阿奇霉素 乙 苯达喹啉 贝利司他 苯丙胺 贝普地尔 倍他米松 贝沙罗汀 比卡鲁胺 婴儿双歧杆菌 比沙可啶 比托三醇 博西泼韦 硼替佐米 波森坦 博舒替尼 布伦妥昔单抗 溴苯哌唑 布加替尼 溴隐亭 布地奈德 布比卡因 丁丙诺啡 丁螺环酮 丁巴比妥 丁比妥 C 卡巴他赛 卡博替尼 卡马西平 卡比拉嗪 卡维地洛 辣椒素 卡斯卡拉圣家堂 蓖麻油 氨基甲酸酯 赛立替尼 西立伐他汀 西维美林 氯霉素 氯氮卓 氯喹 氯三苯胺 氯丙嗪 克索奈德 西洛他唑 西咪替丁 西那卡塞 环丙沙星 西沙必利 西酞普兰 克拉霉素 氯巴沙姆 氯法齐明 氯米帕明 氯硝西am 氯硝西ate 克霉唑 氯氮平 考比司他 Cobimetinib 可卡因外用 可待因 秋水仙碱 康尼普坦 共轭雌激素 克唑替尼 环苯扎林 环磷酰胺 环孢素 d 达拉非尼 达卡他韦 达那唑 氨苯砜 达利福星 达鲁纳韦 达沙替尼 柔红霉素 柔红霉素脂质体 地拉罗司 羽衣甘蓝 地加瑞克 地拉夫定 地昔帕明 氘苯丁嗪 地塞米松 右兰索拉唑 右美沙芬 地西epa 双氯芬酸 二氢麦角胺 地尔硫卓 二吡酰胺 多西他赛 多非利特 多拉司琼 多奈哌齐 多拉维林 多沙唑嗪 多塞平 多塞平外用药 多索骨化醇 阿霉素 阿霉素脂质体 屈大麻酚 决奈达隆 氟哌利多 屈螺酮 度他雄胺 Ë 依法韦仑 Elagolix 依曲曲坦 依格司他 恩可拉非尼 恩替替尼 恩杂鲁胺 表柔比星 依普利农 麦角新碱 麦角胺 eribulin 厄洛替尼 红霉素 依他普仑 依卡西平 埃索美拉唑 雌唑仑 酯化雌激素 雌二醇 雌酮 雌激素 依佐匹克隆 乙炔雌二醇 乙磺酰亚胺 依托孕酮 依托泊苷 依他韦 依维莫司 依西美坦 依佐加滨 F 法莫替丁 替拉替尼 氟苯甲酸酯 非洛地平 芬太尼 非索罗定 非那雄胺 芬戈莫德 氟卡尼 氟班色林 氟康唑 氟可的松 氟西汀 氟哌嗪 氟西epa 氟他胺 氟替卡松 氟伐他汀 氟伏沙明 福莫特罗 fosamprenavir 异戊四烯 膦甲酸 磷苯妥英 福他替尼 福斯特沙韦 G 加兰他敏 加替沙星 吉非替尼 吉氟沙星 吉尔替尼 Glasdegib 格列本脲 甘油 苯基丁酸甘油酯 金印章 戈舍瑞林 格拉司琼 格列沙星 灰黄霉素 胍法辛 H 氟替林 氟哌啶醇 氟烷 历史蛋白 氢可酮 氢化可的松 羟氯喹 羟孕酮 羟嗪 一世 依鲁替尼 伊布利特 伊达比星 依达拉西布 异环磷酰胺 哌啶酮 伊马替尼 丙咪嗪 茚达特罗 茚地那韦 依托珠单抗ozogamicin 伊立替康 伊立替康脂质体 异氟康唑 异卤tha碱 异烟肼 异丙肾上腺素 异维A酸 伊拉地平 异香叶茶碱 伊曲康唑 伊伐布雷定 依伐卡托 伊维菌素 依维替尼 依沙贝比隆 依沙佐米 ķ 氯胺酮 酮康唑 大号 乳糖醇 嗜酸乳杆菌 罗伊氏乳杆菌 鼠李糖乳杆菌 鼠李糖乳杆菌gg 乳果糖 兰瑞肽 兰索拉唑 拉帕替尼 兰博生 来伐替尼 莱西努德 乐透 来曲唑 亮丙瑞林 左苯丁胺醇 左旋氨氯地平 左布比卡因 左氧氟沙星 醋酸左美沙酯 左炔诺孕酮 利多卡因 利格列汀 锂 洛非定 洛美沙星 罗米肽 洛哌丁胺 氯雷他定 氯雷替尼 氯沙坦 洛伐他汀 泛美酮 卢拉西酮 中号 Macimorelin Macitentan 柠檬酸镁 氢氧化镁 马普替林 马拉维罗克 甲羟孕酮 甲氟喹 孕酮 美洛昔康 哌替啶 甲巴比妥 美索达嗪 异丙肾上腺素 美沙酮 甲基三嗪 甲基麦角新碱 甲基泼尼松龙 美特肽 甲硝唑 米贝地尔 咪达唑仑 米多牛磺酸 米非司酮 矿物油 米拉贝隆 米氮平 米线烷 莫达非尼 莫米松 孟鲁司特 莫西沙星 ñ 纳夫西林 纳尔地丁 纳洛索尔 那格列奈 奈法唑酮 奈非那韦 奈拉替尼 奈韦拉平 尼卡地平 硝苯地平 尼罗替尼 尼鲁米特 尼莫地平 尼达尼布 尼索地平 尼替尼酮 炔诺酮 诺氟沙星 炔诺孕酮 去甲替林 Ø 奥曲肽 氧氟沙星 奥氮平 奥拉帕尼 奥洛他特罗 奥美拉唑 恩丹西酮 奥利万星 稳压器 奥西替尼 奥沙利铂 奥卡西平 奥昔布宁 羟考酮 P 紫杉醇 紫杉醇蛋白结合 palbociclib 帕潘立酮 帕洛诺司琼 Panobinostat top托拉唑 罂粟碱 Paricalcitol 帕西肽 帕唑帕尼 五tam 戊巴比妥 人流 奋乃静 培西达替尼 苯巴比妥 酚酞 苯丁zone 苯妥英 匹马沙林 匹莫齐 吡格列酮 比尔布特罗 活性剂 泊洛妥珠单抗 聚乙二醇3350 带电解质的聚乙二醇3350 泊马度胺 帕那替尼 泊沙康唑 吡喹酮 泼尼松龙 强的松 前人类 伯氨喹 primidone 普罗布考 普鲁卡因胺 氯丙嗪 黄体酮 丙嗪 异丙嗪 普罗帕酮 异丙酚 丙氧芬 普鲁替林 问 瓜西p 喹硫平 喹诺酮 奎尼丁 奎宁 [R 雷贝拉唑 雷梅顿 雷诺嗪 红色酵母米 雷戈非尼 瑞格列奈 核糖体 利福布汀 利福平 利福喷丁 利匹韦林 利培酮 利多君 利托那韦 利伐沙班 利凡斯的明 罗氟司特 罗非匹 罗米地辛 罗哌卡因 rucaparib 芦丁酰胺 鲁索替尼 小号 沙美特罗 沙奎那韦 沙雷霉素 沙格列汀 司可巴比妥 lex selpercatinib 番泻叶 舍曲林 七氟醚 西布曲明 西地那非 西洛多辛 西美泼韦 辛伐他汀 西波莫德 西罗莫司 索非那新 索马帕西坦-贝科 躯体 生长激素 Sonidegib 索拉非尼 索他洛尔 司帕沙星 螺内酯 圣约翰草 草酚 舒芬太尼 磺胺甲恶唑 亚砜吡嗪 舒尼替尼 优色 Ť 他克林 他克莫司 他达拉非 他莫昔芬 坦洛新 他西mel 特拉普韦 特拉万星 泰利霉素 端粒仪 西罗莫司 替尼泊苷 特比萘芬 特布他林 特非那定 睾丸激素 丁苯那嗪 沙利度胺 茶碱 硫哒嗪 硫替帕 替加滨 替卡格雷 替硝唑 提拉那韦 替扎尼定 托法替尼 托特罗定 托伐普坦 托瑞米芬 特拉贝丁 曲马多 曲唑酮 维甲酸 曲安西龙 三唑仑 三苯达唑 三氟拉嗪 三氟丙嗪 曲美拉嗪 曲米帕明 雷公藤甲素 曲格列酮 曲安霉素 ü 泛素 乌利司他 达帕替尼 V 伐苯那嗪 伐地昔布 凡德他尼 伐地那非 血管加压素 威罗非尼 静脉曲张 文拉法辛 维拉帕米 维拉唑酮 长春碱 长春新碱 长春新碱脂质体 长春瑞滨 伏拉帕沙 伏立康唑 w ^ 华法林 ž 扎鲁司特 扎来普隆 齐留通 齐拉西酮 唑吡坦 唑尼沙胺 Xenleta（lefamulin）酒精/食物相互作用 Xenleta（lefamulin）与酒精/食物有1种相互作用 Xenleta（lefamulin）疾病相互作用 与Xenleta（lefamulin）有1种疾病相互作用，包括： 结肠炎 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2019 相关药物 灭滴灵 Bactrim DS 阿莫西林 强力霉素 头孢泊肟 环丙沙星 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 MicroRNA测试以识别个性化体重管理 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 非恶性和恶性疼痛的非药物治疗 补充李子作为脊髓损伤后骨质流失的治疗 杜克大学脊柱结果研究（DSO）（DSO） 研究干细胞移植与非移植疗法的高风险骨髓纤维化（Allo-BAT）的研究 复发/难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤患者的CPI-613与Bendamustine结合使用Bendamustine 评估接受同种异体SCT（COSI）AML和MD的成年人结果影响的治疗试验 Ivor-Lewis和McKeown微创食管切除术之间的比较 使用高剂量氢嗪在严重的收缩性心力衰竭中使用血液动力学显着的二尖瓣反流的预后影响