1.适应症和用途

复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎

Zemdri适用于18岁以上的患者，用于治疗复杂的尿路感染（cUTI），包括由以下易感微生物引起的肾盂肾炎：大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌和阴沟肠杆菌。

由于目前仅可获得有限的Zemdri临床安全性和有效性数据，因此请保留Zemdri用于具有有限治疗选择或没有其他治疗选择的cUTI患者[请参见临床研究（14.1） ]。

用法

为了减少耐药菌的产生并保持Zemdri和其他抗菌药物的有效性，Zemdri仅应用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

2.剂量和给药

推荐用量

对于18岁或以上且肌酐清除率（CLcr）大于或等于90 mL / min的患者，Zemdri的推荐剂量方案为每24小时通过静脉（IV）输注30分钟，每次15 mg / kg（表1）。治疗的持续时间应以感染的严重程度和患者长达7天的临床状况为指导。在治疗期间，可能需要根据肾功能的变化来调整剂量[参见剂量和用法（ 2.3，2.4） ]。

监测肾功能

在开始治疗之前以及在使用Zemdri治疗期间每天评估所有患者的肌酐清除率[参见剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

成人肾功能不全患者的剂量

表2中描述了由Cockcroft-Gault公式估算的成年CLcr大于或等于15且小于90 mL / min的成人患者的Zemdri推荐初始剂量方案。

接受Zemdri的CLcr大于或等于15且小于90 mL / min的患者可能需要根据肾功能的变化和/或适当地选择治疗药物监测（TDM）进行后续剂量调整[见剂量和用法（2.4） ] 。

没有足够的信息推荐CLcr低于15 mL / min的患者或接受肾脏替代疗法（包括血液透析或连续性肾脏替代疗法）的剂量方案。

cUTI肾功能不全患者的TDM

对于CLcr大于或等于15 mL / min且小于90 mL / min的cUTI患者，建议TDM将血浆谷浓度保持在3 mcg / mL以下。在第二剂Zemdri给药前约30分钟内测量吡唑米星血浆谷浓度。对于血浆谷浓度大于或等于3的患者，基于TDM调整Zemdri剂量方案涉及将Zemdri给药间隔延长1.5倍（即，从每24小时至每36小时或从每48小时至每72小时） mcg / mL [参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.2） ] 。

Zemdri稀释液的制备

Zemdri以单剂量翻转顶部10 mL小瓶的形式提供，其中包含硫酸吡唑米星与10 mL注射用水（浓度50 mg / mL）中的500 mg吡唑米星游离碱相当。对于所需剂量的适当体积的Zemdri溶液（50 mg / mL），应在0.9％氯化钠注射液（USP）或乳酸林格氏注射液（USP）中稀释，以达到最终体积50 mL静脉输注。 Zemdri溶液在相容稀释剂中的稳定性描述如下[参见剂量和用法（2.7） ] 。

Zemdri不包含防腐剂。在制备输注溶液时必须遵循无菌技术。丢弃未使用的Zemdri小瓶部分。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

Zemdri溶液在静脉输液中的稳定性

稀释后，Zemdri溶液在室温下可稳定保存24小时，在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏至2.5毫克/毫升，可稳定保存7天。在以下溶液中为45 mg / mL：

• USP 0.9％氯化钠注射液
• 乳酸林格氏注射液

药物相容性

Zemdri与其他药物给药的相容性尚未确定。 Zemdri不应与其他药物混合或物理添加到包含其他药物的溶液中。其他药物不应通过同一输液管与Zemdri同时输注。

3.剂量形式和强度

Zemdri注射液500 mg / 10 mL（50 mg / mL）是单剂量小瓶中提供的无菌，透明，无色至黄色的溶液。每个单剂量小瓶包含的硫酸吡唑米星相当于500毫克吡唑米星游离碱。

4.禁忌症

已知对任何氨基糖甙类药物过敏的患者均禁用Zemdri [见警告和注意事项（5.5） ] 。

5.警告和注意事项

肾毒性

已经报道了使用Zemdri的肾毒性[见不良反应（6.1） ]。血清肌酐的大多数升高均高于基线≤1 mg / dL，并且是可逆的。

在试验1中，与接受Zemdri治疗的患者相比，与肾功能相关的不良反应（急性肾损伤，血清肌酐升高，慢性肾脏疾病，肌酐清除率降低，肾衰竭，肾功能不全）的发生率为3.6％（11/303）。美罗培南治疗的患者中有1.3％（4/301） [见不良反应（6.1） ]。

7％（21/300）的Zemdri治疗患者的血清肌酐升高至基线以上0.5 mg / dL，而美洛培南治疗的患者的血清肌酐升高为4％（12/297）。这些增加主要发生在CLcr≤90 mL / min的患者中，并与普拉唑米星谷水平（C min ）大于或等于3 mcg / mL有关[见不良反应（6.1）和临床药理学（12.2） ] 。

在开始使用Zemdri治疗之前和治疗期间每天评估所有患者的CLcr，尤其是那些肾毒性风险增加的患者，例如肾功能不全的患者，老年人以及正在接受伴随肾毒性药物治疗的患者。在肾功能恶化的情况下，应评估持续使用Zemdri的益处[参见剂量和用法（ 2.2、2.4 ） ，不良反应（6.1）和在特定人群中的使用（ 8.5、8.6 ） ] 。

调整CLcr≥15 mL / min和<60 mL / min的cUTI患者的初始剂量方案[参见剂量和用法（2.3） ] 。对于后续剂量，CLcr≥15 mL / min且<90 mL / min的患者推荐使用TDM [参见剂量和用法（2.4） ] 。

耳毒性

Zemdri已报道耳毒性，表现为听力下降，耳鸣和/或眩晕。氨基糖苷相关耳毒性的症状可能是不可逆的，并且直到治疗完成后才可能变得明显。

关于与耳蜗或前庭功能相关的不良反应的发生率，在试验1中，在接受Zemdri治疗的患者中有1例可逆性听觉减退（1/303; 0.3％）和1例耳鸣（1/301; 0.3％）在美罗培南治疗的患者中[见不良反应（6.1） ] 。在试验2中，据报道接受Zemdri治疗的患者耳鸣和可逆性眩晕各1例，用左氧氟沙星治疗的患者中有1例听力图异常[见不良反应（6.1） ] 。

氨基糖苷相关的耳毒性主要在有听力损失家族史（不包括与年龄有关的听力丧失）的患者，肾功能不全的患者以及接受比建议的剂量更大和/或更长时间的患者中观察到。在试验1和试验2中，除有与年龄有关的听力损失外，有听力损失史的患者被排除在外。这些患者应考虑Zemdri治疗的获益风险。

神经肌肉阻滞

氨基糖苷类药物与潜在神经肌肉疾病患者的肌肉无力加重或接受伴随神经肌肉阻滞剂的患者神经肌肉功能的恢复延迟有关。

在使用Zemdri进行治疗期间，请监测与神经肌肉阻滞有关的不良反应，尤其是在高风险患者中，例如潜在的神经肌肉疾病（包括重症肌无力）或同时接受神经肌肉阻滞剂的患者。

胎儿危害

当给孕妇服用时，包括Zemdri在内的氨基糖苷类可能对胎儿造成伤害。氨基糖苷类物质可通过胎盘，链霉素与一些暴露于子宫内的儿科患者发生完全，不可逆的双侧先天性耳聋的报道有关。应告知在怀孕期间使用Zemdri或在服用Zemdri期间怀孕的患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

过敏反应

据报道，接受氨基糖苷类抗菌药物的患者出现严重的，偶发性的致命超敏反应。在开始使用Zemdri进行治疗之前，应仔细询问以前对其他氨基糖苷类的超敏反应。对其他氨基糖苷类药物过敏的历史是使用Zemdri的禁忌症，因为已经确定了氨基糖苷类抗菌药物之间的交叉敏感性。如果发生过敏反应，请中止Zemdri。

艰难梭菌相关性腹泻

几乎所有的全身性抗菌药物都已报道了艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌药物治疗会改变结肠的正常菌群，并可能使艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生有助于CDAD发育的毒素A和B。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌药物治疗无效，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为据报道CDAD发生在抗菌药物给药后2个月以上。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停用非针对艰难梭菌的抗菌药物。适当管理体液和电解质水平，补充蛋白质摄入量，监测艰难梭菌的抗菌治疗，并根据临床需要进行手术评估。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下开处方Zemdri不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

6.不良反应

以下重要的不良反应在“警告和注意事项”部分中进行了详细讨论：

• 肾毒性[见警告和注意事项（5.1） ]
• 耳毒性[见警告和注意事项（5.2） ]
• 神经肌肉阻滞[见警告和注意事项（5.3） ]
• 胎儿危害[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 艰难梭菌相关性腹泻[见警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在包括肾盂肾炎在内的cUTI患者的两项比较者对照临床试验（试验1，NCT02486627和试验2，NCT01096849）中评估了Zemdri。在两项试验中，CLcr均大于60 mL / min的患者每天30分钟输注一次Zemdri 15 mg / kg静脉注射[见临床研究（14.1） ] 。

试验1包括303名接受Zemdri治疗的患者和301名接受美罗培南治疗的患者。患者将接受4至7天的Zemdri（平均持续时间为5.1天）。在某些患者中，肠胃外治疗后转向口服抗菌药物。

在试验1中接受Zemdri治疗的患者的中位年龄为62岁（范围为18至90岁），其中45.2％的患者为65岁以上。 Zemdri治疗的患者主要是女性（56.1％）和白人（99.3％）。大多数患者（68.0％）在基线时有轻度或中度肾功能不全（CLcr> 30至90 mL / min）。 CLcr不超过30 mL / min的患者被排除在外。

导致试验中止治疗的不良反应

在试验1中，分别有2.0％的接受Zemdri（6/303）和美洛培南（6/301）的患者因不良反应而中断了IV研究药物的治疗。

试验1中的常见不良反应

表3列出了在试验1中接受Zemdri的患者中有1％或更多发生的不良反应。

试验2中cUTI患者的不良反应概况与试验1中观察到的相似。

试验1中报告的肾毒性

在试验1中，在7.0％（21/300）的Zemdri治疗患者中，血清肌酐增加了0.5 mg / dL或更高，而美罗培南治疗的患者中血清肌酐增加了4.0％（12/297）。其中，接受Zemdri和美洛培南治疗的患者在IV治疗期间的发生率分别为3.7％（11/300）和3.0％（9/297）。到最后一次随访时（IV治疗完成后的8至43天之间），大多数接受Zemdri治疗的患者（9/11）和所有经美罗培南治疗的血清肌酐的患者（9/9）在治疗期间均增加了肾功能完全恢复。静脉注射治疗结束后，血清肌酐比基线增加0.5 mg / dL或更高。这些增加通常比基线高≤1.0 mg / dL，并在下一次测量中恢复。

在CLcr大于30且小于或等于90 mL / min的cUTI患者中，9.7％（20/207）的Zemdri治疗组和4.1％（9/217）的美罗培南治疗的患者血清肌酐增加0.5 mg / min dL或高于基线。在CLcr大于90 mL / min的cUTI患者中，经Zemdri治疗的患者为1.1％（1/93），经美洛培南治疗的患者为3.8％（3/80），其肌酐水平比基线高0.5 mg / dL或更高[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

耳毒性

在第1阶段试验和第2试验中评估了纯音测听法。根据美国言语-听力协会的标准1 ，暴露于Zemdri的2.2％（4/182）和2.0％（ 1/49）接受比较或安慰剂的成年人。

Zemdri报告的其他不良反应

在试验1和试验2中，有1位以上的Zemdri治疗患者中报告了以下选定的不良反应，并且未在标签的其他地方进行描述：

胃肠道疾病：便秘，胃炎

实验室检查：丙氨酸转氨酶增加

代谢和营养障碍：低钾血症

神经系统疾病：头晕

肾脏和泌尿系统疾病：血尿

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

当给孕妇服用时，包括Zemdri在内的氨基糖苷类可能对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用Zemdri来告知药物相关不良发展结局风险的可用数据。链霉素是一种氨基糖苷，已发表的文献报道指出，它可能导致母亲在怀孕期间接受链霉素的儿童完全，不可逆的双侧先天性耳聋。在15 mg / kg的临床剂量下，在孕产妇暴露于人AUC的0.8倍（大鼠）和2.5倍（兔）的母体暴露下，在器官发生期间给予皮下吡唑米星的怀孕大鼠和兔子中未观察到与药物相关的内脏或骨骼畸形/天。在动物研究中没有测量后代的听觉功能（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生过程中皮下注射吡唑米星剂量为0、8、25或50 mg / kg / day不会引起药物相关的内脏或骨骼畸形，也不会降低胎儿的存活率。中高剂量引起产妇毒性（减少食物消耗和体重增加；增加肾脏重量）。在每天一次的临床剂量为15 mg / kg时，高剂量导致产妇暴露（AUC）约为人AUC的0.8倍。

在兔子的胚胎-胎儿发育研究中，皮拉米星以0、10、30或50 mg / kg /天的剂量皮下给药不会引起内脏或骨骼畸形或胎儿存活率降低。在高剂量下，观察到显着的母体毒性（包括肾损伤和致死率），在推荐的临床剂量下，其暴露量约为人AUC的2.5倍。

在大鼠的产前和产后发育研究中，从器官发生开始到哺乳期，雌性动物皮下注射吡唑米星的剂量为0、3、8或30 mg / kg /天。每日最高30 mg / kg / day（临床日剂量15 mg / kg的人AUC的0.32倍）对母亲的功能或子代的产前和产后生存，发育，行为或生殖功能没有不利影响）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Zemdri的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。在大鼠牛奶中检测到了唑甲霉素（参见数据） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zemdri的临床需求以及Zemdri或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在大鼠的产前和产后发育研究中，检测到母乳中的吡唑米星浓度低，平均浓度占母体血浆浓度的2％至4％。在哺乳期中，通过哺乳期暴露于吡唑米星的全身暴露（AUC）约为母体全身暴露的0.04％。

。儿科用

尚未确定Zemdri在18岁以下患者中的安全性和有效性。

老人用

在1号和2号试验中，用425个患者接受Zemdri治疗的患者中，有65％（65/65）岁及以上的患者占40％（170/425），其中75岁及以上的17.2％（73/425）患者。在试验1中，对于接受Zemdri治疗的≥65岁患者，不良反应的发生率为27％（37/137），而接受美罗培南治疗的≥65岁患者的不良反应发生率为18.9％（27/143）。对于65岁以下的Zemdri治疗患者，不良反应的发生率为13.3％（22/166），而美罗培南治疗的65岁以下患者的不良反应发生率为24.1％（38/158）。

≥65岁的Zemdri治疗患者与肾功能相关的不良反应发生率为6.6％（9/137），而美罗培南治疗患者为2.8％（4/143）。对于65岁以下的接受过Zemdri治疗的患者，与肾功能相关的不良反应发生率为1.2％（2/166），而接受美罗培南治疗的患者为0％（0/158） [请参阅临床研究（14.1）和不良反应（6.1） 。

Zemdri基本上被肾脏排泄，肾功能不全的患者对Zemdri发生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，并应监测肾功能。在老年患者调整剂量应该考虑到肾功能和plazomicin浓度适当[见剂量和给药（2.2 ， 2.3 ， 2.4）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

与CLcr大于或等于60 mL / min的患者相比，CLcr大于或等于15至小于60 mL / min的患者血浆唑甲素的总体清除率显着降低[见临床药理学（12.3） ] 。每天监测CLcr并相应地调整Zemdri剂量[参见剂量和用法（2.2） ] 。没有足够的信息推荐CLcr低于15 mL / min的患者或接受肾脏替代疗法（包括血液透析或连续性肾脏替代疗法）的剂量方案。

对于CLcr大于或等于15 mL / min且小于90 mL / min的患者，建议使用TDM。监测吡唑米星谷浓度并相应地调整Zemdri剂量[参见剂量和用法（ 2.3，2.4 ） ]。

10.过量

如果过量，应停止使用Zemdri，并建议给予支持治疗。建议维持肾小球滤过并仔细监测肾功能。血液透析可能有助于从血液中去除Zemdri，尤其是在肾功能受损或受损的情况下。没有关于使用血液透析治疗Zemdri过量的临床信息。

11.说明

Zemdri包含硫酸吡唑米星，这是一种半合成的氨基糖苷类抗菌素，源于西索米星。硫酸吡唑米星的化学名称为（2“ R ，3” R ，4“ R ，5” R ）-2“-[（1 S ，2 S ，3 R ，4 S ，6 R ）-4-氨基- 6 - [（2' ” S）-4' “ -氨基-2' ” - hydroxybutanamido）氨基] -3 - [（2' S，3' R）-3'-氨基-6' - （（2-羟乙基氨基）甲基）-3'，4'-二氢-2H-吡喃-2'-烷氧基] -2-羟基环己基氧基] -5''-甲基-4''-（甲氨基）四氢-2H-吡喃-3'' ，5''-二醇硫酸盐。基于完全质子化，硫酸苯佐米星相对于游离碱包含理论上2.5摩尔当量的硫酸盐。硫酸吡唑米星的分子量基于化学计量比为1：2.5计算。相应的经验公式为C 25 H 48 N 6 O 10 ∙2.5 H 2 SO 4 （硫酸缩氮菌素），硫酸吡唑米星盐的分子量为837.89 g / mol，游离碱的分子量为592.69 g / mol。

图1：硫酸唑菌霉素的化学结构

Zemdri注射液500 mg / 10 mL是一种无菌，透明，无色至黄色的静脉注射液，装在10 mL单剂量1型玻璃小瓶中。每个小瓶都含有相当于500 mg吡唑米星游离碱的硫酸吡唑米星，浓度为50 mg / mL，调节至pH 6.5。每个小瓶还包含注射用水和用于调节pH的氢氧化钠。这种无菌，无热原的溶液不含防腐剂。

12.临床药理学

作用机理

Zemdri是一种抗菌药物[请参见微生物学（12.4） ] 。

药效学

血浆浓度-时间曲线下面积与吡唑米星的最小抑菌浓度（AUC：MIC）之比已显示与动物和体外感染肠杆菌科动物模型的功效最佳相关。

cUTI患者肾毒性的暴露-反应关系

根据肾毒性的暴露-响应分析，定义为血清肌酐比基线增加大于或等于0.5 mg / dL，使用两项cUTI临床试验（试验1和试验2）的数据，肾毒性的发展与估计的吡唑米星有关CLcr大于30 mL / min且小于或等于90 mL / min的患者的血浆暴露浓度（即血浆谷浓度[C min ]）（N = 243）。肾毒性的发生率在例plazomicin C最小值大于是高于或等于比例3微克/毫升（36％，10/28）plazomicin C最小值小于3微克/毫升（5％，215分之11） 。

心脏电生理学

在56位健康成人受试者的1期随机，安慰剂和阳性对照，双盲，单剂量，交叉QTc彻底研究中评估了Zemdri对QTc间隔的影响。在20 mg / kg的单次剂量（最大推荐剂量的1.3倍）下，Zemdri不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在健康受试者中，单剂量和多次剂量的Zemdri的吡唑米星的药代动力学（PK）参数相似。在肾功能正常的受试者中，每24小时多次静脉输注15 mg / kg的静脉滴注后，未观察到吡唑米星的明显积累。在4至15 mg / kg的剂量范围内，AUC，最大血浆浓度（C max ）和C min与剂量成比例增加。表4汇总了吡唑米星的AUC，C max和C min

分配

健康成年人和cUTI患者的吡唑米星分布的平均量（±SD）分别为17.9（±4.8）L和30.8（±12.1）L。吡唑米星与人血浆蛋白的平均结合约为20％。在体外测试的整个范围内（5至100 mcg / mL），蛋白质结合程度均与浓度无关。

消除

健康成人和cUTI患者的吡唑米星平均清除率（±SD）分别为4.5（±0.9）和5.1（±2.01）L / h。在肾功能正常的健康成年人中，普拉唑米星的平均（±SD）半衰期为3.5小时（±0.5）（n = 54）。

代谢

Plazomicin似乎没有被任何程度的代谢。

排泄

Plazomicin主要通过肾脏排泄。在健康受试者中单次静脉注射15 mg / kg放射性标记的吡唑米星后，在4小时内尿液中回收的放射性总量达到56％，在168小时内回收率达89.1％，粪便中的回收率不到0.2％。总共有97.5％的剂量以不变的吡唑米星在尿液中回收。吡唑米星的平均肾脏清除率（±SD）（4.6 [±1.2] L / h）与全身清除率相似，表明吡唑米星被肾脏清除。

特定人群

根据年龄（18至90岁），性别或种族/民族，未观察到吡唑米星药代动力学的临床显着差异。吡唑米星在肝功能不全患者中的药代动力学尚不清楚。

肾功能不全的患者

在单次7.5毫克/千克IV Zemdri的剂量（0.5倍推荐剂量），其为30分钟的输注，几何平均AUC plazomicin在轻度受试者（CLCR 60 0-INF至<90毫升/分钟，N = 6），中度（CLcr 30至<60 mL / min，n = 6）和重度（CLcr 15至<30 mL / min，n = 6）肾功能不全为1.01倍，1.98倍和4.42倍与肾功能正常的受试者（CLcr≥90mL / min，n = 6）相比分别更高[参见剂量和用法（2.2）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

根据总体PK模型，在轻度（CLcr 60至<90 mL）的cUTI患者中，建议的Zemdri剂量与平均（±SD）C min为1.0（±1.3）和1.7（±1.4）mcg / mL / min，n = 104）和中度（CLcr 30至<60 mL / min，n = 89）肾功能不全。轻度（CLcr 60至<90）的cUTI患者从零时至24小时（AUC 0-24h ）曲线下的平均（±SD）面积分别为261（±102）和224（±147）mcg∙h / mL mL / min，n = 104）和中度（CLcr 30至<60 mL / min，n = 89）肾功能不全。没有足够的数据来计算C最小值和AUC 0-24h为患有严重肾损伤（CLCR 15至<30 mL /分钟）。

老年患者

仅就年龄而言，未观察到普拉唑菌素暴露的临床相关趋势（C max和AUC 0-24h ）。与非老年成年受试者（18至64岁）相比，老年受试者（65至90岁）较高的C min主要归因于与年龄相关的肾功能变化[见剂量和给药方法（2.2）和在特定人群中使用（8.5） ] 。

药物相互作用研究

临床研究

根据一项临床药物相互作用研究（DDI）的结果，该研究评估了单剂量的吡唑米星（15 mg / kg）对二甲双胍的单剂量血浆PK的影响，普拉佐米星不会影响二甲双胍的PK，是OCT和MATE转运蛋白的底物。

体外研究

药物代谢酶

Plazomicin不会抑制以下细胞色素P450亚型：CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4 / 5。 Plazomicin不会诱导CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4。

膜转运蛋白

Plazomicin不是P-gp或BCRP转运蛋白的底物。在临床相关浓度下，Plazomicin不会在体外抑制以下肝和肾转运蛋白：P-gp，BCRP，BSEP，MRP2，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1和OCT2。 Plazomicin在体外选择性抑制MATE1和MATE2-K肾转运蛋白，IC 50值分别为1300和338 mcg / mL。

微生物学

作用机理

Plazomicin是一种氨基糖苷，通过与细菌30S核糖体亚基结合而起作用，从而抑制蛋白质合成。如通过时间杀灭研究所测量的，Plazomicin具有浓度依赖性的杀菌活性。体外研究表明，吡唑米星在2x MIC下对肠杆菌科的抗菌作用为0.2至2.6小时。

抵抗性

对氨基糖苷类的耐药性包括氨基糖苷修饰酶（AMEs）的产生，通过产生16S rRNA甲基转移酶产生的核糖体靶标的改变，外排泵的上调以及由于外膜孔蛋白的损失导致细菌细胞渗透性降低。

已知影响庆大霉素，丁胺卡那霉素和妥布霉素的大多数AME（包括乙酰基转移酶（AAC），磷酸转移酶（APH）和核苷酸基转移酶（ANT））均不会抑制唑来霉素。与其他氨基糖苷类一样，Plazomicin对产生16S rRNA甲基转移酶的细菌分离物没有活性。 Plazomicin may have reduced activity against Enterobacteriaceae that overexpress certain efflux pumps (eg, acrAB-tolC ) or lower expression of porins (eg, ompF or ompK36 ).

Plazomicin has no in vitro activity against streptococci (including Streptococcus pneumoniae ), enterococci (including Enterococcus faecalis, E. faecium ), anaerobes, Stenotrophomonas maltophilia and Acinetobacter spp and variable activity against Pseudomonas aeruginosa .

Activity of plazomicin was demonstrated in vitro against Enterobacteriaceae in the presence of certain beta-lactamases, including extended-spectrum beta-lactamases (TEM, SHV, CTX-M, AmpC), serine carbapenemases (KPC-2, KPC-3), and oxacillinase (OXA-48). Bacteria producing metallo-beta-lactamases often co-express 16S rRNA methyltransferase, conferring resistance to plazomicin.

Interaction With Other Antimicrobials

In vitro studies have demonstrated that against Enterobacteriaceae isolates, no antagonism was observed for plazomicin in combination with clindamycin, colistin, daptomycin, fosfomycin, levofloxacin, linezolid, rifampin, tigecycline and vancomycin; few isolates showed synergy with ceftazidime, meropenem and piperacillin-tazobactam.这些发现的临床意义尚不清楚。

Animal Infection Models

Plazomicin demonstrated activity in animal models of infection (eg, thigh infection, lung infection, and septicemia) caused by either amikacin-non-susceptible, gentamicin-non-susceptible, or beta-lactamase producing Enterobacteriaceae .

抗菌活性

Zemdri has been shown to be active against most isolates of the following bacteria, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1) ]

Aerobic Bacteria

Gram-negative Bacteria

• 大肠杆菌
• Klebsiella pneumoniae
• 奇异变形杆菌
• 阴沟肠杆菌

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for plazomicin against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of Zemdri in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials.

Aerobic Bacteria

Gram-negative Bacteria

• 弗氏柠檬酸杆菌
• 科氏柠檬酸杆菌
• Enterobacter aerogenes
• 产酸克雷伯菌
• Morganella morganii
• 寻常变形杆菌
• Providencia stuartii
• Serratia marcescens

Susceptibility Test Methods

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria, and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see https://www.fda.gov/STIC

13.非临床毒理学

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

致癌作用

Long term carcinogenicity studies in animals have not been conducted with plazomicin.

诱变

Plazomicin was negative for mutagenicity in an Ames test and did not induce chromosome aberrations in cultured human peripheral blood lymphocytes. In vivo, a mouse bone marrow micronucleus assay showed no evidence of clastogenic potential.

生育能力受损

In a fertility and early embryonic development study, male and female rats received subcutaneous plazomicin at 0, 8, 25, or 50 mg/kg/day from prior to pairing through the mating and postmating period. Parental toxicity (reduced food consumption and body weight gain, and gross kidney changes) was observed at the mid and high doses. Plazomicin had no adverse effects on fertility in male rats at up to 50 mg/kg/day, resulting in an exposure (AUC) approximately 0.8-fold the human AUC at the clinical dose of 15 mg/kg once daily. In female rats, there were no effects on estrous cyclicity or reproductive performance including mating indices, fertility and fecundity indices, and copulatory intervals. At 25 and 50 mg/kg/day, female rats had fewer corpora lutea, leading to fewer uterine implantation sites and viable embryos per dam. The no observed effect level (NOEL) for fertility and reproductive performance in female rats was 8 mg/kg/day (0.1-fold human AUC).

14.临床研究

Complicated Urinary Tract Infections, Including Pyelonephritis

A total of 609 adults hospitalized with cUTI (including pyelonephritis) were randomized in a multinational, double-blind, noninferiority trial comparing Zemdri (15 mg/kg IV once daily as a 30-minute infusion) to meropenem (1 g intravenously every 8 hours as a 30-minute infusion) (Trial 1, NCT02486627). Switch to an oral antibacterial drug, such as levofloxacin, was allowed after a minimum of 4 and maximum of 7 days of IV therapy for a total of 7 to 10 days of treatment.

Efficacy was assessed in the microbiological modified intent-to-treat (mMITT) population, which included all patients who received study medication and had at least 1 baseline uropathogen. The mMITT population excluded patients with organisms resistant to study drugs. Patient demographic and baseline characteristics were balanced between treatment groups in the mMITT population. The mMITT population consisted of 388 patients with cUTI, including 162 (41.8%) with pyelonephritis. The median age was 64 years, 52.8% were female and 99.5% were White. The majority of the patients (99%) were from Eastern Europe; 3 patients were from the United States. Concomitant bacteremia was identified in 25 (13.1%) and 23 (11.7%) patients at baseline in the Zemdri and meropenem groups, respectively. The median treatment duration of IV study drug was 6 days in both groups.

Zemdri demonstrated efficacy for composite cure at Day 5 and the Test of Cure (TOC) visit (Table 5). Composite cure at Day 5 was defined as resolution or improvement of clinical cUTI symptoms and a microbiological outcome of eradication (all baseline uropathogens reduced to <10 4 colony-forming units [CFU]/mL). Composite cure at the TOC visit (Day 17 ± 2 from the first dose of study drug) was defined as resolution of clinical cUTI symptoms and a microbiological outcome of eradication.

Microbiological eradication rates at the TOC visit by baseline uropathogen in the mMITT population are presented in Table 6. Composite Cure at the TOC visit in individuals with concomitant bacteremia at baseline was achieved in 72.0% (18/25) of patients in the Zemdri group and 56.5% (13/23) of patients in the meropenem group.

There were 52 baseline Enterobacteriaceae isolates in 51/189 (27%) patients in the Zemdri group that were non-susceptible (defined as intermediate or resistant) to gentamicin, or tobramycin or both. All of these isolates were susceptible to plazomicin and all but one was susceptible to amikacin (one isolate was intermediate to amikacin). The microbiological eradication rate at the TOC visit in this subset was 78.9% (41/52) in the Zemdri group. Note that certain resistance mechanisms can confer resistance to all aminoglycosides, including plazomicin [see Microbiology (12.4) ] .

15. REFERENCES

1. American Speech-Language-Hearing Association. (1994). Audiologic management of individuals receiving cochleotoxic drug therapy [Guidelines]. Available from www.asha.org/policy.

16.供应/存储和处理方式

供应方式

Zemdri injection 500 mg/10 mL (50 mg/mL) is supplied in single-dose, 10-mL vials fitted with flip-off seals with royal blue polypropylene buttons as a clear, colorless to yellow, sterile solution. Each vial contains plazomicin sulfate equivalent to 500 mg plazomicin freebase at a concentration of 50 mg/mL plazomicin in Water for Injection. Each vial contains sodium hydroxide for pH adjustment to 6.5. The solution may become yellow in color; this does not indicate a decrease in potency.

储存和处理

Store Zemdri injection 500 mg/10 mL (50 mg/mL) refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

17.患者咨询信息

肾毒性

Advise patients, their families, or caregivers that nephrotoxicity has been reported with Zemdri therapy. Counsel patients to follow their physician's directions regarding renal function laboratory tests, maintenance of adequate hydration, and avoidance of potentially nephrotoxic agents while receiving Zemdri therapy [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Ototoxicity

Advise patients, their families, or caregivers that hear