泽迈拉

Zemaira的适应症和用法

Zemaira是α-1-蛋白酶抑制剂（A 1 -PI）用于慢性增强和维持治疗成人与A 1 -PI缺乏症和肺气肿的临床证据指示。

Zemaira可提高A 1 -PI的抗原和功能性（抗中性粒细胞弹性蛋白酶能力[ANEC]）血清水平以及肺上皮内衬液（ELF）水平。

尚无临床数据证明对Zemaira个体进行长期增强治疗的长期效果。

在随机对照临床研究中，尚未证明使用Zemaira或任何A 1 -PI产物进行增强治疗对肺部疾病加重和A 1 -PI缺乏时肺气肿进展的影响。

对于尚未建立严重的A 1 -PI缺乏症的肺部疾病患者，Zemaira不适用。

Zemaira剂量和给药

仅在重构后用于静脉使用。

Zemaira的建议剂量为每周一次60 mg / kg体重。尚未对Zemaira或任何A 1 -PI产品进行使用功效终点的剂量范围研究。

准备和重建

• 检查小瓶标签和纸箱上的有效期。到期后请勿使用Zemaira。
• 在使用前，请按照以下说明重新配制。
• 使用无菌技术重构Zemaira，以保持产品无菌。
• 1克小瓶的总复原时间应在5分钟内获得。
• 应在10分钟内获得4克或5克小瓶的总复原时间。
• 给药前检查重构的溶液。溶液应为透明，无色至微黄色且无可见颗粒。
• 重构的Zemaira可以在室温下保存。不要冷冻重新配制的溶液。

请按照以下提供的步骤进行Zemaira的制备和重组：

1。	确保Zemaira小瓶和注射用无菌水小瓶处于室温。
2。	从无菌注射用水小瓶中卸下塑料翻盖。
3。	用消毒液擦拭无菌注射用水小瓶的橡胶塞，然后使其干燥。
4。	通过剥离盖子（图1）打开推出Mix2Vial®滤波器传递组。请勿从泡罩包装中取出传输套件。	图。1
5，	将无菌注射用水小瓶放在平坦，干净的表面上，并保持小瓶紧紧。将转移套件与泡罩包装一起拿起，并用转移套件的蓝色尖端垂直刺入无菌注射用水小瓶（图2）。	图2
6。	握住边缘并垂直向上拉，小心地从传输套件中取出泡罩包装。确保只拉起泡罩包装，而不要拉走转印套件（图3）。	图3
7。	从Zemaira小瓶中卸下塑料翻盖。
8。	用消毒液擦拭Zemaira小瓶的橡胶塞，然后使其干燥。
9。	将Zemaira样品瓶放在平稳的表面上。倒转已连接转移套件的无菌注射用水小瓶，并用转移套件的透明尖端垂直刺穿Zemaira小瓶（图4）。注射用无菌水将自动流入Zemaira小瓶中。 注意：确保所有水都已转移到Zemaira小瓶中。	图4
10。	请按照以下步骤从Zemaira小瓶中取出整个转移装置： 用一只手紧紧握住Zemaira小瓶，如图5所示。 另一只手紧紧握住无菌注射用水瓶和蓝色转移装置。 将整个转移装置弯曲到侧面，直到与Zemaira样品瓶断开连接（图5）。 丢弃整个转移装置中的无菌注射用水小瓶。	图5
11。	轻轻旋转Zemaira小瓶，直到粉末完全溶解（图6）。请勿摇动。注意不要触摸橡胶瓶塞。	图6

如果需要超过1小瓶的Zemaira来达到所需剂量，请使用无菌技术将重构的溶液从小瓶转移到给药容器（例如，空的静脉注射袋或玻璃瓶）中。

行政

仅用于静脉内使用。

• 请勿将Zemaira与其他药品混合使用；通过单独的专用输液管线管理Zemaira。
• 目视检查重新配制的溶液。溶液应为透明，无色至微黄色且无可见颗粒。
• 复溶后3小时内于室温下用药。
• 在给药过程中过滤重构的溶液。为确保Zemaira的正确过滤，请使用带有合适的5微米输液过滤器（未提供）的静脉内给药套件。
• 根据患者的反应和舒适程度，以大约0.08 mL / kg / min的速度静脉内施用Zemaira。建议剂量为60 mg / kg体重，大约需要15分钟才能注入。
• 在整个输液过程中，密切监视输液速度和患者的临床状况，包括生命体征。如果发生不良反应，请减慢或停止输注。如果症状迅速消退，则可以较低的速率恢复输注，使患者感到舒适。
• Zemaira仅可单次使用。管理后，请按照当地要求以适当的方式丢弃所有未使用的溶液和所有管理设备。

剂型和优势

Zemaira以一次性使用的小瓶形式提供，其中包含约1000 mg，4000 mg或5000 mg的功能性活性A 1 -PI，为白色至灰白色冻干粉末，可与20 mL，76 mL或95 mL无菌溶液复溶USP注射用水。适量的A 1 -PI印在小瓶标签和纸箱上。

禁忌症

• Zemaira禁用于对Zemaira或A 1 -PI蛋白有过敏反应或严重全身反应的患者。
• 由于存在严重超敏反应的危险，因此在免疫球蛋白A（IgA）缺乏的患者中，由于抗严重IgA的风险，禁忌使用Zemaira [见警告和注意事项（5.2） ] 。

警告和注意事项

对其他A1-PI产品过敏

向已知对A 1 -PI产品超敏的患者服用Zemaira时，请注意任何超敏迹象，如心动过速，低血压，意识模糊，晕厥，耗氧量减少和咽水肿。如果发生过敏性或严重的类过敏反应，请立即中止输注。有肾上腺素和其他适当的支持疗法可用于治疗任何急性过敏性或类过敏反应。

对IgA过敏

Zemaira可能含有痕量的IgA。患有选择性或严重IgA缺乏症的患者可能会产生针对IgA的抗体，因此，有更大的发展潜在的严重超敏反应和过敏反应的风险。如果发生过敏性或严重的类过敏反应，请立即中止输注。有肾上腺素和其他适当的支持疗法可用于治疗任何急性过敏性或类过敏反应。 Zemaira在具有IgA抗体的IgA缺陷患者中禁忌使用，因为存在严重超敏反应的风险。

传染性传染病

由于Zemaira由人类血液制成，因此可能具有传播传染原的风险，例如病毒，变种的Creutzfeldt-Jakob病（vCJD）病原以及理论上的Creutzfeldt-Jakob病（CJD）病原。通过筛选血浆供体先前是否接触某些病毒，测试是否存在某些当前的病毒感染以及在Zemaira的生产过程中包括病毒灭活/去除步骤，降低了传染源传播的风险[参见说明（11） ] 。尽管采取了这些措施，Zemaira与其他由人类血液制成的产品一样，可能仍可能含有人类致病菌，包括尚未得知或鉴定的那些。因此，不能完全消除传染病传播的风险。

医师或其他医疗保健提供者应将医师认为可能由本产品传播的所有感染报告给CSL Behring药物警戒部门，电话为1-866-915-6958，或FDA为1-800-FDA-1088或www .fda.gov / medwatch 。

不良反应

在许可前的临床试验中，服用Zemaira后发生严重不良反应，包括在单独的支气管炎和呼吸困难患者中分别发生1个事件，在胸痛，脑缺血和惊厥的单个患者中分别发生1个事件。

在所有许可前临床试验中，至少有5％接受Zemaira治疗的受试者中最常见的不良反应（ARs）是头痛，鼻窦炎，上呼吸道感染，支气管炎，乏力，咳嗽增加，发烧，注射部位出血，鼻炎，疮喉咙和血管扩张。

上市后使用期间发现的严重不良反应为超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

在许可后试验中，RAPID延伸试验期间受试者的慢性阻塞性肺疾病（COPD）严重加重的暴露调整后发生率（EAIR）高于先前RAPID试验中观察到的发生率[请参阅不良反应（ 6.1） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种产品的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Zemaira进行了以下临床试验：

• 控制的，双盲在44名受试者，谁收到了每周60mg / kg的体重的剂量或者Zemaira（30名受试者）或Prolastin®（可商购的阿尔法1-蛋白酶抑制剂[人类]产物）（14名受试者），用于试验10周，然后是开放标签阶段，其中43位受试者每周接受Zemaira治疗14周；
• 9名受试者的开放标签试验，他们每周接受60 mg / kg体重的Zemaira剂量，持续26周，然后延长7周至22周。
• 交叉，双盲试验在18位受试者中接受了60 mg / kg剂量的Zemaira和60mg / kg剂量的Prolastin；
• 19名受试者的开放标签试验，他们分别接受15 mg / kg的Zemaira剂量（2名受试者），30 mg / kg（5名受试者），60 mg / kg（6名受试者）或120 mg / kg（6名受试者） ;和
• 在180位受试者中，每周接受60 mg / kg体重剂量的Zemaira（93位受试者）或安慰剂（87位受试者）的获许可后随机，安慰剂对照的Alpha-1蛋白酶抑制剂缺乏症（RAPID）增强疗法的试验。持续24个月（在表3中称为第1年和第2年）。
• RAPID试验的许可后开放标签扩展包括140名受试者，他们在RAPID试验中完成了Zemaira或安慰剂的盲治疗24个月，并且进入扩展试验并接受了开放标签的Zemaira长达24个月（在表3中称为第3年和第4年）。

表1总结了Zemaira许可前临床试验中每种疗法的ARs（表示为每个受试者年的事件），以及每次输注的ARs对应数量（表示为所有输注的百分比）。

表2总结了Zemaira临床试验中每种疗法在5％或更多（> 3）受试者中发生的AR，以每受试者每年的事件表示，以及每次输注的相应AR数，以所有输注的百分比表示。

在第24周的一名患者的常规胸部X光检查中发现了弥漫性间质性肺病。无法确定因果关系。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）加重

在一项回顾性分析中，在24周临床试验的10周致盲部分中，接受Zemaira治疗的30名患者中有6名受试者（20％）患有其慢性阻塞性肺疾病（COPD）的加重7次。 14名接受Prolastin治疗的受试者中有9名（64％）的COPD恶化总计11次。两组之间观察到的差异为44％（95％的置信区间[CI]从8％到70％）。在整个24周的治疗期内，Zemaira治疗组的30名受试者中，有7名受试者（23％）的COPD恶化总计11次。

在RAPID研究中，在15位Zemaira受试者中报告了25种严重的COPD恶化，而在9位安慰剂受试者中发生了17例此类事件，相当于Zemaira每受试者年0.146恶化和安慰剂每受试者年0.115恶化（比率Zemaira ：安慰剂[95％置信区间]：1.256 [0.457-3.454]）。

在2年RAPID试验中随机分配到Zemaira的受试者，然后在2年RAPID延长试验中进入并接受开放标签的Zemaira的受试者属于“早期开始”组。在2年RAPID试验中随机分配至安慰剂，然后在2年RAPID延长试验中进入并接受开放标签的Zemaira的受试者属于“延迟开始”组。在RAPID扩展试验中，早期开始组中有19位受试者（25％）报告了37例COPD严重加重，相当于每位受试者年0.25例加重。相比之下，延迟开始组中有11名受试者报告了20例严重加重（17％），相当于每受试者年0.16例急性加重（比率：早期：延迟[95％置信区间]：1.58 [0.68 – 3.66]，表3）。在参加RAPID扩展试验的早期开始受试者（N = 76）中，RAPID扩展试验（3-4年）期间经暴露调整的严重急性发作发生率为0.25，而较早的RAPID试验期间的受试者为0.12（ 1-2年），（比率RAPID扩展名：RAPID：2.10 [95％置信区间：1.21 – 3.67]）。在参加RAPID扩展试验（N = 64）的“延迟开始”受试者中，RAPID扩展试验（3-4年）中经暴露调整的严重急性发作发生率为0.16，而较早的RAPID试验中的受试者为0.10（ 1-2年），（比率RAPID扩展名：RAPID：1.56 [95％置信区间：0.80 – 3.03]）。

在为期24周的双盲试验中，对接受Zemaira治疗的受试者的HAV，HBV，HCV，HIV和细小病毒B19（B19V）进行了测试，未观察到病毒传播的迹象。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在Zemaira的临床试验中未检测到抗A 1 PI抗体。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将Zemaira抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

由于不良反应的售后报告是自愿的，并且来自人群大小不确定，因此，始终无法可靠地估计这些反应的频率或建立与产品暴露的因果关系。

表4列出了在Zemaira上市后使用期间已确定的AR。此列表不包括Zemaira在临床试验中已经报告的反应[请参阅不良反应（6.1） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Zemaira尚未进行动物繁殖研究，在对照临床试验中尚未确定其在人类妊娠中的安全性。由于阿尔法1-蛋白酶抑制剂是一种内源性的人蛋白，它被认为是不太可能的是，当在推荐剂量给予Zemaira会造成危害的胎儿。但是，孕妇应谨慎服用Zemaira。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中估计的主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Zemaira的排泄，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zemaira的临床需求以及Zemaira或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科人群的安全性和有效性尚未确定。

老人用

由于受试者人数不足，尚未确定Zemaira在老年人群中的安全性和有效性。

Zemaira说明

Zemaira是一种无菌，白色灰白色，冻干纯化的α1-蛋白酶抑制剂（人）的制备（A 1 -PI），也被称为α1-抗胰蛋白酶，以通过静脉内途径被重构和给药。 Zemaira的比活性为每毫克总蛋白≥0.7 mg功能性A 1 -PI。纯度（总A 1 -PI /总蛋白质）≥90％A 1 -PI。每个小瓶包含约1000 mg，4000 mg或5000 mg的功能活性A 1 -PI。通过其中和人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的能力确定的每小瓶功能性活性A 1 -PI的测定量印在小瓶标签和纸箱上。用20 mL，76 mL或95 mL无菌注射用水（USP）复溶后，Zemaira溶液包含73至89 mM的钠，33至42 mM的氯化物，15至20 mM的磷酸盐和121至168 mM的甘露醇。可以添加盐酸和/或氢氧化钠以调节pH。 Zemaira不包含防腐剂。

Zemaira生产中使用的所有血浆均来自美国捐助者，并使用血清学方法检测HBsAg以及HIV-1 / 2和HCV抗体。用核酸测试（NAT）对血浆中的HBV，HCV，HIV-1和HAV进行了检测，发现血浆是无反应性的（阴性）。血浆也通过NAT测试了B19V。仅将通过病毒筛选的血浆用于生产。分馏池中B19V的限值≤10 4国际单位B19V / mL。

Zemaira是根据改良的Cohn工艺，通过冷乙醇分馏从大量人血浆中制备的，然后再进行其他纯化步骤。该制造过程包括两个清除病毒的步骤：在含有稳定剂的水溶液中于60°C热处理10小时；和纳滤。这些病毒清除步骤已通过一系列体外实验验证了它们灭活/去除包膜和非包膜病毒的能力。表5显示了Zemaira生产过程的病毒清除能力，用平均log 10减少因子表示。

Zemaira-临床药理学

作用机理

1 -PI缺乏症是一种慢性，遗传，常染色体，共性疾病，通常以严重形式致命。血液中低水平的A 1 -PI（即低于11 µM）通常与进行性，严重的肺气肿有关，在生命的第三个到第四个十年中，这在临床上变得很明显。此外，无论血清A 1 -PI水平高于或低于11 µM，PiSZ个体的血清A 1 -PI水平约为9至23 µM，都被认为患有肺气肿的风险适度增加。 2并非所有具有A 1 -PI缺乏症的严重遗传变异的个体都患有肺气肿。用α1-蛋白酶抑制剂（人）增强治疗被指示仅在患者严重的先天性A 1 -PI不足谁具有临床上明显的肺气肿。一项注册表研究显示，A 1 -PI缺陷受试者中有54％患有肺气肿。 3另一项注册表研究表明，在A 1 -PI缺陷患者中有72％患有肺部症状。 4吸烟是A 1 -PI缺乏症患者发生肺气肿的重要危险因素。

可以通过电泳鉴定大约100种A 1 -PI缺乏的遗传变异，其中只有一些与临床疾病有关。 5.6 ％的临床症状性A 1 -PI缺陷个体中有95％具有严重的PiZZ表型。症状和/或支气管高反应性证明，高达39％的A 1 -PI缺陷患者可能患有肺部疾病的哮喘病。 3肺部感染，包括肺炎和急性支气管炎，在A 1 -PI缺乏的患者中很常见，并大大增加了疾病的发病率。

通过静脉内输注来增加功能性蛋白酶抑制剂的水平是治疗A 1 -PI缺乏症患者的一种方法。但是，在随机对照临床研究中尚未证实增强疗法对肺气肿进展的影响。预期的理论目标是通过纠正NE和蛋白酶抑制剂之间的不平衡来保护下呼吸道。 Zemaira增强疗法或任何A 1 -PI产品是否能真正保护下呼吸道免受进行性气肿的影响，目前尚无评价。通常，内源性A 1 -PI低于11 µM的个体表现出的肺气肿风险大大高于一般人群本底风险。 -6,7,8,9-虽然A 1 -PI的血清水平的维护（抗原性测量）高于11μM历来被假定为提供治疗相关的抗嗜中性弹性蛋白酶保护10，这并没有被证明。与正常的PiMM个体相比，严重的A 1 -PI缺乏症患者的肺上皮衬里液中性粒细胞和NE浓度升高，并且一些A 1 -PI高于11 µM的PiSZ患者的肺气肿归因于A 1 -PI缺乏症。 2这些观察结果突显了在增强治疗期间有关A 1 -PI的适当治疗目标血清水平的不确定性。

肺部疾病，尤其是肺气肿，是A 1 -PI缺乏症最常见的表现。 6据了解，肺气肿的发病机理如“蛋白酶-抗蛋白酶失衡”模型中所述。现在已经将1- PI理解为下呼吸道中抑制NE的主要抗蛋白酶。 11正常健康的个体产生足够的A 1 -PI来控制活化的中性粒细胞产生的NE，因此能够防止NE引起的肺组织蛋白水解不当。增加中性粒细胞在肺中的积累和激活的条件（例如呼吸道感染和吸烟）将反过来增加NE水平。然而，内源性A 1 -PI严重缺乏的个体不能维持适当的抗蛋白酶防御能力，因此经受了肺泡壁的更快速的蛋白水解，从而导致了慢性肺部疾病。 Zemaira在该患者人群中作为A 1 -PI增强疗法，可增加和维持A 1 -PI的血清水平和ELF水平。

药效学

每周重复A 1 -PI的输注，剂量为60毫克/千克导致血清A 1个-PI水平高于11μM的历史目标阈值。

对于任何一种A 1 -PI产品，在推荐剂量下增加A 1 -PI血液水平的临床益处尚未确立。

药代动力学

在年龄从36岁至66岁的A 1 -PI缺乏症的13位男性和5位女性中进行了一项双盲，随机，主动控制，交叉药代动力学研究。 9名受试者分别接受60 mg / kg剂量的Zemaira，然后是Prolastin，9名受试者接受了Prolastin，接着是60mg / kg剂量的Zemaira，两次给药之间的清洗期为35天。直至第21天，在各个时间点共采集了13个输液后血清样品。表6显示了Zemaira药代动力学参数的平均结果。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估其致癌性，诱变作用或生育能力损害。

动物毒理学和/或药理学

在安全药理学研究中，给狗静脉注射剂量为60或240 mg / kg的Zemaira。在60 mg / kg的临床剂量下，服用Zemaira不会导致心血管和呼吸系统参数或所测血液学，血液化学或电解质参数发生变化。服用240 mg / kg剂量后，观察到股骨阻力有短暂的短暂降低和血流量增加。

在单剂量研究中，对小鼠和大鼠分别给予0、60、240或600 mg / kg的Zemaira静脉内剂量，并每天观察两次，共15天。直至240 mg / kg，均未观察到毒性迹象。给予最高剂量（600 mg / kg）后，在雄性小鼠以及雄性和雌性大鼠中观察到短暂的困扰迹象。

在重复剂量毒性研究中，大鼠和兔子连续5天每天接受0、60或240 mg / kg的Zemaira静脉内剂量。在最高剂量为240 mg / kg的大鼠中，未观察到对临床体征，体重，血液学，凝血或尿液分析的治疗相关影响。在给予60 mg / kg的兔子中未观察到毒性迹象。在240mg / kg的兔子中观察到器官重量的变化和最小的表皮溃疡，但是没有临床效果。

在静脉内，静脉内和动脉内施用后，在兔中评估了Zemaira的局部耐受性。没有观察到与治疗有关的局部不良反应。

临床研究

在89位受试者（男性59位，女性30位）中对Zemaira进行了许可前临床试验。受试者的年龄范围为29至68岁（中位年龄为49岁）。接受治疗的受试者中有97％具有A 1 -PI缺乏症的PiZZ表型，而3％具有M MALTON表型。筛查时，血清A 1 -PI水平介于3.2和10.1 µM之间（平均值为5.6 µM）。临床试验的目的是证明Zemaira可增强并维持高于1 µM（80 mg / dL）的A 1 -PI血清水平，并提高下肺ELF中的A 1 -PI水平。

在一项评估Zemaira的安全性和有效性的双盲对照临床试验中，将44名受试者随机分配，每周接受一次60 mg / kg的Zemaira或Prolastin，持续10周。 10周后，两组受试者均接受Zemaira额外治疗14周。对受试者进行总共24周的随访，以完成安全性评估[请参阅不良反应（6.1） ] 。在经Zemaira治疗的受试者中，稳态（第7周至第11周）的平均低谷血清A 1 -PI水平在统计学上与±3 µM范围内的Prolastin治疗受试者相同。两组均维持在11 µM以上。接受Zemaira治疗的受试者的稳态谷血清抗原A 1 -PI水平的平均值（范围和标准差[SD]）为17.7 µM（范围为13.9至23.2，SD 2.5），而使用Prolastin治疗的受试者的平均值为19.1 µM（ range 14.7 to 23.1, SD 2.2). The difference between the Zemaira and the Prolastin groups was not considered clinically significant and may be related to the higher specific activity of Zemaira.

In a subgroup of subjects enrolled in the trial (10 Zemaira-treated subjects and 5 Prolastin-treated subjects), bronchoalveolar lavage was performed at baseline and at Week 11. Four A 1 -PI related analytes in ELF were measured: antigenic A 1 -PI, A 1 -PI:NE complexes, free NE, and functional A 1 -PI (ANEC). A blinded retrospective analysis, which revised the prospectively established acceptance criteria showed that within each treatment group, ELF levels of antigenic A 1 -PI and A 1 -PI:NE complexes increased from baseline to Week 11 (Table 7). Free elastase was immeasurably low in all samples. The post-treatment ANEC values in ELF were not significantly different between the Zemaira-treated and Prolastin-treated subjects (mean 1725 nM vs. 1418 nM). No conclusions can be drawn about changes of ANEC values in ELF during the trial period as baseline values in the Zemaira-treated subjects were unexpectedly high. No A 1 -PI analytes showed any clinically significant differences between the Zemaira and Prolastin treatment groups.

The clinical efficacy of Zemaira or any A 1 -PI product in influencing the course of pulmonary emphysema or pulmonary exacerbations has not been demonstrated in adequately powered, randomized, controlled clinical trials.

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