Zilretta的适应症和用法

Zilretta（丙酮酸曲安奈德缓释注射剂悬浮液）被指示为关节内注射剂，用于治疗膝关节骨关节炎疼痛。

使用限制

尚未证明Zilretta重复给药的功效和安全性。 [参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

Zilretta剂量和给药

重要剂量和管理信息

• Zilretta以曲安奈德丙酮的关节内单次缓释注射给药，可递送32 mg（5 mL）。
• Zilretta仅用于关节内使用，不应通过以下途径给药：硬膜外，鞘内，静脉内，眼内，肌内，皮内，皮下。
• Zilretta不适合用于小关节，例如手。
• Zilretta重复给药的功效和安全性尚未得到证实[见不良反应（ 6 ）和非临床毒理学（ 13.2 ）] 。
• Zilretta治疗肩关节和髋关节骨关节炎疼痛的功效和安全性尚未评估。

关节内悬液的制备和给药

有关Zilretta的制备和使用说明，请参阅使用说明。

Zilretta以单剂量试剂盒的形式提供，其中包含一瓶Zilretta微球粉，一瓶无菌稀释剂和一瓶无菌适配器。

Zilretta必须使用试剂盒中提供的稀释剂进行制备。

Zilretta的制备需要密切注意使用说明，以确保成功进行管理。

在整个剂量制备和给药过程中使用适当的无菌技术。

Zilretta是悬浮液产品，取出内含物后，一些残留物通常会残留在小瓶壁上。

准备后立即注射Zilretta，以避免悬浮液沉降。如果需要，Zilretta悬浮液可以在环境条件下在小瓶中最多保存4小时。在准备注射注射器之前，轻轻旋转小瓶以重悬任何沉淀的微球。

应遵循关节内注射的常用技术。给予Zilretta之前，可根据临床判断进行滑液抽吸。

与关节腔内使用的曲安奈德乙酰丙酮的其他制剂不可互换

Zilretta与注射用曲安奈德的其他制剂不可互换。

剂型和优势

Zilretta是一种可注射的混悬液，可递送32 mg曲安奈德。 Zilretta是单剂量药盒，包含：

• 一小瓶Zilretta白色至灰白色微球粉
• 一小瓶5毫升无菌透明稀释剂
• 一个无菌小瓶适配器

禁忌症

Zilretta是对丙酮酸曲安奈德，皮质类固醇或产品的任何成分过敏的患者的禁忌症（请参阅“警告和注意事项（ 5.3 ）以及如何提供/储存和处理（ 16 ））” 。

警告和注意事项

Zilretta的警告和注意事项

Zilretta尚未经过评估，因此不应通过以下途径进行管理：

• 硬膜外
• 鞘内
• 静脉
• 眼
• 肌内
• 皮内
• 皮下

[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

硬膜外和鞘内给药的严重神经系统不良反应

硬膜外注射皮质类固醇有严重的神经系统事件，其中一些导致死亡。报告的具体事件包括但不限于脊髓梗塞，截瘫，四肢瘫痪，皮质盲和中风[见不良反应（ 6 ）] 。在使用和不使用荧光检查的情况下，已经报告了这些严重的神经系统事件。

严重医学事件的报道与鞘内注射皮质类固醇激素途径有关[见不良反应（ 6 ）] 。

尚未确定硬膜外和鞘内施用皮质类固醇的安全性和有效性，并且皮质类固醇未经批准用于此用途。特别是，不应认为Zilretta制剂可安全地用于硬膜外或鞘内给药。

过敏反应

对皮质类固醇过敏的患者很少发生过敏反应。接受曲安奈德注射液治疗的个体中，有严重过敏反应，包括死亡的报道，无论给药途径如何[见不良反应（ 6 ）] 。发生过敏反应时，应采取适当的护理。

关节感染和损害

关节内注射皮质类固醇可能并发关节感染。伴有局部肿胀的疼痛明显增加，关节活动，发烧和不适进一步受到限制，这提示了败血性关节炎。如果发生这种并发症并确定了败血症性关节炎的诊断，则应采取适当的抗菌治疗[见不良反应（ 6 ）] 。

避免将皮质类固醇注射到感染部位。通常不建议在先前感染的关节中局部注射皮质类固醇。检查存在的任何关节液以排除败血过程。

通常不建议将皮质类固醇注射到不稳定的关节中。

关节腔内注射可能导致关节组织损伤。

感染风险增加

关节内注射的皮质类固醇被全身吸收。服用皮质类固醇的患者比健康个体更容易感染。当使用皮质类固醇激素时，耐药性可能降低，并且无法定位感染。在身体的任何位置感染任何病原体（病毒，细菌，真菌，原生动物或蠕虫）可能与单独使用皮质类固醇或与其他免疫抑制剂联合使用有关。这些感染可能是轻度到重度。随着皮质类固醇剂量的增加，感染并发症的发生率增加。皮质类固醇也可能掩盖当前感染的某些迹象。

如果患者出现发烧或其他感染迹象或症状，则建议患者告知其医疗保健提供者。建议未接种疫苗的患者避免接触水痘或麻疹。指示患者如果暴露，应立即联系其医疗保健提供者[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

内分泌功能的改变

皮质类固醇可产生可逆的下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用，停药后可能存在肾上腺功能不全，可能持续数月。

在此期间出现压力的情况下（例如外伤，手术或疾病），应进行皮质类固醇替代疗法。

甲状腺功能减退症患者皮质类固醇的代谢清除率降低，甲状腺功能亢进患者升高。

心血管作用

皮质类固醇可引起血压升高，盐分和水分retention留，并增加钾的排泄。合成衍生物不太可能出现这些效应。

监测充血性心力衰竭或高血压患者的水肿，体重增加和血清电解质失衡的迹象。限制饮食中的盐分和补充钾可能是必要的。

肾功能

皮质类固醇可引起盐和水retention留，并增加钾的排泄。合成衍生物不太可能出现这些效应。所有皮质类固醇都会增加钙排泄。

监测肾功能不全的患者是否有水肿，体重增加和血清电解质失衡的迹象。限制饮食中的盐分和补充钾可能是必要的。

眼压升高

皮质类固醇激素的使用可能与眼内压增高或恶化有关。

监视眼内压升高的患者以进行可能的治疗调整。

胃肠道穿孔

患有某些胃肠道疾病（例如活动性或潜伏性消化性溃疡，憩室病，憩室炎，溃疡性结肠炎的患者）和新鲜肠吻合患者的皮质类固醇给药会增加胃肠道穿孔的风险。

在这些患者中避免使用皮质类固醇激素，因为胃肠道穿孔后腹膜刺激的迹象可能很少或没有。

骨密度改变

皮质类固醇通过其对钙调节和成骨细胞功能的抑制作用来减少骨形成并增加骨吸收。

在开始糖皮质激素治疗之前，应特别考虑患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的患者（例如，绝经后妇女）。

行为和情绪障碍

皮质类固醇激素的使用可能与新的或加剧的不良精神反应有关，从欣快，失眠，情绪波动，性格改变到严重的抑郁和坦率的精神病表现。

在开始糖皮质激素治疗之前，应特别考虑患有先前或当前情绪不稳定或精神疾病的患者。劝告患者和/或护理人员立即向其医护人员报告任何新的或恶化的行为或情绪障碍。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应。

• 硬膜外和鞘内给药的严重神经系统不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 过敏反应[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 关节感染和损害[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 感染风险增加[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 内分泌功能的改变[参见警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 心血管效应[见警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 肾功能[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]
• 眼压升高[参见警告和注意事项（ 5.9 ） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ） ]
• 骨密度的变化[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ） ]
• 行为和情绪障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ） ]

临床试验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

以下数据反映了在临床研究中，由于膝部骨关节炎导致中度至重度疼痛的患者接受Zilretta单次关节内注射32 mg的暴露。临床研究包括随机，双盲，平行组，安慰剂和/或活性对照以及药代动力学/药效学研究，随访时间为6-24周。共有424例患者接受了Zilretta，有262例接受了安慰剂。 Zilretta组中大于或等于1％的患者报告的治疗紧急不良反应概述如下（表1和2 ）。

总的来说，不良反应的发生率和性质与安慰剂相似。

在一项多中心，开放标签，单臂研究中，对患有膝盖骨关节炎的患者评估了Zilretta重复给药的安全性。共有179位患者在第12周或之后（中位16.6周）接受了重复注射，并从首次注射开始接受了52周的随访。根据基线至第二剂和第二剂至第二剂可比期间的不良事件发生率评估，第二剂后报道的轻度至中度关节痛的发生率（16％）高于第一剂后（ 6％）。这项研究的数据不足以完全表征Zilretta重复给药的安全性。 [另见非临床毒理学（ 13.2 ）]。

上市后经验

在批准Zilretta的使用过程中，已识别出按身体系统字母顺序显示的以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

内分泌：血糖升高（在糖尿病患者中）。

一般和给药部位情况：疼痛，包括注射部位疼痛或不适以及腿部疼痛。

免疫系统：过敏反应，包括瘙痒，皮疹，血管性水肿和过敏反应[请参阅禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

感染和感染：败血症性关节炎[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

肌肉骨骼：关节痛，关节肿胀或积液，肌肉痉挛。

神经系统：头痛。

生殖系统：绝经后阴道出血（类似于月经期）。

皮肤和皮下组织：瘙痒症。

皮质类固醇不良反应

由身体系统按字母顺序显示的下列不良反应来自自愿报告或皮质类固醇的临床研究。由于其中一些反应是自愿报告的，来自不确定的人群，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应：包括死亡，血管性水肿在内的过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

心血管：心动过缓，心脏骤停，心律不齐，心脏增大，循环衰竭，充血性心力衰竭，高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）] ，早产儿脂肪栓塞，肥厚型心肌病，最近心肌梗塞后的心肌破裂，肺水肿，晕厥，心动过速，血栓栓塞，血栓性静脉炎，血管炎。

皮肤病：痤疮，过敏性皮炎，皮肤和皮下萎缩，鳞屑干燥，瘀斑和瘀斑，水肿，红斑，色素沉着，色素沉着不足，伤口愈合不良，出汗增多，红斑狼疮样病变，紫癜，皮疹，皮疹，无菌脓肿抑制皮肤测试，稀薄脆弱的皮肤，稀薄的头皮头发，荨麻疹的反应。

内分泌：糖耐量和葡萄糖耐量下降，库欣状态，糖尿，多毛症，多毛症，糖尿病患者对胰岛素或口服降糖药的需求增加，潜在的糖尿病表现，月经不调，继发性肾上腺皮质和垂体无反应性（尤其是在应激时） （例如创伤，手术或疾病），抑制小儿患者的成长。

液体和电解质紊乱：易感患者的充血性心力衰竭[参见警告和注意事项（ 5.7 ）] ，液体fluid留，钠retention留。

胃肠道：腹胀，肠/膀胱功能障碍（鞘内给药后） [见警告和注意事项（ 5.2 ）] ，血清肝酶水平升高（通常在停药后可逆），肝肿大，食欲增加，恶心，胰腺炎，消化性溃疡可能穿孔和出血，小肠和大肠穿孔（特别是在炎症性肠病患者中） [见警告和注意事项（ 5.10 ）] ，溃疡性食管炎。

代谢：由于蛋白质分解代谢而导致的负氮平衡。

肌肉骨骼：股骨头和肱骨头无菌坏死，钙化病（在关节内或病灶内使用之后），夏科特样关节炎，肌肉质量下降，肌肉无力，骨质疏松，长骨病理性骨折，注射后耀斑（继关节内）使用），类固醇肌病，肌腱破裂，椎体压缩性骨折。

神经系统/精神科：抽搐，抑郁，情绪不稳，欣快，头痛，停药后通常伴有乳头状水肿（假性脑瘤）的颅内压增高，失眠，情绪波动，神经炎，神经病，感觉异常，性格改变，精神病[见警告和注意事项（ 5.12 ）] ，眩晕。鞘内给药后发生蛛网膜炎，脑膜炎，轻瘫/截瘫和感觉障碍。硬膜外给予皮质类固醇激素后有脊髓梗塞，截瘫，四肢瘫痪，皮质盲和中风（包括脑干）的报道[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

眼科：眼球外，青光眼，眼内压增高[见警告和注意事项（ 5.9 ）] ，后囊内白内障，与眼周注射相关的失明的罕见情况。

其他：异常的脂肪沉积，对感​​染的抵抗力下降，打ic，运动性增高或下降，精子数量减少，全身乏力，月球面，体重增加。

药物相互作用

Zilretta尚未进行药物相互作用研究。表3包含与全身性皮质类固醇相关的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于在孕妇中使用Zilretta来告知与药物相关的不良发育结果风险的数据。已发表的有关糖皮质激素与胎儿结局之间关系的研究报告了不一致的发现，并且存在重要的方法学局限性。怀孕期间皮质类固醇暴露的大多数已发表文献包括口服，局部和吸入剂量制剂；因此，这些发现对关节腔注射曲安奈德丙酮化物的适用性受到限制。在来自已发表文献的动物生殖研究中，怀孕的小鼠，大鼠，兔子或灵长类动物在器官发生期间给予曲安奈德的剂量所产生的暴露量小于建议的最大人类剂量（MRHD）导致吸收，胎儿体重降低，颅面和/或其他异常，例如食管膨出（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

下面列出的暴露裕度是基于与MRHD经由Zilretta进行MRHD时最高每日曲安奈德丙酮暴露量的体表面积比较（mg / m 2 ）。

妊娠小鼠通过肌内或皮下注射给予曲安奈德丙酮，其剂量等于器官形成过程中MRHD的0.8倍或更高，引起c裂和更高的吸收率。在妊娠大鼠中，通过肌内或皮下注射给予曲安奈德的剂量等于或等于器官形成过程中MRHD的0.3倍或更高，会导致发育异常（c裂，卵裂，晚期吸收和生长迟缓）和胎儿死亡率。在啮齿动物中未观察到明显的母体毒性。

怀孕的兔子在器官发生期间通过肌内注射给予曲安奈德丙酮酸4天，剂量等于MRHD的0.15倍或更高，导致吸收和and裂。没有观察到明显的母体毒性。

怀孕灵长类动物在器官发生过程中通过肌内注射曲安奈德服用丙酮酸达4天，剂量相当于MRHD的3倍或更高，会导致严重的颅面CNS和骨骼/内脏畸形以及更高的产前死亡。没有观察到明显的母体毒性。

尚未进行曲安奈德在动物中的围产期和产后发育研究。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳或动物乳中曲安奈德丙酮化物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的可用数据。但是，已在人乳中检测到皮质类固醇，可能会抑制乳汁的产生。尚不知道Zilretta的关节内给药是否会导致足够的全身吸收以在人乳中产生可检测量。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zilretta的临床需求以及Zilretta或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

皮质类固醇可能导致月经方式不规则，例如月经时间和持续时间的偏差以及失血的增加或减少。

儿科用

Zilretta在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

皮质类固醇对小儿患者的不良反应与成人相似。仔细观察儿科患者，包括体重，身高，线性增长，血压，眼压以及是否存在感染，心理社会障碍，血栓栓塞，消化性溃疡，白内障和骨质疏松症的临床评估。权衡治疗对潜在的生长效应与获得的临床益处以及治疗替代方案的可用性。

老人用

在临床研究中，在服用32 mg Zilretta的患者总数中（N = 424），有143名年龄在65岁以上的患者。在老年和年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的曲安奈德丙酮酸的临床经验也未发现老年和年轻患者的反应差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

Zilretta说明

Zilretta（丙酮酸曲安奈德缓释注射剂悬浮液）是一种曲安奈德（一种皮质类固醇）的微球制剂，可通过关节内注射给药。

Zilretta在75:25的聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）微球中配制，标称药物载量为25％（w / w），以无菌的白色至类白色粉末形式提供。 Zilretta用随附的稀释剂制备，该稀释剂包含等渗的无菌氯化钠水溶液（NaCl; 0.9％w / w），羧甲基纤维素钠（CMC; 0.5％w / w）和聚山梨酯80（0.1％w / w）形成5 mL无菌混悬液，用于关节内注射。

有效成分

曲安奈德丙酮化物的化学名称为带有丙酮的9-氟-11β，16α，17,21-四羟基孕烯-1,4-二烯-3,20-二酮环状16,17-缩醛。其结构式为：

分子式为C 24 H 31 FO 6的MW 434.50

曲安西龙丙酮酸酯为白色至几乎白色的结晶性粉末，具有不多于轻微的气味，并且实际上不溶于水并且非常溶于醇。 Zilretta粉末的每个小瓶在160 mg的微球中均包含40 mg的曲安奈德，按照使用说明制备时，会产生32 mg的可释放的曲安奈德。

Zilretta-临床药理学

作用机理

曲安奈德是一种具有抗炎和免疫调节特性的皮质类固醇。它与糖皮质激素受体结合并激活，从而通过阻断花生四烯酸的释放并阻止前列腺素和白三烯的合成，从而激活抗炎转录因子（如脂皮质激素）并抑制炎性传导途径。

药效学

研究表明，单次肌内注射60至100 mg的速安曲安奈德丙酮注射液悬浮液后，肾上腺抑制作用会在24至48小时内发生，然后通常在30至40天内逐渐恢复正常。为了评估曲安奈德与单次关节内（IA）给予Zilretta的全身水平对下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴功能的潜在影响，在注射后6周内监测血清和尿皮质醇水平。 Zilretta对肾上腺的抑制作用发生在12-24小时内，然后在30-42天内逐渐恢复正常。

皮质类固醇可能会增加血糖浓度。

在一项研究中，对18名骨关节炎膝关节疼痛和2型糖尿病受控的患者进行了一次单次IA注射Zilretta的膝关节注射，注射后72个小时的平均血糖相对于基线的变化是通过连续血糖监测仪测得的8.2 mg / dL（95％置信区间0.1，29.2）。

药代动力学

Zilretta是一种缓释剂型，由含有曲安奈德丙酮酸酯的聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）微球组成。表4提供了IA对Zilretta或40mg速释曲安奈德丙酮的IA施用后，曲安奈德丙酮的血浆药代动力学参数。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未进行评估Zilretta致癌潜力的长期动物研究。

诱变

Zilretta尚未进行足够的诱变性研究。

生育能力受损

尚未进行动物实验以评估Zilretta的生育能力受损。

动物毒理学和/或药理学

在健康狗的非关节炎性膝关节中，Zilretta的单次和重复给药（每三个月一次，总共三次注射）的研究是32mg最高建议人类剂量（MRHD）的1.9倍（根据估算膝关节内的药物浓度）。在单次和重复剂量研究中，Zilretta微球分别在给药后约4个月和6个月降解。

单次给药导致微观改变（巨噬细胞，淋巴细胞，浆细胞和纤维化的浸润）的发生率，严重程度（最小到轻微）和/或持续时间略有增加，并且番红素O染色减少（膝盖软骨中蛋白聚糖含量降低） ）与给予等剂量的速释曲安奈德丙酮酸酯相比。这些反应在注射后6至9个月后大部分被逆转。

重复给药导致微观变化（巨噬细胞，淋巴细胞，浆细胞，嗜中性粒细胞浸润；纤维化；新生血管形成；肉芽组织；和碎屑）的发生率，严重性（最小至轻微）和持续时间增加，而番红素O染色减少（减少）膝关节软骨中蛋白聚糖的含量与速释曲安奈德的等效剂量相比。在最后一次注射后6个月，这些局部反应仍在逆转。根据与步态/步行，注射膝盖的疼痛/不适，局部肿胀，局部发红或局部压痛有关的观察结果，对动物没有影响。

这些发现与关节炎膝关节的临床相关性尚不清楚。

临床研究

Zilretta的疗效在一项多中心，国际，随机，双盲，平行臂，安慰剂和主动对照研究中得到了证实，该研究用于膝骨关节炎患者。总共治疗了484例患者（Zilretta 32 mg，N = 161;安慰剂[盐水]，N = 162;活性对照品[结晶悬浮液，曲安奈德40 mg的速释制剂]，N = 161），并对其进行随访长达24周。患者的平均年龄为62岁（40至85岁）。基线人口统计学特征和疾病特征在各治疗组之间保持平衡。 25％（25％）的患者在治疗前超过3个月接受过至少一次皮质类固醇关节内注射。共有470名患者（97％）完成了对第12周（主要疗效确定时间点）的随访，而443名患者（91.5％）完成了至第24周的随访。

比较Zilretta和安慰剂的主要疗效终点是从第12周的基线开始，以0-10数字评分量表（NRS）评估的平均每日疼痛强度评分（ADP）的每周平均值进行变化。与安慰剂相比，Zilretta证明了主要终点疼痛强度的统计学降低。 Zilretta还证明了从第1周到第12周的每周疼痛强度评分降低（图1 ）。

图1：平均每日疼痛从基线到第12周的每周变化

供应/存储和处理方式

存储

为保持有效期，请在使用前冷藏Zilretta单剂量试剂盒（36°-46°F； 2°-8°C）。

如果无法进行冷藏，则将Zilretta单剂量试剂盒存放在密封且未打开的试剂盒中，温度不超过77°F（25°C），最多可存放六周，然后丢弃。请勿将Zilretta单剂量试剂盒暴露在高于25°C（77°F）的温度下。

不要冻结。将小瓶存放在纸箱中。

病人咨询信息

感染风险增加

告知患者服用皮质类固醇激素的可能性更高。 Instruct patients to contact their health care provider if they develop fever or other signs or symptoms of infection.

Advise patients who have not been vaccinated to avoid exposure to chicken pox or measles. Instruct patients to contact their health care provider immediately if they are exposed [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

Risk of Drug Interactions

There are a number of medicines that can interact with corticosteroids such as triamcinolone acetonide. Advise patients to alert their health care provider(s) to assess the need to adjust their medication(s) [see Drug Interactions ( 7 )] .

Risk of Adverse Psychiatric Reactions

Inform patients that corticosteroid use may be associated with adverse psychiatric reactions. Advise patients and/or caregivers to immediately report any new or worsening behavioral or mood disturbances to their health care provider [see Warnings and Precautions ( 5.12 )] .

Manufactured for Flexion Therapeutics, Inc., 10 Mall Rd, Suite 301, Burlington, MA 01803

Zilretta and Flexion are registered trademarks of Flexion Therapeutics, Inc.
Copyright © 2020 Flexion Therapeutics, Inc. All rights reserved.

For more information, go to Zilretta.com or call 1-844-FLEXION (353-9466).

Part Number: 60-009-04
Version: 4, 01/2020

使用说明

Zilretta ®
(triamcinolone acetonide
extended-release injectable suspension)

For intra-articular injection only

Single-dose device

Do not reuse.

IMPORTANT INFORMATION

• Zilretta must be prepared using only the diluent supplied in the kit.
• To ensure proper dosing, it is important that you follow the preparation and administration steps outlined in these instructions.
• Promptly inject Zilretta after preparation to avoid settling of the suspension.
• Zilretta is supplied as a single-dose kit and administered as a suspension containing microspheres.
• The Zilretta powder vial contains an overfill to allow the appropriate dose to be withdrawn. Zilretta is a suspension product and it is normal for some residue to be left behind on the vial walls after withdrawing the contents.
• Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
• Use proper aseptic technique throughout the dose preparation and administration procedure.
• Inspect all kit components to confirm they have not expired and the seals are intact.
• For additional information, visit www.Zilretta.com or call Flexion Therapeutics at 1-844-FLEXION (353-9466).

MATERIALS REQUIRED
(Fig.1)

Supplied

• One 32 mg vial of Zilretta microsphere powder
• One 5 mL vial of sterile diluent
• One sterile vial adapter

Not Supplied

• Three sterile needles, 21-gauge, 1½” length
• One sterile Luer Lock compatible syringe, 5 mL
• Sterile alcohol pads
• Paper towels or pad to cushion vial tapping (not shown in Fig. 1 )
• Medical-grade gloves (not shown in Fig. 1 )

图1

1. Vial Preparation

Loosen Powder.

Place two paper towels or a pad on a properly-cleaned hard surface.

Grip the top of the Zilretta powder vial and tap firmly and repeatedly on the padded surface. Tap the vial until excess powder is dislodged from the vial and stopper ( Fig. 2 ). Before continuing, ensure that powder moves freely within the vial.

图2

Inspect Zilretta Powder Vial.

As shown in Figure 3 , the vial on the left, with the X, requires additional tapping because the powder is not properly dislodged. The vial on the right shows the powder properly dislodged and ready for the next step.

图3

Remove Caps.

Remove the flip-off caps from the Zilretta powder and diluent vials ( Fig. 4 ).

图4

Clean Vials.

Clean the Zilretta powder and diluent vial tops with an alcohol pad.

Use a separate alcohol pad for each vial.

Peel Off Vial Adapter Cover.

Peel off the paper cover from the vial adapter package ( Fig. 5 ).

Leave the adapter in the plastic holder.

图5

Attach Vial Adapter to Zilretta Powder Vial.

Grip the plastic holder that contains the vial adapter.

As shown in Figure 6 , place the Zilretta powder vial on a flat surface. In a vertical orientation, gently push the adapter down onto the Zilretta powder vial until the spike on the adapter penetrates the rubber stopper on the Zilretta powder vial. The adapter will snap into place.

图6

2. Diluent Preparation

Attach Needle.

Attach a needle to the syringe and remove the needle guard.

Withdraw Diluent.

With a syringe and needle, withdraw 5 mL of diluent.

Replace the needle guard.

3. Dose Preparation

Remove Holder.

Remove the plastic holder from the vial adapter ( Fig. 7 ).

图7

Remove Needle.

Remove the needle from the syringe containing diluent.

Attach Diluent Syringe.

Attach the syringe onto the vial adapter by pushing down and turning clockwise until you feel resistance ( Fig. 8 ).

图8

Transfer Diluent.

Slowly and completely push down the syringe plunger to transfer the diluent into the Zilretta powder vial ( Fig. 9 ).

Note: Equalize the pressure in the syringe by slowly pulling back the plunger to the 5 mL mark. Ensure that no solution is drawn back into the syringe at this stage.

Figure 9

Mix Diluent and Powder ( Fig. 10 ).

With the syringe still attached to the Zilretta powder vial, hold the syringe and vial at a slight angle. Tap the bottom edge of the vial firmly and repeatedly, in a circular motion, on the padded surface.

Swirl gently every five or six taps.

Tap for at least one minute until all powder is completely dispersed.

Note: Avoid vigorous shaking of the vial to minimize foaming.

Note: At least one minute of tapping and gentle swirling is required to achieve uniform suspension.

Figure 10

Inspect Vial.

Inspect the Zilretta powder vial to ensure no clumped powder is visible and a uniform suspension has been achieved. A properly mixed suspension will be milky white, contain no clumps, and move freely down the vial wall.

As shown in Figure 11 , the vial on the left, with the X, requires more tapping and gentle swirling because the powder is not mixed properly with the diluent. The vial on the right shows the powder properly mixed and ready for the next step.

Figure 11

Note: If needed, the Zilretta suspension can be stored in the vial for up to 4 hours at ambient conditions. The syringe must remain on the vial adapter while the suspension remains in the vial.

Withdraw Contents into Syringe.

Swirl the vial gently for at least 10 seconds to ensure the powder is fully suspended. Immediately depress the plunger fully and then invert the syringe so the vial is directly on top of the syringe ( Fig. 12 ).

Hold the syringe in a completely vertical position, per the illustration on the right, in Figure 12 .

Withdraw the full contents from the Zilretta vial into the syringe.

Figure 12

Note: Zilretta is a suspension product and it is normal for some residue to be left behind on the vial walls after withdrawing the contents.

Remove Syringe.

Remove the syringe from the vial adapter by turning counter-clockwise.

Remove Air Bubbles.

Attach a new needle to the syringe and remove the needle guard.

Inspect for bubbles with the syringe held in a completely vertical position (needle upward). If bubbles are observed, gently tap the syringe with your finger until the bubbles rise to the top. Eliminate all bubbles by slowly depressing the plunger to displace the air from the syringe.

Replace the needle guard.

Attach New Needle.

Remove and discard the needle.

Attach a new needle.

4. Administration

Invert Syringe.

To ensure the powder is suspended, gently invert the syringe containing Zilretta several times just prior to administration, as shown in Figure 13 .

Grip the syringe firmly and turn it so the syringe plunger is pointing straight down. Then turn the syringe gently, 180 degrees, until the plunger is pointing straight up.

Invert the syringe several times to ensure a properly mixed suspension.

Figure 13

A properly mixed suspension will be uniformly milky white and contain no clumps.

Inspect Syringe.

As shown in Figure 14 , the syringe on the left, with the X, requires more inversions (turning) to properly mix the suspension. The syringe on the right shows the suspension properly mixed and ready for the next step.

Figure 14

Administer Zilretta.

The usual technique for intra-articular injection should be followed.

Aspiration of synovial fluid may be performed based on clinical judgment prior to administration of Zilretta.

Do not reuse excess Zilretta. Any excess suspension in the vial should be thrown away immediately after the injection. Leftover Zilretta in the vial must never be reused for another injection.

Note: The entire contents of the syringe must be injected to ensure the intended dose of Zilretta is delivered.

Note: Discard all used components in an appropriate medical waste container according to local regulations.

Note: Zilretta is for intra-articular use only. Zilretta is