Zemplar的适应症和用法

慢性肾脏病第3和第4阶段

Zemplar胶囊适用于10岁及以上的成人和儿童患者，用于预防和治疗与慢性肾脏病（CKD）有关的第3和第4期继发性甲状旁腺功能亢进症。

慢性肾脏病第5阶段

Zemplar胶囊适用于10岁及以上的成人和儿童患者，用于预防和治疗接受血液透析（HD）或腹膜透析（PD）的与CKD 5期相关的继发性甲状旁腺功能亢进症。

Zemplar剂量和给药

成人慢性肾脏病第3和第4阶段

每天一次或一周三次口服Zemplar胶囊[请参阅临床研究（ 14.1 ）] 。每周给药3次时，不要比隔天更频繁地给药。

初始剂量

剂量滴定

如果患者在每日方案中服用最低剂量1 mcg，并且需要减少剂量，则可以每周三次将剂量降低至1 mcg。如果需要进一步降低剂量，应根据需要停药并以较低的给药频率重新开始。

成人慢性肾脏病第5阶段

初始剂量

根据以下公式，每周口服三次Zemplar胶囊剂量，不比隔日更频繁：

• 剂量（微克）=基线iPTH（pg / mL）除以80

仅在将其基线血钙调整至9.5 mg / dL或更低以使高钙血症的风险降至最低后才治疗患者[参见临床药理学（ 12.2 ）和临床研究（ 14.2 ）] 。

剂量滴定

根据iPTH，血清钙和磷水平个性化Zemplar剂量。根据以下公式滴定Zemplar剂量：

• 剂量（微克）=最新的iPTH水平（pg / ml）除以80

如果血清钙升高，则剂量应减少2至4微克。

当iPTH接近目标范围时，可能需要进行细微的个性化剂量调整，以实现稳定的iPTH。在监测iPTH，Ca或P的频率少于每周一次的情况下，可能需要更适度的初始滴定和剂量滴定比（例如，iPTH除以100）。

儿科患者（年龄10至16岁）

CKD第三和第四阶段

初始剂量

每周三次口服Zemplar 1 mcg胶囊，不超过隔日一次。

剂量滴定

根据iPTH，血清钙和磷水平对Zemplar剂量进行个体化和滴定，以将iPTH水平维持在目标范围内。

每4周，每次服用的Zemplar剂量可以1 mcg的增量增加，维持每周3次的治疗方案（例如，从每周3次的1 mcg增加到每周3的2 mcg）。在任何时候，每个给药剂量均可减少1 mcg。如果患者每周减少1 mcg时需要减少剂量，则可以停止Zemplar，并在适当时恢复。

CKD第5阶段

初始剂量

根据以下公式，每周口服三次Zemplar胶囊剂量，不比隔日更频繁：

• 剂量*（微克）=基线iPTH（pg / mL）除以120
  
  *四舍五入到最接近的整数

剂量滴定

随后的剂量应个体化，并基于iPTH，血清钙和磷水平，以将iPTH水平维持在目标范围内。

每4周，每次服用的Zemplar剂量可以1 mcg的增量增加，维持每周3次的治疗方案（例如，从每周3次的1 mcg增加到每周3的2 mcg）。在任何时候，每个给药剂量均可减少2 mcg。如果患者需要减量Zemplar，而每周接受3 mcg两次，或每周3次接受1 mcg，则在适当时恢复服用。

监控方式

在Zemplar启动后，剂量滴定期间以及与强效CYP3A抑制剂共同给药期间应密切监测血清钙和磷水平[见警告和注意事项（ 5.3 ） ，药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

如果观察到高钙血症，应减少或停用Zemplar的剂量，直到这些参数标准化为止。

行政

可以服用Zemplar胶囊而不考虑食物。

剂型和优势

Zemplar胶囊有1 mcg和2 mcg软明胶胶囊。

• 1 mcg：椭圆形，灰色胶囊，上面印有“ ZA”
• 1 mcg：椭圆形的灰色胶囊，上面印有“ a”徽标和“ ZA”
• 2 mcg：椭圆形橙棕色胶囊，印有“ ZF”字样
• 2 mcg：椭圆形橙棕色胶囊，上面印有“ a”徽标和“ ZF”

禁忌症

Zemplar胶囊不应给予有以下症状的患者

• 高钙血症或
• 维生素D毒性[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

警告和注意事项

过量服用维生素D化合物（包括Zemplar胶囊）可能会导致过度抑制PTH，高钙血症，高钙尿症，高磷酸盐血症和无动力性骨病。

高钙血症

由于过量服用维生素D及其代谢产物而引起的进行性高钙血症可能非常严重，需要紧急注意[见过量（10）] 。急性高钙血症可能会加剧心律不齐和癫痫发作的趋势，并可能增强洋地黄的作用。慢性高钙血症可导致血管钙化和其他软组织钙化。大剂量含钙制剂或噻嗪利尿剂与Zemplar并用可能会增加高钙血症的风险。大量摄入钙和磷酸盐以及维生素D化合物可能导致血清异常，需要更频繁的患者监测和个性化的剂量滴定。还应告知患者钙升高的症状，包括感到疲倦，思维清晰，食欲不振，恶心，呕吐，便秘，口渴，排尿增加和体重减轻。

在Zemplar治疗期间应停用基于处方的维生素D及其衍生物，以避免高钙血症。

洋地黄毒性

任何原因的高钙血症都会增强洋地黄的毒性。当Zemplar胶囊与洋地黄化合物同时处方时，请谨慎使用。

实验室测试

在初次给药期间或调整药物剂量后，应至少每两周监测血清钙，血清磷和血清或血浆iPTH，持续3个月，然后每月监测3个月，此后每3个月监测一次。

在透析前患者中，Zemplar胶囊可能会增加血清肌酐，从而降低估计的GFR（eGFR）。用骨化三醇也观察到了类似的效果。

铝超载和毒性

含铝制剂（例如，抗酸剂，磷酸盐粘合剂）不应与Zemplar长期服用，因为铝的血药浓度升高和铝骨毒性可能发生。

不良反应

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验

CKD第三和第四阶段

大人

Zemplar胶囊的安全性已在涉及24个CKD 3期和4期患者的三项24周（约六个月），双盲，安慰剂对照，多中心临床研究中进行了评估。 Zemplar胶囊治疗的患者中有6％（6％），安慰剂治疗的患者中有4％由于不良事件而中止了临床研究。表3列出了Zemplar胶囊组中发生的不良事件的发生频率为2％或更高，并且比安慰剂组中的发生频率更高。

其他不良反应

在上述双盲，安慰剂对照的临床试验中，在不到2％的Zemplar治疗的患者中发生了以下其他不良反应。

胃肠道疾病：口干

调查：肝酶异常

神经系统疾病：消化不良

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹

10至16岁的小儿患者

Zemplar胶囊的安全性已在一项涉及CKD 3和4期10至16岁患者的多中心临床研究中进行了评估。在为期12周的双盲，安慰剂对照阶段之后是开放标签阶段，在此期间所有患者均接受Zemplar胶囊。

在12周的盲期中，共有18例患者接受了Zemplar胶囊，而18例患者接受了安慰剂。表4列出了Zemplar胶囊组的不良事件发生率高于安慰剂组。

其他不良反应

Zemplar治疗的患者发生以下不良反应：

胃肠道疾病：腹部疼痛，便秘，呕吐

代谢和营养障碍：高钙血症和高磷酸盐血症

神经系统疾病：头痛

CKD第5阶段

大人

在一项涉及88位CKD 5期患者的为期12周，双盲，安慰剂对照，多中心的临床研究中，已评估了Zemplar胶囊的安全性。六十一名患者接受了Zemplar胶囊，二十七名患者接受了安慰剂。

Zemplar胶囊治疗的患者因不良事件而提前退出研究的比例为7％，安慰剂患者为7％。

与安慰剂组相比，Zemplar胶囊组中的不良事件发生频率为2％或更高，且发生频率如下：

其他不良反应

在上述双盲，安慰剂对照的临床试验中，在不到2％的Zemplar治疗的患者中发生以下不良反应。

胃肠道疾病：胃食管反流病

代谢和营养障碍：食欲下降，高钙血症，低钙血症

生殖系统和乳房疾病：乳房压痛

皮肤和皮下组织疾病：痤疮

10至16岁的小儿患者

Zemplar胶囊的安全性已在一项为期12周，开放标签，单臂，多中心的临床研究中进行了评估，该研究涉及13位CKD，年龄5至16岁，接受腹膜透析或血液透析的CKD 5期患者。

报告了以下不良反应：

胃肠道疾病：腹痛，腹泻，恶心，呕吐

代谢和营养失调：高钙血症，高磷酸盐血症

13名患者中有3名（23％）的高钙血症定义为至少有2个连续的血钙值> 10.2 mg / dL（2.55 mmol / L）。

上市后经验

在批准使用Zemplar胶囊的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：血管性水肿（包括喉头水肿）

调查：血肌酐升高

药物相互作用

表6显示了与Zemplar胶囊的临床上显着的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Zemplar胶囊的数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。孕期慢性肾脏病会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项] 。

在动物生殖研究中，在器官形成期间，静脉注射帕立骨化醇的怀孕大鼠和兔子分别以最大推荐人剂量（MRHD）的2倍和0.5倍的剂量观察到，胚胎损失略有增加。在引起母体毒性的剂量下观察到不良的生殖结果[见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

怀孕期间的慢性肾脏疾病会增加母亲患高血压，自然流产，早产和先兆子痫的风险。慢性肾脏疾病会增加胎儿受到宫内生长受限（IUGR），早产，羊水过多，死产和低出生体重的风险。

数据

动物资料

在器官发生期间（在大鼠中，从妊娠日（GD）6至17；在兔中，从GD 6至18），通过每日一次静脉内（IV）注射，对孕鼠和兔子进行三氯苯甲酚治疗。大鼠的剂量为0、0.3、1.0或3.0 mcg / kg /天，兔子的剂量为0、0.03、0.1或0.3 mcg / kg /天，分别代表最大推荐人剂量（MRHD）的2倍或0.5倍。 0.24 mcg / kg，基于身体表面积（mg / m 2 ）。在两项研究中，在有母体毒性（体重和食物消耗减少）的情况下，在最高剂量分别代表MRHD的2倍和0.5倍的最高剂量下，观察到胎儿生存力略有下降。在妊娠，分娩和哺乳期（GD 6至哺乳期（LD）20），怀孕的大鼠每周通过静脉注射3次，每次0、0.3、3.0或20.0 mcg / kg / day的剂量给予帕立骨化醇，暴露量高达13次MHRD。高剂量时，与对照组相比，高剂量时死于死胎和幼仔死亡的比例增加了一点（与对照组相比，对照组为9.2％，而对照组为3.3％），死于LD 4的婴儿的母体毒性剂量已知大鼠高钙血症。尚存的幼崽没有受到不利影响；体重增加，发育标志，反射个体发育，学习指数和运动能力都在正常参数范围内。 F1生殖能力不受影响。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人乳中是否存在pariccitol，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶产量的影响的信息。在大鼠中的研究表明，哺乳期大鼠的乳汁中存在paricalcitol和/或其代谢产物。但是，由于哺乳期生理的特定差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平[参见数据] 。由于潜在的严重不良反应，包括母乳喂养的婴儿的高钙血症，建议患者在使用Zemplar的治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在给泌乳的大鼠单次口服20 mcg / kg放射性[ 3 H]帕立骨化醇后，确定了总放射性浓度。与大坝血浆相比，牛奶中的总放射性较低，这表明牛奶中会分泌低水平的[ 3 H] pariccitol和/或其代谢产物。幼犬的胃中存在放射性物质，证实幼犬通过牛奶暴露于[ 3 H] paricalcitol。

儿科用

Zemplar胶囊的安全性和有效性已在10至16岁的儿科患者中确立，用于预防和治疗与CKD 3、4和5期有关的继发性甲状旁腺功能亢进。

Zemplar胶囊在这一年龄组的使用得到了对CKD成人的充分且良好对照研究的证据支持，这项研究为36位10至16岁CKD患儿进行了为期12周的双盲安慰剂对照随机多中心研究，第3期和4，以及来自为期10周至16岁CKD 5期接受腹膜透析或血液透析的13例儿科患者的12周开放标签单臂多中心研究的安全性数据。在5期CKD儿科患者中帕立骨化醇的药代动力学似乎与在3期和4期小儿患者中观察到的相似[见临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.1 ）] 。

这些儿科研究中报道的不良反应与Zemplar胶囊的已知安全性及成人临床研究中报道的不良反应一致[见不良反应（ 6.1 ）] 。

尚未确定Zemplar胶囊对10岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

在Zemplar胶囊临床研究的CKD 3期和4期CKD患者总数中（n = 220），年龄在65岁以上的占49％，而年龄在75岁以上的占17％。在Zemplar胶囊的关键研究中，在CKD第5期患者总数（n = 88）中，有28％为65岁及以上，而6％为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性和有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

过量

过度服用Zemplar胶囊会导致高钙血症，高钙尿症和高磷酸盐血症，并过度抑制PTH [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

药物过量的治疗

Zemplar胶囊急性过量的治疗应包括一般支持措施。如果在相对较短的时间内发现了药物摄入，则呕吐或洗胃的诱导可能有助于防止进一步吸收。如果药物已经通过胃，则矿物油的施用可能会促进其排泄。应当进行一系列血清电解质测定（尤其是钙），尿钙排泄率以及评估因高钙血症引起的心电图异常。这种监测对于接受洋地黄的患者至关重要。在意外的过量使用中，也应停止补钙和低钙饮食。由于paricalcitol的药理作用持续时间相对较短，因此可能无需采取进一步措施。如果出现持续且明显升高的血清钙水平，则可以根据患者的基础状况考虑采取多种治疗选择。这些措施包括使用诸如磷酸盐和皮质类固醇之类的药物，以及诱发适当的强迫利尿的措施。

透析未显着清除帕立骨化醇。

Zemplar说明

USP Paricalcitol是Zemplar胶囊中的活性成分，是合成的钙三醇的代谢活性维生素D类似物，其侧链（D 2 ）和A（19-nor）环均经过修饰。 Zemplar可作为软明胶胶囊用于口服，其中含有1微克或2微克的paricalcitol。每个胶囊还包含中链甘油三酸酯，醇和丁基化羟基甲苯。从椰子油或棕榈仁油中分馏出中链甘油三酸酯。胶囊壳由明胶，甘油，二氧化钛，氧化铁红（仅2微克胶囊），氧化铁黄（仅2微克胶囊），氧化铁黑（仅1微克胶囊）和水组成。

Paricalcitol是一种白色结晶粉末，其经验式为C 27 H 44 O 3 ，其分子量为416.64。 Paricalcitol在化学上被称为19-nor-1α，3β，25-三羟基-9,10-secoergosta-5（Z），7（E），22（E）-三烯并具有以下结构式：

Zemplar-临床药理学

继发性甲状旁腺功能亢进症的特征是甲状旁腺激素（PTH）升高与活性维生素D激素水平不足有关。人体中维生素D的来源是皮肤中合成的维生素D 3和饮食中摄入的维生素D 2或D 3 。维生素D 2和D 3都需要在肝脏和肾脏中进行两个连续的羟基化才能结合并激活维生素D受体（VDR）。内源性VDR激活剂骨化三醇[1,25（OH） 2 D 3 ]是一种激素，可与甲状旁腺，肠，肾和骨骼中存在的VDR结合，以维持甲状旁腺功能以及钙和磷的稳态，以及在包括前列腺，内皮和免疫细胞在内的许多其他组织中发现的VDR。 VDR激活对于正常骨骼的正确形成和维持至关重要。在患病的肾脏中，维生素D的活化作用减弱，导致PTH升高，继而导致继发性甲状旁腺功能亢进和钙磷动态平衡紊乱。在慢性肾脏疾病的早期阶段已观察到1,25（OH） 2 D 3的水平降低。 1,25（OH） 2 D 3含量的降低和所导致的PTH含量的升高（通常都在血清钙和磷异常之前）会影响骨转换率，并可能导致肾性骨营养不良。

作用机理

Paricalcitol是骨化三醇的合成的，具有生物活性的维生素D 2类似物。临床前和体外研究表明，paricalcitol的生物学作用是通过VDR的结合而介导的，从而导致维生素D应答途径的选择性激活。维生素D和paricalcitol已被证明可通过抑制PTH的合成和分泌来降低甲状旁腺激素水平。

药效学

在HD和PD患者中，帕立骨化醇可降低血清完整的甲状旁腺激素（iPTH）并增加血清钙和血清磷。使用数学模型分别针对HD和PD患者人群量化了这种观察到的关系。使用这些关系对HD或PD患者（N = 100）进行的100项试验的计算机模拟表明，其低血钙症（至少连续2次血清钙≥10.5）比低iPTH（至少比基线iPTH降低了至少两个连续≥30％）较低的基于iPTH的给药方案）。如果在筛查时血清钙水平较低的患者中开始使用pariccitol治疗，则预计高钙血症发生率会进一步降低。

根据这些模拟，iPTH / 80的筛查血清钙≤9.5 mg / dL的给药方案，预计约有76.5％（95％CI：75.6％– 77.3％）的HD患者每周至少连续两次达到≥在12周内与基准iPTH相比降低了30％。高钙血症的预计发生率为0.8％（95％CI：0.7％– 1.0％）。在PD患者中，采用这种给药方案后，预计约有83.3％（95％CI：82.6％– 84.0％）的患者每周至少连续两次从基线iPTH降低≥30％。高钙血症的预计发生率为12.4％（95％CI：11.7％-13.0％） [见临床研究（ 14.2 ）和剂量与给药方法（ 2.2 ）] 。

药代动力学

吸收性

在健康成人志愿者，HD的CKD 5期患者和PD的CKD 5期患者中，低脂喂养条件下Zemplar胶囊的平均绝对生物利用度范围为72％至86％。在健康成人志愿者中进行的一项食品效果研究表明，与空腹相比，以高脂肪餐量服用帕立骨化醇时C max和AUC0 -∞不变。食物使T max延迟约2个小时。健康成人志愿者在0.06至0.48 mcg / kg的剂量范围内，paricalcitol的AUC0 -∞成比例增加。

分配

Paricalcitol与血浆蛋白广泛结合（≥99.8％）。健康成人志愿者中0.24 mcg / kg剂量的帕立骨化醇后的平均表观分布量为34L。CKD第3阶段中4 mcg剂量的帕立骨化醇和CKD 4期患者中的3 mcg剂量后的平均表观分布量在44至46 L之间。

代谢

口服0.43 mcg / kg剂量的3 H-paricalcitol后，母体药物被广泛代谢，仅约2％的剂量在粪便中被消除，尿液中未发现母体药物。在尿液和粪便中均检测到几种代谢物。全身暴露的大部分来自母体药物。在人血浆中检测到相对于paricalcitol的两种次要代谢物。一种代谢物被鉴定为24（R）-羟基paricalcitol，而另一种代谢物未被鉴定。在体内抑制PTH的大鼠模型中，24（R）-羟基paricalcitol的活性低于paricalcitol。

体外数据表明，paricalcitol被多种肝和非肝酶代谢，包括线粒体CYP24，CYP3A4和UGT1A4。鉴定出的代谢产物包括24（R）-羟基化，24,26-和24,28-二羟基化和直接葡萄糖醛酸化的产物。

消除

Paricalcitol主要通过肝胆排泄消除；粪便中回收了约70％的放射性标记剂量，尿液中回收了18％的放射性标记剂量。在健康的成年人志愿者中，帕立骨化醇的平均消除半衰期为4至6小时，而在CKD第3、4和5期（HD和PD）的患者中，帕立骨化醇的平均消除半衰期为14至20小时。

特定人群

老年医学

尚未对65岁以上的老年患者进行帕立骨化醇的药代动力学研究[请参阅特定人群的使用（ 8.5 ）] 。

小儿科

在10至16岁的3期和4期CKD儿科患者中，Paricalcitol C max ，AUC和t 1/2值相似。群体药代动力学分析表明，在5期CKD儿科患者中帕立骨化醇的药代动力学似乎与在3期和4期儿科患者中观察到的相似。