Zetonna的适应症和用法

过敏性鼻炎的治疗

Zetonna®（环索奈德）鼻气雾剂的适应症是有季节性和常年性过敏性鼻炎的成年人有关的症状和青少年12岁及以上。

Zetonna用法用量

行政资讯

仅通过鼻内途径管理Zetonna。在初次使用之前，必须先启动三遍Zetonna才能对其进行灌注。如果Zetonna连续十天不使用，则必须启动三遍以注水。如果Zetonna掉落，容器和执行器可能会分离。如果发生这种情况，请在使用前重新组装Zetonna并测试一下空气中的喷雾剂。 Zetonna的每个包装均附有插图说明的患者正确使用说明。

过敏性鼻炎

成人和青少年（12岁及以上）：Zetonna的推荐剂量是每天每个鼻孔一次激活1次（每次激活37 mcg）。每个鼻孔的最大每日总剂量不应超过1次动作（每天74 mcg）。

剂型和优势

Zetonna Nasal气雾剂的每次驱动强度为37 mcg，每个罐包含60次驱动。

禁忌症

Zetonna是已知对环索奈德或Zetonna的任何成分过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

警告和注意事项

局部鼻效应

鼻出血和鼻溃疡：在持续2到26周的临床试验中，与使用安慰剂的患者相比，用Zetonna治疗的患者发生鼻axis的频率更高。在常年性变应性鼻炎试验的26周开放标签扩展中，在服用Zetonna（148 mcg）的824位患者中有4位确认了鼻溃疡。 [见不良反应（ 6 ） ]

在一项针对常年性变应性鼻炎的患者中进行的单独的，上市后的26周随机，开放标签，主动控制的鼻和眼安全性试验中，进一步评估了局部鼻腔不良事件的发生。在这项研究中，在6％的Zetonna治疗患者中观察到鼻出血，在367名服用Zetonna的患者中有3例发现鼻溃疡。 [见不良反应（ 6 ） ]

鼻中隔穿孔：Zetonna鼻内应用后患者中出现鼻中隔穿孔。在季节性和常年性变应性鼻炎患者中进行了三项短期安慰剂对照试验（2周）和一项长期试验（26周含安慰剂对照和26周开放标签延长期，无安慰剂对照）。 Zetonna治疗的2335例中有2例出现鼻中隔穿孔，而安慰剂治疗的892例中无一例。在一项针对常年性变应性鼻炎患者的上市后26周，开放标签，主动对照试验中，没有367例Zetonna治疗的患者出现鼻中隔穿孔。 [见不良反应（ 6 ） ]

开始服用Zetonna之前，请先进行鼻腔检查，以确保患者除过敏性鼻炎外没有其他鼻腔疾病。在治疗期间应定期对患者进行鼻部检查，以监测鼻腔中的不良反应。如果发现不良反应（例如糜烂，溃疡，穿孔），请停用Zetonna。避免将Zetonna直接喷在鼻中隔上。

念珠菌感染：在使用另一种ciclesonide制剂的临床试验中，发生了白色念珠菌对鼻子或咽部的局部感染。如果Zetonna发生了这种感染，则可能需要采用适当的局部疗法进行治疗并停用Zetonna。

伤口愈合不良：由于皮质类固醇对伤口愈合的抑制作用，刚经历过鼻中隔溃疡，鼻腔手术或鼻外伤的患者在愈合后才应使用Zetonna。

青光眼和白内障

鼻和吸入皮质类固醇可能导致青光眼和白内障的发展。因此，对于视力变化或有眼内压升高，青光眼或白内障病史的患者，应进行密切监测。

过敏症

Zetonna是已知对环索奈德或任何Zetonna成分过敏的患者的禁忌症。已有报道称，给予克索奈德后出现诸如血管性水肿，嘴唇，舌头和咽部肿胀等过敏反应。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的患者比健康个体更容易感染。例如，在使用皮质类固醇的易感儿童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于未患有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病或先前的皮质类固醇激素治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页）。如果出现水痘，可以考虑用抗病毒药治疗。

如果存在呼吸道活动性或静止性肺结核感染的患者，应谨慎使用皮质类固醇。或未经治疗的局部或全身性真菌或细菌感染的患者；全身性病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹，因为这些感染有可能恶化。

下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制

当鼻内皮质类固醇（例如Zetonna）以高于推荐剂量的剂量使用或以易感个体以推荐剂量使用时，可能会出现皮质亢进和肾上腺抑制。如果发生这种变化，应缓慢停用Zetonna的剂量，这与终止口服类固醇治疗的公认程序一致。

用局部皮质类固醇替代全身性皮质类固醇可伴有肾上腺功能不全的迹象。此外，一些患者可能会出现皮质类固醇戒断症状，​​例如关节和肌肉疼痛，疲倦和沮丧。先前接受全身性皮质类固醇长时间治疗并转入局部皮质类固醇的患者应仔细监测其对应激的急性肾上腺功能不全。在患有哮喘或其他需要长期全身性皮质类固醇治疗的临床疾病的患者中，全身性皮质类固醇剂量的迅速减少可能会严重加剧其症状。

对生长的影响

给儿童患者服用皮质类固醇可能会导致生长速度降低。定期监测接受Zetonna的小儿患者的生长情况（例如，通过测速法）。 [参见儿科使用（ 8.4 ） ]

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

•

鼻出血，溃疡，鼻中隔穿孔，白色念珠菌感染，伤口愈合不良[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

•

青光眼和白内障[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]

•

免疫抑制[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]

•

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的影响，包括生长减少[见警告和注意事项（ 5.5 ， 5.6 ），使用在特殊人群（ 8.4 ）]

临床试验经验

以下针对12岁及12岁以上的成年人和青少年所述的安全性数据基于4项临床试验，这些试验评估了ciclesonide鼻喷雾剂的剂量为74至282 mcg。其中三项临床试验持续2到6周，一项试验持续26周，另外进行26周开放标签扩展。将来自26周试验的前6周的数据与来自3个2周试验的数据进行汇总。短期数据（2至6周）包括3001例季节性和常年性变应性鼻炎患者，其中884例每日一次接受Zetonna 74 mcg治疗，892例接受安慰剂治疗。短期数据包括男性1098（36.6％），女性1903（63.4％），白种人2587（86.2％），黑人320（10.7％），亚洲人49（1.6％）和45（1.5％）被分类为其他。这项为期26周的试验在1110例常年性变应性鼻炎患者中进行（男性394（35.5％）和716（64.5％），年龄12至78岁），分别接受Zetonna 74 mcg，148 mcg或安慰剂治疗，每天一次。在这些患者中，有298例接受74 mcg Zetonna治疗，505例接受148 mcg治疗，307例接受安慰剂治疗。该试验的种族分布包括922名（83.1％）高加索人，146名（13.2％）黑人，18名（1.6％）亚洲人和24名（2.2％）被分类为其他的患者。为期26周的开放标签扩展期包括824例患者（男性295（35.8％）和529女性（64.2％），年龄在12至79岁之间），每天给予Zetonna 148 mcg。开放标签扩展中的种族分布包括690名（83.7％）高加索人，104名（12.6％）黑人，15名（1.8％）亚洲人和15名（1.8％）被分类为其他的患者。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

短期（2-6周）试用：

在美国进行的三项短期试验和一项长期试验的前6周中，每天使用zetonna 74 mcg治疗884例具有季节性或常年性变应性鼻炎病史的患者。不良反应根据年龄，性别或种族没有明显差异。下表显示了在持续2至6周的季节性或常年性变应性鼻炎临床试验中，Zetonna 74 mcg发生的反应的发生率至少为2.0％，比安慰剂更频繁。

当考虑短期试验中评估的较高剂量的数据时，鼻出血表现出剂量反应。另外，与没有用安慰剂治疗的患者相比，在短期试验中，用Zetonna 74 mcg治疗的两名患者经历了鼻中隔穿孔。

在临床试验中，约有1.2％的Zetonna 74 mcg治疗的患者因不良反应而停药；对于安慰剂治疗的患者，这一比率相似。 Zetonna 74 mcg治疗的患者（0.8％）与安慰剂治疗的患者（0.8％）因局部不良反应而停药相似。仅在Zetonna治疗的患者中导致局部停药的局部不良反应包括耳部感染，鼻部不适，鼻干燥，鼻粘膜/鼻中隔疾病，咽炎，链球菌性咽炎，窦性头痛和扁桃体炎。

长期（26周双盲和26周开放标签）安全性试验：

在一项为期26周的双盲，安慰剂对照安全性试验中，包括1110名常年性变应性鼻炎的成年和青少年患者，与安慰剂相比，Zetenna发生的其他不良反应的发生率至少为2％，是最高的呼吸道感染，泌尿道感染，口咽痛，鼻粘膜/中隔功能障碍，病毒性上呼吸道感染，咳嗽，流行性感冒，支气管炎，链球菌性咽炎，肌肉劳损和恶心。与持续2至6周的临床试验相比，在26周的安全试验中，鼻部不适（5.7％）和鼻epi（11.4％）的发生频率也更高。鼻粘膜/中隔功能障碍和咳嗽表现出剂量反应。

与安慰剂治疗的患者相比，Zetonna治疗的患者因不良反应而停药的比例更高，并显示出剂量反应。 Zetonna 74 mcg治疗患者（1.7％）的局部不良反应也比安慰剂治疗患者（0.7％）更高。在Zetonna治疗的患者中发生的唯一导致停用的局部不良反应是在上呼吸道感染，在2至6周的试验中未观察到。

完成了为期26周的双盲试验的824名常年性变应性鼻炎患者参加了开放标签扩展试验，并接受Zetonna 148 mcg治疗26周。发生至少2％的其他不良反应为鼻窦炎，鼻咽炎和背痛。

在26周开放标签扩展中还报告了总共4例鼻中隔溃疡。

在长期安全性试验中，没有鼻中隔穿孔的报道。

长期（6个月开放标签）鼻腔安全性试验：

在一项26周，上市后，随机，开放标签，主动对照的试验中，对具有常年性变应性鼻炎病史的12-74岁的成年和青少年患者的鼻和眼安全性进行了评估。总共737例患者每天接受一次Zetonna 74 mcg或ciclesonide鼻喷雾剂200 mcg的治疗。鼻粘膜或鼻中隔疾病（包括糜烂和溃疡）的合并发生率，Zetonna 74 mcg患者为3（0.8％），而ciclesonide鼻喷雾剂200 mcg患者为4（1.1％）。两种治疗均未报告鼻中隔穿孔。在26周的治疗期内，还评估了眼部检查结果，包括晶状体混浊的发展或恶化，眼内压升高和视力恶化。 Zetonna 74 mcg和ciclesonide鼻喷雾剂200 mcg治疗组的眼部安全事件发生率相似。

上市后经验

批准后使用的环索奈德其他剂型的过程中出现如下不良反应已经确定，ALVESCO®吸入气雾剂和OMNARIS®鼻喷剂。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

ALVESCO®吸入气雾剂：立即或延迟性过敏反应如与唇，舌，咽和肿胀的血管性水肿。

OMNARIS®喷鼻剂：鼻塞，鼻粘膜溃疡和头晕。鼻腔或口腔白色念珠菌的感染，局部也发生了与OMNARIS®鼻腔喷雾剂。

药物相互作用

体外研究和临床药理研究表明，des-ciclesonide没有潜在的代谢药物相互作用或基于蛋白质结合的药物相互作用的功能[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。在一项药物相互作用研究中，口服吸入的ciclesonide和口服酮康唑（一种有效的细胞色素P450 3A4抑制剂）的共同给药在稳态下使des-ciclesonide的暴露（AUC）增加约3.6倍，而ciclesonide的水平保持不变。红霉素，一种细胞色素P450 3A4的中度抑制剂，口服吸入ciclesonide后，对des-ciclesonide或红霉素的药代动力学没有影响[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用：怀孕C类。

没有针对孕妇的充分且对照良好的试验。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Zetonna。自从将其引入药理学而非生理学剂量以来，口服皮质类固醇的经验表明，啮齿类动物比人类更容易受到皮质类固醇的致畸作用。

在成年大鼠中口服ciclesonide的剂量约为成年成人最大推荐人鼻内剂量（MRHDID）的120倍（母体剂量为mcg / m 2 ，母体剂量为900 mcg / kg /天），没有致畸或其他胎儿影响。但是，以类似于MRHDID的皮下给药方式对兔子施用ciclesonide（以mcg / m 2为基础，母体剂量为5 mcg / kg /天）会产生胎儿毒性。这包括胎儿流失，胎儿体重减轻，left裂，骨骼异常（包括骨化不全）和皮肤病。在成人的MRHDID的1/4处未观察到毒性（母体剂量为1 mcg / kg /天，以mcg / m 2为基础）。

非致畸作用：肾上腺皮质功能低下可能发生在怀孕期间接受皮质类固醇激素的母亲所生的婴儿中。此类婴儿应仔细监测。

护理母亲

尚不知道克索奈德是否会从人乳中排出。但是，其他皮质类固醇会从人乳中排出。在一项对哺乳期大鼠进行的研究中，牛奶中的放射性标记的克索奈德含量极低，但可检测到。将Zetonna应用于哺乳期妇女时应谨慎。

儿科用

已确定12岁及12岁以上儿童季节性和常年性过敏性鼻炎的安全性和有效性。尚未确定Zetonna用于治疗11岁及以下患者的季节性和常年性变应性鼻炎症状的安全性和有效性。

在两项针对1693名过敏性鼻炎的小儿患者的随机，双盲，平行安慰剂对照临床试验中，评估了Zetonna在6-11岁小儿患者中的安全性和有效性。在两项试验中，一项为期2周，评估了两剂Zetonna（每天一次37 mcg和每天一次74 mcg）对847例季节性变应性鼻炎的疗效。第二项临床试验为期12周，评估了846例常年性变应性鼻炎患者中两次剂量的Zetonna（每天一次37 mcg和74 mcg）的疗效。该试验的设计与在青少年和成人中进行的试验相似。主要疗效终点是季节性变应性鼻炎试验中治疗2周和治疗前6周中平均早，晚反射性总鼻症状评分（rTNSS）与安慰剂相比的差异。常年性变应性鼻炎试验。在季节性过敏性鼻炎患者的2周试验中，以任何剂量的Zetonna治疗均未显示出疗效。在对常年性变应性鼻炎患者进行的为期12周的试验中，与安慰剂相比，Zentonna 37 mcg和74 mcg每天一次均显示rTNSS显着改善，治疗差异分别为0.59（95％CI：0.23、0.95）和0.47（95％CI） ：分别为0.11、0.83）。在6至11岁的季节性或常年性变应性鼻炎儿童中观察到的安全性与在12岁以上的患者的临床试验人群中观察到的不良反应相似[见不良反应（ 6.1 ） ]。

在一项对6至11岁的常年性变应性鼻炎患儿进行为期6周的安慰剂对照临床研究中，评估了Zentonna对HPA轴的作用[见临床药理学（ 12.2 ） ]。

尚未对6岁以下的儿童进行研究。

对照临床试验表明，鼻内糖皮质激素可能会导致儿科患者生长速度下降。在没有实验室证据证明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的情况下观察到了这种作用，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与鼻内皮质类固醇相关的生长速度降低的长期影响，包括对最终成人身高的影响，尚不清楚。鼻内激素治疗终止后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受鼻内糖皮质激素治疗（包括Zetonna）的儿科患者的生长情况应进行常规监测（例如，通过匀速测量）。 52周多中心，双盲，随机化，安慰剂对照的平行组试验以评估口服吸入环索奈德对生长速率的影响（ALVESCO®吸入气雾剂）在609名儿科患者患有轻度持续性哮喘， 5至8.5岁。治疗组包括每天一次口服40 mcg或160 mcg的ciclesonide吸入剂或安慰剂。在基线期，治疗期和随访期中通过测速仪高度测量生长。主要比较是40和160 mcg的ciclesonide与安慰剂组之间的增长率差异。由于无法保证依从性，因此无法从该试验中得出结论。在一年的治疗期间，也未测量Ciclesonide的血液水平。有在安慰剂组和口腔吸入环索奈德（ALVESCO®吸入气雾剂）基团之间功效测量没有差别。

应权衡长期治疗的潜在生长效应与获得的临床益处以及安全有效的非皮质类固醇治疗替代品的可用性。为了最大程度地降低鼻内皮质类固醇的全身作用，应将每位患者的滴定剂量降至可有效控制其症状的最低剂量。

不能排除Zetonna在易感患者中或以高于推荐剂量的剂量引起生长抑制的可能性。

老人用

Zetonna的临床试验未包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

慢性过量可能导致皮质激素过多的体征或症状[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]。尚无有关Zetonna急性或慢性剂量过量影响的数据。

Zetonna说明

Zetonna的活性成分是ciclesonide，一种非卤代糖皮质激素，化学名称为pregna -1,4-diene-3,20-dione，16,17-[[R-cyclohexylmethyl] bis（oxy）]-11-hydroxy -21-（2-甲基-1-氧代丙氧基）-，（11ß，16α）-。 Ciclesonide作为R-受体。经验式为C 32 H 44 O 7 ，其分子量为540.7。其结构式如下：

Ciclesonide是白色至黄白色粉末。它可溶于脱水的乙醇，丙酮，二氯甲烷和氯仿。 Zetonna由一个加压的定量气雾罐和执行器组成，该执行器配有剂量指示器。 Zetonna仅用于鼻内使用。每个罐中都包含ciclesonide在推进剂HFA-134a（1,1,1,2四氟乙烷）和乙醇中的溶液。启动后，Zetonna从阀门输送50 mcg的ciclesonide，从执行机构输送37 mcg的ciclesonide。每次启动时，该产品都会从阀门以细颗粒雾状形式输出50微升（59.3毫克）溶液。

Zetonna-临床药理学

作用机理

Ciclesonide是一种前药，经鼻内应用后会酶解为药理活性代谢物C21-desisobutyryl-ciclesonide（des-ciclesonide或RM1）。 Des-ciclesonide具有抗炎活性，对糖皮质激素受体的亲和力比母体化合物高120倍。

ciclesonide影响过敏性鼻炎症状的确切机制尚不清楚。已经显示皮质类固醇对涉及变态反应性炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）和介体（例如组胺，类二十烷酸，白三烯和细胞因子）具有广泛的作用。

药效学

肾上腺功能：在一项为期6周，随机，双盲，安慰剂对照，平行组的试验中，对12岁至73岁的常年性变应性鼻炎的青少年和成人进行比较，比较每日剂量148 mcg和282 mcg的Zetonna安慰剂鼻喷雾剂。在试验的最后4天中，将地塞米松6 mg用作活性对照。在治疗前后通过24小时血清皮质醇AUC评估肾上腺功能。在治疗的6周结束时，血清皮质醇AUC （0-24）的LS平均值（SE）从基线的变化为‑5.0（4.6）mcg•hour / dL，-2.6（4.6）mcg•hour / dL，对于安慰剂（n = 57），-148 mcg Zetonna（n = 60）和282 mcg Zetonna（n = 50），分别为-4.6（5.0）mcg•hour / dL。 LS表示血清皮质醇AUC （0-24）与基线相比，与安慰剂的差异为‑2.4 mcg•hour / dL（95％CI：-15.1，10.2）和-0.5 mcg•hour / dL（95％CI） ：‑13.9、13.0）分别用于148 mcg /天和282 mcg /天的治疗。用活性对照（地塞米松，n = 18）观察到的效果证实了该研究评估西索奈德对HPA轴的影响的敏感性。

在一项为期6周，随机，双盲，安慰剂对照，平行组的试验中，对6至11岁的常年性变应性鼻炎患者，将每日剂量74 mcg的Zetonna与安慰剂鼻喷雾剂进行了比较。在治疗前后通过24小时血清皮质醇AUC评估肾上腺功能。在治疗的6周结束时，血清皮质醇AUC （0-24）的LS平均值（SE）变化为5.9（5.6）mcg•hour / dL，安慰剂和1.7（5.2）mcg•hour / dL。 Zetonna，分别。 LS表示血清皮质醇AUC （0-24）与基线相比，与安慰剂的差异为7.6 mcg•hour / dL（95％CI：-7.4，22.6）。

药代动力学

吸收：由于胃肠道吸收低和首过代谢高，因此克索奈德和地索奈德的口服生物利用度可忽略不计（均小于1％）。以推荐剂量鼻内施用ciclesonide，导致ciclesonide的血清浓度可忽略不计。然而，在鼻腔吸入库克索尼德后，某些患者的血清中检测到已知的活性代谢产物（des-ciclesonide）。所用的生物分析测定法对ciclesonide和des-ciclesonide的定量下限均为10 pg / mL。

在一项对29名健康成年人进行的交叉试验中，证实了使用ciclesonide鼻喷雾剂后des-ciclesonide的全身暴露量较低。单次使用ciclesonide鼻喷雾剂（296 mcg）后，des-ciclesonide的中值C max为59 pg / mL，而单次口服吸入的ciclesonide（320 mcg）和12 pg / mL后，des-ciclesonide的中位数C max为59 pg / mL。单剂量的ciclesonide鼻腔喷雾剂（300 mcg）。已对常年性变应性鼻炎患者经鼻内施用ciclesonide的药代动力学进行了评估，结果与健康受试者相比暴露量相似。

分布：静脉注射800 mcg的ciclesonide后，ciclesonide和des-ciclesonide的分布量分别约为2.9 L / kg和12.1 L / kg。每个人血浆蛋白结合的ciclesonide和des-ciclesonide的百分比平均≥99％，在全身循环中检测到的未结合药物的≤1％。 Des-ciclesonide与人跨皮质素未明显结合。

代谢：克雷索尼德被酯酶水解为具有生物活性的代谢物des-克雷索尼德。 Des-ciclesonide在肝脏中进一步代谢为其他代谢产物，主要是通过细胞色素P450（CYP）3A4同工酶，而在较小程度上是通过CYP 2D6。西索奈德的潜在活性代谢物的全部范围尚未得到表征。静脉内注射14 C-Ciclesonide后，血浆中19.3％的放射性是Ciclesonide或des-Ciclesonide引起的；其余可能是其他尚未确定的多种代谢产物的结果。

消除：静脉注射800 mcg的ciclesonide后，ciclesonide和des-ciclesonide的清除率很高（分别约为152 L / hr和228 L / hr）。静脉内给药后， 14 C-ciclesonide主要通过粪便排泄（66％），这表明通过胆汁排泄是消除的主要途径。大约20％或更少的药物相关放射性从尿中排出。

特殊人群：

肝功能不全：与健康受试者相比，肝致功能不全患者的全身暴露（C max和AUC）在通过口服执行器执行1280 mcg ciclesonide的前致动器给药后增加了1.4到2.7倍。无需调整肝功能损害的剂量。

肾功能不全：未进行肾功能不全患者的试验，因为des-ciclesonide的肾脏排泄是次要的消除途径（≤20％）。

药物相互作用：Ciclesonide在体外以高浓度（3 microM）抑制人重组细胞色素P450酶，但未预期与临床相关的代谢相互作用。根据对人肝微粒体的体外研究，克索奈德和des-ciclesonide对由细胞色素P450酶代谢的其他药物的代谢似乎没有抑制或诱导潜力。体外研究表明，des-ciclesonide的血浆蛋白结合不受华法林或水杨酸的影响，表明基于蛋白结合的药物相互作用没有潜力。

在一项药物相互作用研究中，口服吸入的ciclesonide和口服酮康唑（一种细胞色素P450 3A4的强抑制剂）的共同给药在稳定状态下使ciclesonide des-ciclesonide活性代谢产物的暴露（AUC）增加了约3.6倍，而ciclesonide的水平则维持不变。

在另一项药物相互作用研究中，口服吸入的ciclesonide和口服的红霉素（一种细胞色素P450 3A4的中度抑制剂）的共同给药对des-ciclesonide或红霉素的药代动力学没有影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠口服剂量高达900 mcg / kg（基于mcg / m 2 / day的成人，成人每日推荐最大鼻内剂量（MRHDID）的60倍左右）的研究中，Ciclesonide对小鼠没有致癌作用，一项针对大鼠的吸入剂量不超过193 mcg / kg（基于mcg / m 2 /天，约为12岁或更大的成人和青少年的每日人类鼻内最大剂量的25倍）的研究也未进行104周。

Ciclesonide在Ames试验或正向突变试验中无致突变性，在人淋巴细胞试验或体外微核试验中无致胶性。但是，在体内小鼠微核试验中，环索奈德具有致死性。这项研究中同时使用的皮质类固醇激素（地塞米松）显示出相似的发现。

在雄性和雌性大鼠中进行的生殖研究均未观察到生育能力受损的证据，这两种大鼠口服剂量均高达900 mcg / kg /天（以mcg / m 2 /天为基础，成人的MRHDID约为120倍）。

临床研究

季节性和常年性过敏性鼻炎

12岁及以上的成人和青少年患者：

在一项随机，双盲，平行组，多中心，安慰剂对照的剂量范围试验（每天一次74 mcg，148 mcg和282 mcg）和3项验证性试验（74 mcg和148 mcg）中评估了Zetonna的疗效。每天一次）在青少年和成人过敏性鼻炎中。在两个季节性变应性鼻炎试验中，在第2周评估了疗效终点；对于多年生变应性鼻炎试验，在第6周评估了疗效终点。这些试验均在美国进行。这4项试验共纳入3001名患者。剂量范围试验共纳入513例患者（男性193例（37.6％）和女性320例（62.4％）），其中65例（12.7％）为青少年。这三项验证性试验共纳入2488例患者（男性905例，女性1583例），其中170例是12至18岁的青少年。参加试验的患者年龄在12至81岁之间，具有季节性或常年性变应性鼻炎的病史，对至少一种相关变应原的皮肤试验阳性，并且在进入研究时出现变应性鼻炎的活跃症状。在这些试验中，对疗效的评估是基于患者在0-3分类严重性等级（0 =缺席，1 =轻度，2 =中度和3 =严重）为反射性或瞬时总鼻症状评分（分别为rTNSS和iTNSS）。反射评分要求患者记录过去12小时内的症状严重程度。 the instantaneous scoring required patients to record symptom severity over the previous 10 minutes.

Additional secondary efficacy variables were assessed, including the total ocular symptom score (TOSS) in the seasonal allergic rhinitis trials and the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities [RQLQ(S)] in both seasonal and perennial allergic rhinitis trials. TOSS is calculated as the sum of the patients' scoring of the three individual ocular symptoms (itching, tearing, and redness) on a 0 to 3 categorical severity scale (0 = absent, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe) as reflective (rTOSS) or instantaneous (iTOSS) scores. To assess efficacy, rTOSS and iTOSS were evaluated as described above for the TNSS. Patients perceptions of disease specific quality of life were evaluated through the use of the RQLQ(S), which assesses the impact of allergic rhinitis symptoms and treatment through 28 items in 7 domains (activities, sleep, non-nose/eye symptoms, practical problems, nasal symptoms, eye symptoms, and emotional) on a 7-point scale where 0 = not troubled and 6 = extremely troubled. An overall RQLQ(S) score is calculated from the average of the domain scores. An absolute difference of ≥ 0.5 in mean change from baseline over placebo is considered the minimally clinically important difference (MCID) for the RQLQ(S).

Dose-Ranging Trial: There was a 2-week placebo-controlled, double-blind, dose-ranging trial that evaluated efficacy of three doses of Zetonna (74 mcg, 148 mcg, and 282 mcg once daily) in patients with seasonal allergic rhinitis. The primary efficacy endpoint was the difference from placebo in the change from baseline of the average of morning and evening reflective total nasal symptom score (rTNSS) averaged over the 2-week treatment period. The rTNSS showed a statistically significant estimated treatment difference from placebo of 0.81 (95% CI: 0.32, 1.29); 0.90 (95% CI: 0.40, 1.39); and 0.66 (95% CI: 0.16, 1.16) for 282 mcg, 148 mcg and 74 mcg, respectively.

Confirmatory Seasonal Allergic Rhinitis Trials: There were two 2-week placebo-controlled, double-blind confirmatory trials that evaluated efficacy of two doses of Zetonna (74 mcg and 148 mcg once daily) in patients with seasonal allergic rhinitis. The primary efficacy endpoint was the difference from placebo in the change from baseline of the average of morning and evening rTNSS averaged over the 2-week treatment period. Table 2 displays the efficacy results from one of these trials in patients with seasonal allergic rhinitis. The other trial showed similar results. In these trials, Zetonna 74 mcg once daily was statistically significantly different from placebo. Statistically significant differences in the morning pre-dose iTNSS indicate that the effect was maintained over the full 24-hour dosing interval. Zetonna 74 mcg demonstrated a statistically significant decrease from baseline in the rTOSS compared to placebo. Similarly, a clinically significant decrease (≥ 0.5) from baseline compared to placebo for the RQLQ(S) was also shown. Zetonna 148 mcg once daily did not provide an efficacy benefit over the 74 mcg once daily dose.

Confirmatory Perennial Allergic Rhinitis Trial: There was one 26-week placebo-controlled, double-blind trial that evaluated efficacy of two doses of Zetonna (74 mcg and 148 mcg once daily) in patients with perennial allergic rhinitis. The primary efficacy endpoint was the difference from placebo in the change from baseline of the average of morning and evening rTNSS averaged over the first 6 weeks of treatment. In this trial, Zetonna 74 mcg once daily was statistically significantly different from placebo ( Table 2 ) in decreasing nasal symptom scores. Statistically significant differences in the morning pre-dose instantaneous total nasal symptom score indicate that the effect was maintained over the full 24‑hour dosing interval. Zetonna 74 mcg did not demonstrate a clinically significant change from baseline in the overall RQLQ(S) compared to placebo. TOSS was not evaluated in this trial. Zetonna 148 mcg once daily did not provide an efficacy benefit over the 74 mcg once daily dose.

Onset of Action: Onset of action was evaluated in both 2-week seasonal and one 6-week perennial allergic rhinitis trials by frequent recording of instantaneous symptom score. In these trials, onset of effect was seen after 36 hours following the first dose. Maximum benefit is usually achieved within 1 to 2 weeks after initiation of dosing.

供应/存储和处理方式

Zetonna is supplied as a pressurized aluminum canister with a purple and white plastic actuator integrated with a dose indicator and a cap. The contents of one 6.1 gram canister provide 60 actuations, after initial priming. Each actuation delivers 37 mcg of ciclesonide from the nasal actuator. Prior to initial use, or when not used for ten consecutive days, Zetonna must be primed by actuating three times. If Zetonna is dropped, the canister and actuator may become separated. If this happens, Zetonna should be reassembled and actuated once into the air to test before using. The actuator and canister should be discarded after reaching zero in the indicator window since the amount of ciclesonide delivered per spray thereafter may be substantially less than the labeled dose.

The Zetonna canister should only be used with the Zetonna actuator. The actuator is fitted with a dose indicator and should not be used with other inhalation aerosol medications. The correct amount of medication in each inhalation cannot be ensured after the labeled number of actuations from the canister has been used, even though the inhaler may not feel completely empty and may continue to operate. Illustrated patient's instructions for proper use accompany each package of Zetonna.

Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [See USP Controlled Room Temp]. For optimal results, canister should be at room temperature when used.

Contents under Pressure

Do not puncture. Do not use or store near heat or open flame. Exposure to temperatures above 49°C (120°F) may cause bursting. Never throw canister into fire or incinerator.

请将本品放在儿童不能接触的地方。 Avoid spraying in eyes or directly onto the nasal septum.

Zetonna 37 mcg, 60 metered actuations; net fill weight 6.1 g.

NDC Number 70515-737-60

病人咨询信息

See FDA-Approved Patient Labeling accompanying the product.

局部鼻效应

Inform patients that treatment with Zetonna may lead to adverse reactions, which include nasal septal perforation, epistaxis, and nasal ulceration. In addition, ciclesonide is associated with candidal infection, and nasal corticosteroids are associated with impaired wound healing. Do not spray Zetonna directly onto the nasal septum. Patients who have experienced recent nasal septal perforation, nasal erosion, nasal ulcers, nasal surgery, or nasal trauma should not use Zetonna until healing has occurred [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ].

青光眼和白内障

Inform patients that glaucoma and cataracts are associated with nasal and inhaled corticosteroid use. Instruct patients to inform his/her health care provider if a change in vision is noted while using Zetonna [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ].

免疫抑制

Warn patients who are on immunosuppressive doses of corticosteroids to avoid exposure to chickenpox or measles, and if exposed, to consult their physician without delay. Inform patients of potential worsening of existing tuberculosis, fungal, bacterial, viral or parasitic infections, or ocular herpes simplex [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ].

Use Daily

Instruct patients to use Zetonna on a regular, once daily basis since its effectiveness depends on its regular use. In clinical trials, the onset of effect was seen after 36 hours following the first dose. Maximum benefit is usually achieved within 1 to 2 weeks after initiation of dosing. Initial assessment of response should be made during this timeframe and periodically until the patient's symptoms are stabilized. Instruct the patient to take the medication as directed, not exceed the prescribed dosage, and contact the physician if symptoms do not improve by a reasonable time or if the condition worsens.

Keep Spray Out of Eyes and Off Nasal Septum

Instruct patients to avoid spraying Zetonna in their eyes or directly on the nasal septum.

储存和处理

Instruct patients to use the Zetonna canister only with the Zetonna actuator supplied with the product. The dose indicator display window will show a red zone when it is about time to replace the Zetonna. Replace Zetonna when the indicator shows zero.

制造用于：
Covis Pharma
Zug, 6300 Switzerland
Made the United Kingdom
© 2018 Covis Pharma and AstraZeneca Group of companies.版权所有。

患者信息

Zetonna ® <<Ze toe' nah>>
(ciclesonide) Nasal Aerosol

Note: For Use in the Nose Only.

•

Do not spray Zetonna Nasal Aerosol in your eyes or directly onto your nasal septum (the wall between the 2 nostrils).

•

Do not use your Zetonna Nasal Aerosol near heat or an open flame.

Read this Patient Information leaflet before you start using Zetonna Nasal Aerosol and each time you get a refill.可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗方法。 If you have any questions about Zetonna Nasal Aerosol, ask your healthcare provider or pharmacist.

What is Zetonna Nasal Aerosol?

Zetonna Nasal Aerosol is a prescription medicine that treats seasonal and year-round allergy symptoms in adults and children 12 years of age and older.

Zetonna Nasal Aerosol contains ciclesonide, which is a man-made (synthetic) corticosteroid. Corticosteroids are natural substances found in the body and reduce inflammation. When you spray Zetonna Nasal Aerosol into your nose, it may help reduce nasal symptoms of allergic rhinitis (inflammation of the lining of the nose) such as stuffy nose, runny nose, itching and sneezing. Zetonna Nasal Aerosol may also help you if you have red, itchy, and watery eyes.

It is not known if Zetonna Nasal Aerosol is safe and effective in children 11 years of age and younger.

Who should not use Zetonna Nasal Aerosol?

Do not use Zetonna Nasal Aerosol if you are allergic to ciclesonide or any of the ingredients in Zetonna Nasal Aerosol. See the end of this Patient Information leaflet for a complete list of ingredients in Zetonna Nasal Aerosol.

What should I tell my healthcare provider before using Zetonna Nasal Aerosol?

Before you use Zetonna Nasal Aerosol tell your healthcare provider if you:

•

have had recent nose problems such as a hole in the cartilage of your nose, nasal ulcers, nasal surgery, or nasal injury.

•

have or have had eye problems such as increased intraocular pressure, glaucoma, or cataracts.

•

have any infections including tuberculosis or ocular herpes simplex.

•

have not had or been vaccinated for chicken pox or measles.

•

正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Zetonna Nasal Aerosol will harm your unborn baby. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you are using Zetonna Nasal Aerosol.

•

正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Zetonna Nasal Aerosol passes into your breast milk. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you are using Zetonna Nasal Aerosol.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take , including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements.

知道你吃的药。 Keep a list of them to show your doctors and pharmacist when you get a new medicine.

How should I use Zetonna Nasal Aerosol?

•

Read the Instructio